高等有机合成-C-C单键的形成课件

高等有机合成

AdvancedOrganicSynthesis高等有机合成

AdvancedOrganicSynthe1绪论一、有机合成的历史回顾二、有机合成化学的发展趋势三、学习内容和方法四、重要参考书及期刊五、课程安排绪论一、有机合成的历史回顾2一、有机合成的历史回顾1.尿素的合成（1828年，德国化学家Wohler）有机化学的开始一、有机合成的历史回顾1.尿素的合成（1828年，德国32.颠茄酮的合成

1)1902年，德国化学家Willstatter(1915年获Noble化学奖）21steps,overallyield0.7%2.颠茄酮的合成1)1902年，德国化学家Will42）1917年，英国化学家Robinson(1947年获Noble化学奖）3steps,overallyield90%Robinson为什么能是发现这条合成路线？MannichReaction(1912)2）1917年，英国化学家Robinson(1947年获53.维生素B12的合成（Woodward,1977年）

在Woodward及Eschenmoser领导下,经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。

因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965年获Noble化学奖3.维生素B12的合成（Woodward,19776E.J.Corey,(1990年获Noble化学奖)

如果说Woodward一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。

逆合成分析(Retrosyntheticanalysis)E.J.Corey,(1990年获Noble化学奖)7Woodward(1981)红霉素的全合成Y.Kishi(1987)海葵毒素的全合成S.L.Schreiberetal(1993)FK-1012的全合成K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber（1994）紫杉醇（Taxol)的全合成Woodward(1981)红霉素的全合成Y.8高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件9高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件10高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件115.K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber

K.C.Nicolaou,etal.

Theartandscienceoftotalsynthesisatthedawnoftwenty-firstcentury,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2002,39,44

S.L.Schreiber,etal.

Target-orientedanddiversity-orientedorganicsynthesisindrugdiscovery,Science,2000,287,1964高立体选择性（HighStereoselectivity)原子经济性反应（AtomEconomicalReaction)绿色化学（GreenChemistry)5.K.C.Nicolaou&S.L.Sch12二、有机合成化学的发展趋势1.新试剂、新反应、新方法的发现永无止境Epibatidine的研究二、有机合成化学的发展趋势1.新试剂、新反应、新方法的发13高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件14

Y(OTf)3-catalyzednovelMannichreactionofN-alkoxy-carbonylpyrroles,formaldehydeandprimaryaminehydrochloridesC.X.Zhuan,J.C.Dong,T.M.Cheng,R.T.Li*,TetrahedronLetters,2001,43(3),461-463Y(OTf)3-catalyzednovelMa15Aldol缩合反应的研究Aldol缩合反应的研究162.与生命科学和材料科学的联系越来越紧密2.与生命科学和材料科学的联系越来越紧密17三、学习内容和方法

内容三、学习内容和方法内容181.对重要的基础有机反应要能够熟练运用新化合物的合成比葫芦画瓢逆合成分析跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。3.学习别人的思路，创造性地借鉴和运用

方法1.对重要的基础有机反应要能够熟练运用新化合物的合成比葫19四、重要参考书及期刊

参考书F.A.Carey著，王积涛译，高等有机化学，B.反应与合成，高等教育出版社，1986。岳保珍，李润涛，有机合成基础，北京医科大学出版社，2000。吴毓林，姚祝军，现代有机合成化学，科学出版社，2001。W.Carruthers著，李润涛等译，有机合成的一些新方法，河南大学出版社，1991。黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学，化学工业出版社，2003。王咏梅等，高等有机化学习题解答，南开大学出版社，2002。DaleL.Boger,ModernOrganicSynthesis,TheScrippsResearchInstitute,TsriPress,1999.ComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.1-9四、重要参考书及期刊参考书F.A.Carey著，王20

期刊Angew.Chem.Int.Ed.J.Am.Chem.Soc.J.Org.Chem.Org.LettersChem.Commun.TetrahedronTetrahedronLetters.TetrahedronAsymm.SynthesisSynlett11.Synth.Commun.12.Eur.J.Chem.13.Eur.J.Org.Chem.14.Heterocyclics15.J.HeterocyclicChem.16.J.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Lett.Eur.J.Med.Chem.20.J.Comb.Chem.期刊Angew.Chem.Int.Ed.21五、课程安排进度安排

2.讲授原则复习老反应，补充新反应，重点讲进展，强调学思路。考试

1）写综述一篇（近5年的进展）（40%）

2）笔试（60%）五、课程安排进度安排22Chapter2FormationofCarbon-CarbonSingleBondsChapter223一、GeneralPrinciples烷化反应：E=烷化剂缩合反应：E=醛、酮、酯等Michael加成：E=Mannich反应一、GeneralPrinciples烷化反应：E=24二、影响反应的主要因素

a.

