循证医学-阿立哌唑

抗精神病药的临床应用与循证医学刘重阳鞍钢康复医院循证医学的思考方法帮助我们找到更科学的临床解决方案循证医学：EVIDENCE-BASEDMEDICINE

指遵循证据的医学。循证医学提倡将临床实践和从文献得到的研究证据结合起来，为病人的诊治做出最佳决策目的

保证临床医疗决策的科学化最好的研究证据医师的临床实践循证医学将为我们解决上述难题提供一条有效的捷径！证据来自设计严谨、执行严格的临床研究临床研究设计类型病例报告（CaseReport）病例分析（CaseSeries）横断面研究（Cross-sectionalStudy）病例对照研究（Case-controlStudy）队列研究（Cohortstudy）随机对照实验（Randomizedclinicaltrial）Meta分析（Meta-analysis）循证医学强调证据

循证医学证据分级水平及依据分级证据水平

研究种类A1aMeta-Analysis分析多个RCT的系统综述1b高质量的单一RCTB2a队列研究的系统综述2b单一的队列研究（包括质量较差的RCT）2c结局研究3a病例对照研究的系统综述3b单一的病例对照研究C4系列病例分析及质量较差的病例对照研究D5专家意见根据研究的性质分4个等级，根据资料的证据强度分5个水平证据力度最强最弱荟萃分析（Meta－Analysis）Meta-Analysis产生的背景随机对照试验（RCT）有可能存在样本量小、或出现假阳性、假阴性的问题所以，对同一问题的临床试验有可能得出不同的结果，导致对药物评价的不准确Meta-Analysis是综合多个RCT研究结果，使用精准的统计分析方法，从而解决单个RCT研究的缺陷增加了样本量，增大了论证的把握最大程度地解决假阳性、假阴性问题对设计及执行质量很差的研究、有偏倚的资料、没有意义的资料，不能寄希望通过Meta-Analysis得到可信的结论完整的随机对照临床试验；纳入的试验应与研究题目相关；纳入的试验在设计上应具有可比行;检索研究文献的标准应客观、统一，相关文献的检索应尽可能在权威的公共文献库或公共网站；应尽可能全面地检索、分析已发表或已公布的研究结果，有倾向性的选择文献将带来研究结果的偏倚，甚至误导。纳入Meta-analysis的RCT要求荟萃分析的举例<新型抗精神病药物疗效的荟萃分析>2003年《精神病学档案ArchivesofGeneralPsychiatry》本究是迄今为止规模最大、最全面的荟萃分析(meta-analysis）学术背景

JohnDavis,是精神科和数据分析领域的两栖权威,也是第一位运用Meta-Analysis手段对精神分裂症文献综合分析的专家《精神病学档案》在精神科学界是一份学术地位极高的杂志，2003年SCI分值是10.6；而我们常见的《临床精神病学杂志JofClinPsy》是4.74目前汇集文献最广的荟萃分析：对所有1953年-2002年间发表的有关精神分裂症治疗的RCT研究-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平阿米舒必利维思通

奥氮平左替平寿廷多阿立哌唑喹硫平齐拉西酮瑞莫必利相对于氟哌啶醇的效应值p=2x10-18p=3x10-17p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08新型药物

传统药物DavisJM,ChenN,GlickID.ArchGenPsychiatry.2003(June);60(6):553-564

ES:0.25ES:0.21ES:-0.003ES:-0.008是否所有新型抗精神病药都一样有效？维思通的疗效优于传统抗精神病药物喹硫平和阿立哌唑与传统药物相当关于阿利哌唑的疑问：对于共识调查和荟萃分析关于阿立哌唑的一点共同的疑问:为何在荟萃分析中疗效同传统药物无差异,但共识调查却将其放在一线选择中的较高位置?多巴胺通路

中脑边缘通路

DA功能亢进：阳性症状中脑皮质通路DA功能低下：阴性症状认知损害精神分裂症病理机制

中脑边缘通路

DA功能亢进：阳性症状中脑皮质通路DA功能低下：阴性症状认知损害维思通MOA改善阳性症状改善阴性症状增加5-HT1a兴奋性改善情感、和阴性症状1.阻断突触后膜DA2受体2.阻断5-HT2a受体增加DA功能3.黑质纹状体阻断5-HT2a受体增加DA功能减少EPS

中脑边缘通路

DA功能亢进：阳性症状中脑皮质通路DA功能低下：阴性症状认知损害阿立哌唑MOA改善阳性症状2.阻断5-HT2a受体增加DA功能改善阴性症状增加5-HT1a兴奋性3.不作用于黑质纹状体1.阻断突触后膜DA2受体2.激动突触前膜DA2自受体改善阴性症状2.激动5-HT1a受体改善情感、阴性症状改善情感症状降低EPS对阿立哌唑机制的几个疑问？国内经销厂家也在探讨的问题1.作用部位选择的不确定性①中脑边缘：对突触前膜DA2自受体是否也有激动作用？②中脑皮质：对突触后膜DA2受体是否也有拮抗作用？因为作用部位的不确定性将导致：①阳性症状恶化，加重患者的精神症状②疗效不明确、无法进行剂量滴定无法进行“用药管理”临床证据已证明使用阿立哌唑会加重患者的阳性症状2.

