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文档简介
1928年9月15日,亚历山大·弗莱明发明了青霉素,这使他在全世界赢得了25个名誉学位、15个城市的荣誉市民称号以及其他140多项荣誉,其中包括诺贝尔医学奖。
图中央是青霉菌,周围是致病细菌。距青霉菌最远的细菌个大、色浓,活力十足;距青霉菌较近的细菌个较小、色较浅,活力较差;而最接近青霉菌的细菌个最小、色发白,显然已经死亡抗生素的起源1、1929年,弗来明发现了青霉菌可以杀灭革兰阳性菌。2、1940年,弗劳雷、钱恩将青霉素用于临床,即盘尼西林。3、1942年,Waksman在美国细菌学会上提出了抗生素一词。4、1945年,弗来明、弗劳雷、钱恩获诺贝尔医学奖。模块九
抗生素的性质学习单元单元一、抗生素的性质单元二、抗生素的性质鉴别与配伍变化
单元一抗生素的性质(一)
定义抗生素(antibiotics)是指某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质或合成的类似物,这些物质常以极小的浓度,对其它微生物的生长具有抑制或杀灭作用,而对宿主不会产生严重的毒副作用。
来源生物合成(发酵):青霉素、头孢菌素化学全合成:氨苄西林、头孢噻肟人工半合成:氯霉素、四环素
对天然抗生素通过结构改造(目的)获得增加稳定性降低毒副作用扩大抗菌谱减少耐药性改善生物利用度提高治疗效力半合成抗生素临床应用抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗用于农业、畜牧和食品工业方面免疫抑制和刺激植物生作用
按照化学结构主要分为:β-内酰胺类抗生素大环内酯类抗生素氨基糖苷类抗生素四环素类抗生素其他类抗生素分类β-内酰胺环
β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。第一节β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺环是发挥生物活性的必需基团,和细菌作用时
,
β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。由于β-内酰胺环是由四个原子组成,其分子张力较大,使其化学性质不稳定而易发生开环导致失活。
青霉素类头孢菌素类单环-β-内酰胺类碳青霉烯类氧青霉素青霉烷砜类结构分类
结构特征:由β-内酰胺环、氢化噻唑环及酰基侧链构成
β-内酰胺环6-氨基青霉烷酸四氢噻唑环酰胺侧链一、青霉素类(一)概述
天然青霉素存在的不足:
不耐酸,只能注射给药易产生耐药性抗菌谱窄,仅对革兰阳性菌有效有严重的过敏反应
在青霉素6位侧链酰胺基α位引入吸电子基团,阻碍了青霉素在酸性条件下的电子重排,增加了对酸的稳定性。如:非奈西林、阿度西林
1.耐酸青霉素结构改造侧链酰胺连有较大的取代基,具有较大的空间位阻,阻止了β-内酰胺酶
的进攻。如苯唑西林、双氯西林
2.耐酶青霉素
源于对天然青霉素N的研究(其侧链含有D-a-氨基己二酸单酰胺基
),后发现α-氨基是对革兰阴性菌产生活性的重要基团。
如:氨苄西林、阿莫西林3.广谱青霉素
源于对天然青霉素N的研究(其侧链含有D-a-氨基己二酸单酰胺基
),后发现α-氨基是对革兰阴性菌产生活性的重要基团。
如:氨苄西林、阿莫西林3.广谱青霉素细胞壁的作用:决定着微生物细胞的形状,保护其不因内部高渗透压而破裂细胞壁的主要成分:粘肽(网状结构的含糖多肽)
(二)作用机制肽聚糖转肽酶线型高聚物肽聚糖细胞壁β-内酰胺类抗生素1、抑制细胞壁合成中的粘肽转肽酶,阻碍细胞壁的形成,细菌死亡。2、细胞壁是细菌细胞所特有的,哺乳动物无,因而本类药物对哺乳动物无影响,选择性高,毒性小。3、G+的细胞壁粘肽含量比G-高,因此本类药物对G+作用比对G-高。是抗菌谱窄的原因。本类药物对人的毒性大吗?主要中间体:6-氨基青霉烷酸(6-APA)产品的获得:6-APA与相应的侧链酰氯(酸酐)进行缩合得到①酰氯法②酸酐法③DCC法(三)半合成方法(四)过敏反应
β-内酰胺类抗生素在生产过程中,如制钠盐、冷冻或喷雾干燥时,均易导致β-内酰胺环开裂,发生分子间聚合反应,形成高分子聚合物。(五)过敏反应β-内酰胺类抗生素的过敏反应较为常见,过敏源有外源性和内源性两种。
1.外源性的过敏原主要是青霉噻唑蛋白。与生产工艺水平有关。
2.内源性过敏原则来自β-内酰胺环开环自身聚合,而生成有致敏性的高分子化合物。
青霉素类主要抗原决定簇是青霉噻唑基,发生较强烈的交叉过敏反应。头孢菌素类抗生素的过敏原的主要抗原决定簇是7位侧链为主的衍生物,所以头孢菌素之间、头孢菌素和青霉素类之间是否发生交叉过敏反应,取决于7位侧链。课堂互动为何青霉素类抗生素之间比头孢菌素类抗生素之间更容易发生交叉过敏?