反应底物（Substrate)-NO2>-COR>SO2R>-CN>-CO2R>-Ph,SOR

A和B至少要有一个是EWGA和B应该能使其-碳上的H活化的基团，通常为吸电子基（ElectronwithdrawgroupEWG）。二、影响反应的主要因素a.

反应底物（Substr25b.碱（Base）常用的碱：Ph3C->(Me2CH)2N->EtO->OH->R3N

碱的选择取决于底物的反应活性理想的碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感的基团，另外能溶于非极性溶剂中。b.碱（Base）常用的碱：Ph3C->26高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件27c.溶剂（Solvent)SolventO-alkylationC-alkylation反应速度常用的非质子极性溶剂（polaraproticsolvent):DMFDMSOHMPAc.溶剂（Solvent)SolventO-alky28d.亲电试剂（Electrophilicreagent)所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。例：RX,R-SO3H,RCO2Et,RCOR’

这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析一个具体反应时，应该综合分析考虑这四种影响因素。

d.亲电试剂（Electrophilicreagen29三、烷基化反应(Alkylation)1.O-alkylation&C-alkylationExample1三、烷基化反应(Alkylation)1.O-alky30Example2Degreeofsubstitutionofalkylatingagent:Example2Degreeofsubstitutio31Example3Example3322.区域选择性（Regioselectivity)

区域选择性受热力学控制和动力学控制的反应条件影响很大.热力学控制条件下主要生成取代基较多的烯醇;动力学控制条件下主要生成取代基较少的烯醇;Example12.区域选择性（Regioselectivity)33Example2Example2343.立体选择性（Steroselectivity)

烯醇化合物的立体选择性形成,将为不对称合成提供平台.3.立体选择性（Steroselectivity)35Example1Example136Example2Example237Example3Example338Example4Example4394.二羰基化合物的-烷基化反应(-Alkylationof1,3-dicarbonylcompounds)J.Am.Chem.Soc.,1974,90,1082;1963,85,3237;1965,87,82.Example14.二羰基化合物的-烷基化反应(-Alkyla40Example2Example241Example3继承与发展Example3继承与发展425.芳基卤化物与烯醇盐的反应(Reactionsofaromatichalidewithenolates)ExampleMechanism5.芳基卤化物与烯醇盐的反应(Reactionsof43关键是要有形成苯炔的条件。关键是要有形成苯炔的条件。446.酮和酯的烷基化反应(Alkylationsofketonesandesters)避免Aldol缩合反应发生的方法：烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入。常用的碱：NaNH2,KNH2,NaH,Ph3CNa等；有副产物。

LDA,LTMP,LHMDS等效果很好。6.酮和酯的烷基化反应(Alkylationsof45Example1Example2Example1Example246

不对称酮的选择性烷基化反应(Selectivealkylationofasymmetricketones)

在一个-位引入一个活化基(略）如：DieckmannReaction;Claisencondensation

制成结构专属性的烯醇负离子不对称酮的选择性烷基化反应(Selectivealk47

在取代基较多的-位烷基化(烯醇硅醚法)碱性条件在取代基较多的-位烷基化(烯醇硅醚法)碱性条48酸性条件酸性条件49

在取代基较少的-位烷基化(烯胺法,StorkEnamineSynthesis)

通常，用活泼的卤代烷，可以高产率生成C-烷基化产物；但对于一般的卤代烃，C-烷基化产物收率较底。若用

LDA在低温下反应，则对各种卤代烃均可得到高收率的

C-烷基化产物。对于不对称酮，主要在取代基较少的-位发生烷基化。在取代基较少的-位烷基化(烯胺法,Stor50Example1Example2Example1Example2517.对映选择性烷基化反应（Enantioselectivealkylations)

利用手性胺7.对映选择性烷基化反应（Enantioselectiv52

利用二甲基肼利用二甲基肼53

扩展：二甲基腙锂化合物的另一应用

二甲基腙锂化合物容易转化成有机铜化合物，而有机铜化合物在C-C键的形成中很有用。扩展：二甲基腙锂化合物的另一应用二甲基腙54

利用SAMP和RAMP若用RAMP，则得到另一种对映异构体。利用SAMP和RAMP若用RAMP，55

羧酸的-不对称烷基化羧酸的-不对称烷基化56ExampleExample578.极性翻转（Umpolung)