没有明确的量效关系①多通路作用②激动/拮抗作用同时存在作用机制并不明确，因为

①多通路作用往往对剂量掌控有更高要求，而阿立哌唑没有准确的滴定原则②激动/拮抗同时存在使得作用机制间的互相牵制而导致量效关系的不明确（已被临床数据证实)3.阿立哌唑不作用于结节漏斗和黑质纹状体作用机制与临床表现不一致现有的临床资料并不支持阿立哌唑不作用于黑质纹状体的理论，相反其发生静坐不能和EPS的比率并不低“血催乳素水平”与“催乳素相关症状”是否具因果关系，目前学术界尚无定论临床资料显示阿立哌唑会导致血催乳素水平下降，这将产生怎样的临床结局，由于阿立哌唑的用药经验太少，有关资料尚需积累4.复杂的作用机制给用药管理带来难题阿立哌唑的半衰期和其“复杂”的机制导致用药两周才能达到疗效的稳态，才可以进行剂量滴定将影响精神分裂症急性期的治疗因为剂量滴定、疗效管理、安全性管理都要等到两周后才能开展，这将为治疗带来很大的麻烦和“危险”

国外临床研究中阿立哌唑与安慰剂和RIS的

疗效和安全性的比较（国内仿制品的RCT研究尚少）与新型药物急性期的疗效比较阿立哌唑疗效好于安慰剂；但并不优于维思通6mg阿立哌唑30mg组疗效并不好于20mg，提示高剂量不一定获得疗效的改善Potkinetal;Arch.Gen.Psych2003;60:681-690

‡P<0.001*P<0.005(与安慰剂对照)长期疗效比较

复发率的比较:维思通vs.氟哌啶醇(1年－双盲对照研究)复发率的比较:阿立哌唑vs.安慰剂(26周－双盲对照研究)PigottetalJClinPsychiatry2003;64:1048-56CsernanskyJGetal.《新英格兰医学杂志》.2002,346(1):16–22.阿立哌唑复发率仅低于安慰剂1年的研究结果显示：维思通的复发率明显低于氟哌啶醇阿立哌唑EPS发生率与维思通相似Potkinetal,Arch.Gen.Psych.2003,60,681-690

阿立哌唑EPS发生率与维思通相似,组间未见显著性差异在静坐不能方面阿立哌唑组评分较高,但尚未达到与维思通及安慰剂组间的显著性差异评分*阿立哌唑20mg0.15阿立哌唑30mg0.18维思通6mg0.14安慰剂0.11*Barnes静坐不能评定量表静坐不能Barnes评分体重增加／糖尿病体重增加阿立哌唑引起的体重增加好于奥氮平（Cornblattetal,Jodyetal）；但与维思通的对照结果在不同的研究中结果并不一致

糖尿病2004年10月美国FDA已经要求施贵宝公司在阿立哌唑的说明书中加入新的警示“提示患者阿立哌唑可以导致高血糖症等血糖调节障碍”催乳素水平降低目前的研究显示阿立哌唑与催乳素升高无关，而表现为血清催乳素水平的降低催乳素水平降低到底能导致哪些临床结果目前尚不清楚近年有研究显示:催乳素是一种具有免疫刺激作用的激素,对免疫细胞的功能具有重要影响,并与许多免疫相关疾病的发生有关由于目前的临床研究尚少，关于大量人群的用药安全性需待长期大量的临床资料才能发现阿立哌唑，服用是否更方便?长半衰期（75小时）决定了阿立哌唑可每日一次给药，但是随即也带来与其相关的潜在不利因素：达血浆稳态需2周之后，而不能够迅速调整剂量，不良反应在药物减药、停用后消退也会较慢阿立哌唑缺乏明确的剂量－疗效关系造成药物滴定（加药或减药）及换药困难小结：阿立哌唑机理有待进一步证实阿立哌唑目前的急性期研究只显示疗效好于安慰剂，并不优于氟哌啶醇及维思通任何固定剂量组研究均未显示高剂量组疗效>低剂量组长期疗效，较安慰剂降低复发，与氟哌啶醇比较优势不明显EPS发生率并不低，静坐不能发生率高于维思通体重增加较奥氮平轻，但与维思通的比较不明确；糖尿病问题已被警示泌乳素水平较安慰剂降低，可能对免疫系统有影响

量效关系不明确，剂量调整需在2周后维思通与喹硫平对精神分裂症住院患者的症状改善及准备出院患者比例的观察

随机、双盲、国际多中心的与安慰剂对照研究

Greenspanetal.the24thCINP,Paris2004研究设计双盲、国际多中心（30个中心）、6周分阶段的对照研究2周单药治疗4周精神分裂症或分裂情感障碍的住院患者维思通喹硫平安慰剂根据需求可以可以合并精神药物治疗221排除已经7天内接受维思通或喹硫平治疗，或60天内接受氯氮平、或长效针剂、ECT治疗的患者4－6mg/d4-6mg/d1-5天5-8天400-600mg/d600-800mg/dGreenspanetal.the24thCINP,Paris2004N=153N=156N=73平均剂量：维思通:4.31.1mg/d；喹硫平:523.8

168.2mg/d2周时维思通的疗效明显优于喹硫平Greenspanetal.the24thCINP,Paris20042周时PANSS总减分比较PANSS总分减分*P<0.001vs安慰剂

P

0.001vs喹硫平2周时维思通对五维症状的改善明显优于喹硫平Greenspanetal.the24thCINP,Paris20042周时PANSS五维症状减分比较阳性症状阴性症状思维紊乱敌意/兴奋焦虑/抑郁PANSS减分维思通(n=153)喹硫平(n=156)安慰剂(n=73)*