青霉素钠
化学名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐,又名苄青霉素钠、青霉素G钠盐。(五)典型药物***256
青霉素钠
化学名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐,又名苄青霉素钠、青霉素G钠盐。(五)典型药物***2561.物理性质:白色结晶性粉末;无臭或微有特异性臭;有引湿性,易吸潮;在水中极易溶解。2.化学稳定性:干燥时较稳定,可在室温保存。遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效,水溶液在室温放置易失效。(1)强酸性条件下或氯化高汞的作用下,开环生成青霉醛:H+或HgCl2-CO22.化学稳定性青霉醛(2)在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下,开环生成青霉二酸:
青霉二酸
pH=4++(3)在碱性条件下或某些酶(如β-内酰胺酶)作用下,开环。
青霉酸OH--CO2HgCl2+青霉醛青霉胺(4)遇到胺和醇时,胺和醇向β-内酰胺环进攻,生成青霉酰胺和青霉酸酯。
RNH2orROH为什么青霉素G不能口服?其钠盐或钾盐必须做成粉针剂?3.制剂稳定性不能口服,因为胃酸会导致酰胺侧链水解和β-内酰胺环开环而失去活性,只能注射给药。游离的青霉素G是有机酸(pKa2.65~2.70),不溶于水,临床上常用其钠盐,增强其水溶性。其水溶液在室温下不稳定,易分解。因此在临床上通常用青霉素钠的粉针剂,注射前用注射用水现配现用。阿莫西林化学名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6〔(R)-(–)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。又名羟氨苄青霉素。****256本品为白色或类白色结晶性粉末;味微苦;在水中微溶,在乙醇中几乎不溶。阿莫西林化学结构中含有酸性的羧基,弱酸性的酚羟基,碱性的氨基,有酸碱两性。水溶液在pH6时比较稳定。阿莫西林和氨苄西林具有相同的抗菌谱,临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。
聚合反应
阿莫西林及其它含有氨基侧链的半合成β-内酰胺抗生素,由于侧链中游离的氨基具有亲核性,可以直接进攻β-内酰胺环的羟基,引起聚合反应。
小结第一节β-内酰胺类抗生素一、青霉素类结构改造作用机制半合成方法过敏反应典型药物:青霉素、阿莫西林讨论思考1.天然青霉素G有哪些缺点?半合成青霉素的结构改造方法有哪些?2.青霉素为什么会过敏,其交叉过敏性如何?3.青霉素以什么剂型在临床应用?为什么?模块九
抗生素的性质学习单元单元一、抗生素的性质单元二、抗生素的性质鉴别与配伍变化
单元一、抗生素的性质(二)二、头孢菌素类(一)概述
天然的头孢菌素有头孢菌素C(cephalosporinC)和头霉素C(cephamycin)
头孢菌素C
头霉素C67673322发展(1)第一代:20世纪60年代上市,头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林,头孢氨苄、头孢羟氨苄,头孢克洛、头孢拉定等。第一代头孢菌素对G+作用好,对G-作用弱。易对G-产生耐药性。(2)第二代:70年代开发上市,头孢呋辛、头孢孟多等,对G+的作用与第一代相近,对G-作用强于第一代,抗酶性强。(3)第三代:70年代末到80年代初开发上市。引入甲氧肟基(对酶有高度稳定作用)和噻唑胺侧链(增加药物与细菌蛋白结合的亲和力),耐酶、广谱。包括头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等。对G+的作用比第一代弱,对G-作用强于第二代,对铜绿假单胞菌等有效。耐酶性强。噻唑胺甲氧肟基头孢噻肟
头孢曲松头孢他啶噻唑胺甲氧肟基(4)第四代:80年代末到90年代初开发上市。头孢吡肟、头孢立定。对G+的作用比第一代强,对G-作用强于第三代,耐酶性更强。(5)第五代:相继问世。进一步提高抗G-作用,提高酶稳定性,减少肾毒性,延长半衰期。
