化学制药生产工艺条件的探索-通过实验室小试探索工艺条件

07实验室小试过程07实验室小试过程学习目标一、了解小试的重要性二、掌握小试的内容一、小试的重要性小试是制药生产的小型模拟试验，是进行产品开发不可缺少的基本步骤。小试一般在实验室中进行，采用小量的原材料和小型的仪器设备，通过研究揭示出大生产的基本原理和规律，并加快研究的速度，降低研究的费用。

原料的筛选原则：

原料应充分考虑原料的价格、利用率、来源供应、稳定性、毒性和安全性等因素。对选用的原料路线，进行实验筛选，并计算各种原辅材料的单耗、成本和总成本，比较技术经济可靠性和合理性，否则，小试研究成果就很难实现工业转化。

小试原料通常先采用纯度较高的试剂（杂质少），可真实地反映出操作条件与原料配比对产品性能和收率的影响，容易得出可靠的结果，以减少研制新产品的阻力。纯试剂研究取得成功后，再逐一改用工业原料进行试验。工业原料中含的杂质，若对产品质量影响很小，可不加处理而直接使用；若杂质严重影响工艺过程和产品质量，就应纯化处理以后才能使用。二、小试的内容1、确定工艺流程和操作条件

（1）原理的可行性，反应机理，选择最有利的反应条件，主反应，影响因素（配料比、浓度、温度、溶剂、催化剂）；加速反应，获取最短的时间和以最少的原料得到最多的产品，提高收率。（2）原辅材料的确定，杂质的影响，优级纯（GR，绿标签）（一级品）：主成分含量很高、纯度很高，适用于精确分析和研究工作，有的可作为基准物质。

分析纯（AR，红标签）（二级品）：主成分含量很高、纯度较高，干扰杂质很低，适用于工业分析及化学实验。

化学纯（CP，蓝标签）（三级品）：主成分含量高、纯度较高，存在干扰杂质，适用于化学实验和合成制备。

实验纯（LR，黄标签）：主成分含量高，纯度较差，杂质含量不做选择，只适用于一般化学实验和合成制备。利用率高，骨架和官能团的利用度廉价的原材料原辅材料的最低含量原料和溶剂的回收套用

合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。（3）反应后处理方法的确定反应后处理，是指在化学反应结束后一直到取得本步反应产物的整个过程，包括得到目的产物和母液的处理两部分。采取的方法，因地制宜，尽量采用新工艺、新技术、新设备（4）设备材质过渡试验工业中，传热、传质和反应过程都要受到流动形式和状况的影响（设备材质），反应条件和设备条件是相互影响的，一损俱损。（5）反应条件极限试验配料比、温度、酸碱度、反应时间、压强、溶剂等，是一个可以承受的范围，不是单一的点，如果超过范围，会发生危险，因此要有意安排一些破坏试验，提高安全系数，提供工业实践参考。（6）工艺条件的最优化过程A、单因素平行试验优选法，其他条件不变，考察某一因素对收率、纯度的影响。B、正交试验步骤：确定考察因素、选取适合的正交表、制定试验方案、进行试验并记录结果、试验结果计算分析C、均匀设计方开泰首创，避免了正交实验的试验次数多的麻烦，如考虑8个因素，正交试验要做82次，而均匀设计正用8次，同样可以获得高质量效果。（7）小试试验所要达到的要求①.收率稳定，质量可靠②.反应条件确定，提纯方法可靠，产品、中间体及原料的分析方法已经制定。（中国分析网/）③3.某些设备、管道材料的耐腐蚀试验已经进行，并能提高出所需的一半设备④对成品的精制、结晶、分离和干燥方法及要求已经确定（成熟，权威）⑤物料计算，所产生的“三废”有成熟的出来方法。⑥所要原料的规格和单耗数量⑦安全生产要求2、毒性实验 许多药物产品由于使用的需要，常常应该作毒性实验。LD50（半数致死量，medianlethaldose，是指能杀死一半试验总体之有害物质、有毒物质或游离辐射的剂量）表示产品的急性毒性，即进行动物实验，一次口服、注射或皮肤用药后，到50%动物死亡