(二)典型药物头孢氨苄化学名:(6R,7R)-3-甲基-7-〔(R)-2-氨基-2-苯乙酰胺基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又称为先锋霉素Ⅳ、头孢力新。***67头孢氨苄白色至微黄色结晶性粉末;在水中微溶;在固态比较稳定,水溶液在pH8.5以下较稳定,但在pH9以上则迅速被破坏。与含硝酸的硫酸溶液混合,可被氧化而显黄色。口服吸收好,对G+效果好,对革兰阴性菌效果较差,临床上主要用于各种感染的治疗。青霉素与头孢菌素的
稳定性比较青霉素类头孢菌素类1122334455667***78**1.张力:头孢菌素类四元-六元稠合环比青霉素类的四元-五元稠合环张力小,比较稳定。2.共轭:头孢菌素类的N上孤对电子能与2,3位双键共轭,增加稳定性。青霉素与头孢菌素的
稳定性比较青霉素类头孢菌素类1122334455667***78**1.张力:头孢菌素类四元-六元稠合环比青霉素类的四元-五元稠合环张力小,比较稳定。2.共轭:头孢菌素类的N上孤对电子能与2,3位双键共轭,增加稳定性。氨曲南化学名:〔2S-〔2α,3β(Z)〕〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸。三、单环β-内酰胺类抗生素23在水或甲醇中微溶,在乙醇中极微溶解。耐受性好。未发生过敏性反应,而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉过敏反应。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等的治疗。(四)β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。按结构类型分为氧青霉素类(克拉维酸)和青霉烷砜类(舒巴坦)。舒巴坦钠克拉维酸钾克拉维酸钾化学名:(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾。又称为棒酸。产生几何异构体在水中极易溶解,水溶液不稳定,会分解变色。在碱性条件下极易降解,其降解速度比青霉素快5倍。
抗菌活性微弱,单独使用无效,常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。与阿莫西林制成奥格门汀(阿莫西林钠克拉维酸钾)。舒巴坦钠:水易溶,与氨苄西林制成复方制剂(氨苄西林钠舒巴坦钠)。舒他西林舒巴坦钠小结第一节β-内酰胺类抗生素二、头孢菌素类:头孢氨苄三、非经典的β-内酰胺类抗生素四、β-内酰胺酶抑制剂讨论思考1.青霉素和头孢菌素类的稳定性比较?2.头孢菌素类的交叉过敏性如何?模块九
抗生素的性质学习单元单元一、抗生素的性质单元二、抗生素的性质鉴别与配伍变化
单元一抗生素的性质(三)
第二节大环内酯类抗生素
一、概述由链霉菌产生的一类抗生素,因分子中含有一个内酯结构的多元环而得名,显弱减性。十四元环红霉素及其衍生物
包括十五元环阿奇霉素
十六元环麦迪霉素、柱晶白霉素、螺旋霉素等作用机制:阻碍细菌蛋白质的合成,属于抑菌剂。红霉素是由红色链丝菌产生,包括红霉素A、B和C三种。A为抗菌的主要成分,C的活性低,B活性低且毒性大。通常所说的红霉素是指红霉素A,红霉素B和C则被视为杂质。红霉素类水溶性较小,只能口服,且易被胃酸破坏。与乳糖醛酸成盐,可供注射使用。
红霉素
缺点:红霉素抗菌谱窄,水溶性小,口服吸收差,胃肠道反应大,而且对酸极不稳定
为了增加红霉素类的稳定性,将C-5位的氨基糖2〞氧原子上制成各种酯的衍生物,在体内经水解后释放出红霉素而起作用,在胃中稳定,且可制成不同的口服剂型。红霉素的衍生物R=—CO(CH2)2COOC2H5
琥乙红霉素R=—CO(CH2)16CH3
硬脂酸红霉素R=—COOC2H5红霉素碳酸乙酯
R=—COC2H5依托红霉素A=—C12H25SO3H红霉素在酸性条件下主要发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合,导致进一步反应而失活。将C-9羰基和C-6羟基及C-8氢进行保护,阻断降解反应的发生提高药物对酸的稳定性,得到一系列新的药物。如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。
红霉素的衍生物罗红霉素克拉霉素阿奇霉素肟甲氧基15元环麦迪霉素A1麦迪霉素(midecamycin)是含有十六元环的内酯与碳霉胺糖和碳霉糖结合成的碱性苷,是麦迪霉素A1、A2、A3和A4四种成分的混合物,由于菌种不同,各成分的比例有些差异。吉他霉素(kitasamycin)又称柱晶白霉素,包括吉他霉素A1~A9,其中A1为主要抗菌成分。与麦迪霉素不同的是大环C-3为游离羟基,碳霉糖上取代基为异丁酰基。吉他霉素A1(二)典型药物红霉素红霉内酯环为14元的大环内酯。本品是由红霉内酯与去氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性甙。在水中极微溶解。本品饱和水溶液对石蕊试纸呈中性或弱碱性反应。能与酸成盐。1.理化性质在酸性条件不稳定,易发生分子内的脱水环合,6位的羟基与9位的酮基形成半缩酮的羟基,再与8位上的氢消去一分子水,并进一步环合、脱水并水解成红霉胺和红霉糖,这种降解反应使红霉素失去抗菌活性。在干燥状态时稳定,水溶液则在中性(pH7左右)时稳定;过酸、过碱或遇热,分子中内酯环、苷键均可水解。2.稳定性与硫酸作用,即显红棕色;其丙酮溶液遇盐酸即显橙黄色,渐变为紫红色,再加三氯甲烷振摇,三氯甲烷层显蓝色。3.鉴别主要用于对青霉素耐药的葡萄球菌感染。也可用于链球菌、部分阴性菌、支原体、衣原体等病原菌感染。4.药理作用
阿奇霉素作用特点:
1.对酸稳定
2.抗菌谱广
3.半衰期长68~76h4.后遗效应长2.3~4.7h5.具有独特的药代动力学性质:吸收后感染部位的浓度高300倍。第三节氨基糖苷类抗生素
一、概述
是由链霉菌、小单孢菌及细菌所产生的具有氨基苷结构的抗生素。用于临床的主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、大观霉素、巴龙霉素和核糖霉素等。【特点及不良反应】
1.结构中含有氨基或其他碱性基团,故显碱性,通常多以结晶性硫酸盐用于临床。
2.结构中具有苷键,易发生水解反应。
3.多为极性化合物,水溶性较高,脂溶性偏低,口服给药很难吸收,需注射给药。4.与血浆蛋白结合率低,以原药形式经肾脏滤过排出,对肾脏产生毒性。
5.损害第八对脑神经,引起不可逆耳聋,尤其对儿童毒性更大6.抗菌谱广,对葡萄球菌、革兰阴性杆菌、结核分枝杆菌等均有很好的抗菌活性。链霉素是1944年从灰色链丝菌发酵液分离出第一个氨基糖苷抗生素,不仅对G+、多数对G-有良好的效果,尤其对结核分枝杆菌的抗菌作用很强。链霉素卡那霉素由放线菌产生,已分离出卡那霉素A、B、C三种,卡那霉素A是抗菌的主要成分,临床常用其硫酸盐。卡那霉素AR1=-NH2R2=-OHR3=-H卡那霉素BR1=-NH2R2=-NH2R3=-H卡那霉素CR1=-OHR2=-NH2R3=-H阿米卡星R1=-NH2R2=-OHR3=(二)典型药物硫酸链霉素化学名:O-2-甲氨基-2-脱氧-α-L-葡吡喃糖基-(1→2)-O-5-脱氧-3-C-甲酰基-α-L-来苏呋喃糖基-(1→4)-N1,N3-二眯基-D-链霉胺硫酸盐。链霉胍链霉糖N-甲基葡萄糖胺分子结构中有三个碱性中心,临床应用为硫酸盐。本品为白色或类白色粉末;在水中易溶。本品可发生糖苷键的水解,在酸性条件下发生分步水解:链霉素链霉胍
链霉双糖胺
链霉糖N-甲基葡萄糖胺在碱性条件下快速水解:水解生成的链霉糖经脱水重排,产生麦芽酚。在微酸性溶液中,麦芽酚与三价铁离子形成紫红色螯合物,此反应为麦芽酚反应。本品水解产物链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应,显橙红色,此为坂口反应,可用于鉴别。小结第二节大环内酯类抗生素红霉素、阿奇霉素第三节氨基糖苷类抗生素硫酸链霉素讨论思考1.为什么红霉素在低温和pH7时最稳定,在酸和碱中水解而失效?如何进行结构改造?3.硫酸链霉素的结构中氧化还原的结构是哪些?模块九
抗生素的性质学习单元单元一、抗生素的性质单元二、抗生素的性质鉴别与配伍变化
单元一抗生素的性质(四)
第四节四环素类抗生素(一)概述由放线菌产生,广谱,包括金霉素、土霉素、四环素等。均为黄色结晶性粉末,味苦,水中溶解度小,显酸碱两性。细菌对该类抗生素耐药现象比较严重,毒副作用也比较多,临床应用受到一定的限制。金霉素-Cl-CH3-OH-H土霉素-H-CH3-OH-OH四环素-H-CH3-OH-H多西环素-H-CH3-H-OH美他环素-Cl-OH米诺环素
-N(CH3)2-H-H-HR1R2R3R4结构为氢化并四苯的衍生物,由A、B、C、D四个环组成。结构修饰:1.增强在酸性、碱性条件下的稳定性2.克服耐药问题得到对酸、碱较稳定的半合成四环素:多西环素、美他环素和米诺环素,半衰期延长,抗菌活性增强。(二)典型药物盐酸四环素化学名:(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐。请你分析其酸碱性黄色结晶性粉末;在水中溶解。有酸性的酚羟基和烯醇基及碱性的二甲氨基,属于两性化合物,临床上用其盐酸盐;在干燥条件下固体比较稳定,但遇日光可变色。在酸性及碱性条件下不够稳定,易发生水解。在酸性条件下四环素C-6上的羟基和C-5a上的氢发生消除反应,生成无活性的橙黄色脱水物。
65橙黄色脱水物在pH2~6条件下,C-4二甲氨基很容易发生可逆的差向异构化反应,生成毒性大的差向异构体。某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根离子的存在可加速异构化反应的进行。
差向异构体案例分析
“梅花K”牌黄柏胶囊是我国某制药集团于2001年生产的,主要用于治疗泌尿系统疾病。但很多患者服用该药后出现呕吐、腹泻、消化道出血等中毒症状,严重者甚至出现肾功能衰竭、心脏骤停等。经分析检测表明,该产品是因为添加了变质的四环素,而四环素降解产物的限量远远超出国家允许的安全范围,从而引发了震惊全国的“梅花K”事件。“梅花K”牌黄柏胶囊事件在碱性条件下,由于OH-的作用,C-6上的羟基形成氧负离子,向C-11发生分子内亲核进攻,经电子转移,C环破裂,生成具有内酯结构的异构体。
611内酯结构的异构体结构中含有多个羟基、烯醇羟基及羰基,在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐,与铁离子形成红色络合物;与铝离子形成黄色络合物。
儿童能不能使用四环素?为什么?儿童“四环素牙”四环素类药物因可与多种金属离子形成不溶性有色络合物,故不宜与含金属离子的药物一起使用,如中和胃酸的含铝制剂及治疗缺铁性贫血的药物等。因为在牙齿发育的矿化期,四环素可与牙体组织内的钙结合,形成非常稳定的络合物,进而沉积于牙体组织中,致使牙着色。故药师建议:从胚胎(约4个月后)到儿童(约7-8周岁)换牙期前,禁用四环素类药物。妊娠期和哺乳期的妇女,也不宜使用。多西环素米诺环素6位改造?6位去羟基儿童能不能使用?第五节其他类抗生素磷霉素、林可霉素和克林霉素氯霉素及其类似物一、氯霉素及其类似物(一)概述氯霉素类抗生素主要包括氯霉素和甲砜霉素。1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到,现已用化学方法合成。对G+、Gˉ都有抑制作用,对前者的效力强于后者。其主要缺点是抑制骨髓造血功能,可引起再生障碍性贫血。氯霉素味道特别苦,限制了其应用,你有什么办法改善?结构改造:为了避免氯霉素的苦味,增强抗菌活性,延长作用时间,减小毒性,合成了它的酯类及其类似物:棕榈氯霉素是氯霉素的棕榈酸酯,无臭,无味,适合于儿童服用。氯霉素衍生物
棕榈氯霉素
甲砜霉素琥珀氯霉素
琥珀氯霉素是氯霉素的丁二酸单酯,可用氯霉素与丁二酸酐作用制得。甲砜霉素为氯霉素的合成类似物:将氯霉素中的硝基用强吸电子基甲砜基取代后,抗菌活性增强。(二)典型药物氯霉素化学名:D-苏式-(-)-N-〔α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基〕-2,2-二氯乙酰胺。**本品结构中含有两个手性碳原子,有四个光学异构体。临床使用的构型为1R,2R(-)或D-(-)-苏阿糖型。1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(-)
D-(-)-苏阿糖型L-(+)-苏阿糖型D-(+)-赤藓糖型L-(-)-赤藓糖型白色至微带
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