俞凌翀，刘志昌，极性转换及其在有机合成中的应用，科学出版社，1991Example1安息香缩合8.极性翻转（Umpolung)俞凌翀，刘志58Example2醛氰醇法Example2醛氰醇法59Example31,3–二噻烷法不易发生Michael加成反应。Example31,3–二噻烷法不易发生Mich60Example4乙基乙硫甲基亚砜法1,4–二酮Example4乙基乙硫甲基亚砜法1,4–二酮61四、缩合反应(Condensation)AldolReactionMichaelAdditionMannichReactionClaisenCondensationDieckmannCondensationDarzen’sReactionReformatslyreaction四、缩合反应(Condensation)AldolRea62AldolReaction(condensation)1)经典Aldol反应的两大缺点

不同醛、酮之间的反应常得到混合产物；立体选择性差AldolReaction(condensation)1632)定向醇醛缩合反应（DirectedAldolcondensation)Metood1PreformedLithiumEnolates

Z-enolatesgivepredominantlysyn(orthreo)aldolproducts(thermodynamicenolates).

E-enolatesgivepredominantlyanti(orerythro)aldolproducts(kineticenolates).2)定向醇醛缩合反应（DirectedAldolco64Example1-StericsizeofR1affectsdiastereoselectivityExample1-StericsizeofR1a65高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件66OriginofDiastereoselectivitya.Z-enolatesDiastereoselectivityforZ-enolate(givingsynaldolproduct)ismaximizedwhenR1andR3arestericallydemanding(R1/R3interactionismaximized).Diastereoselectivityalsoincreasesasmetalischangedtoboron.ThisisattritubtedtoatighterT.S.(B–Obondshorter,soR1/R3stericinteractionsaremagnifiedinT.S.forantiproduct).

WhenR2isverylargetheR3/R2gaucheinteraction>R1/R31,3-diaxialinteraction(Why?).OriginofDiastereoselectivi67b.E-enolatesDiastereoselectivityincreasesasR1andR3becomestericallylarge,andaswitchtotheboronenolatewillincreaseselectivity.DiastereoselectivitymayswitchwhenR2isverylarge(Why?).b.E-enolatesDiastereoselec68EffectofR1EffectofR169EffectofR3EffectofR370EffectofR2EffectofR271Metood2PreformedBoronEnolatesMetood2PreformedBoronEnol72高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件73a.Z-enolatePreparationandReactionsa.Z-enolatePreparationandR74b.E-enolatePreparationandReactionsb.E-enolatePreparationandR75-Originallydifficulttocontrolbut:-Originallydifficulttocont76c.Examplesofmorerecentmethodstocontrolboronenolategeometryc.Examplesofmorerecentmet77高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件78AldolCondensationwithChiralEnolatesAldolCondensationwithChiral79高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件80TienolatepromotedEvansaldol(non-Evanssynaldol)TienolatepromotedEvansald81Chelatedandnon-chelatedTienolatesChelatedandnon-chelatedTi82Metood3Acid-CatalysedDirectedAldolReactions

该方法是在酸性条件下反应；但立体选择性较差。Metood3Acid-CatalysedDirec833)有机小分子催化醇醛缩合反应（SmallOrganicMoleculesCatalystedAldolReactions)3)有机小分子催化醇醛缩合反应（SmallOrgani84高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件85高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件86高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件87高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件88高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件89NovelSmallOrganicMoleculesforaHighlyEnantioselectiveDirectAldolReactionJ.AM.CHEM.SOC.2003,125,5262-5263ZhuoTang,†,‡FanJiang,§Luo-TingYu,‡XinCui,†Liu-ZhuGong,*,†Ai-QiaoMi,†Yao-ZhongJiang,†andYun-DongWu*KeyLaboratoryforAsymmetricSynthesisandChirotechnologyofSichuanProvince,ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu,610041,China,CollegeofChemicalEngineering,SichuanUniVersity,Chengdu,610065,China,andStateKeyLaboratoryofMolecularDynamicsandStableStructures,CollegeofChemistryandMolecularEngineering,PekingUniVersity,Beijing,100871,ChinaNovelSmallOrganicMolecules90高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件91高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件92高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件932.MichaelAdditionReactionApplications:Synthesisof1,5-dicarbonylcompoundsGeneralScheme2.MichaelAdditionReactionA94Development:AsymmetryMichaelAdditionReaction

手性金属配位化合物催化Development:AsymmetryMich95MacmillanGroup’sWorkSmallOrganicMoleculecatalyzedasymmetricMichaelreactionsMacmillanGroup’sWorkSmall96高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件97高等有机合成--C-C单键的形成ppt课件98TheFirstEnantioselectiveOrganocatalyticMukaiyama-MichaelReaction:TheFirstEnantioselectiveOrg99S.P.Brown,N.C.Goodwin,andD.W.C.MacMillan*,

J.Am.Chem.Soc.2003,125(5),1192-1194S.P.Brown,N.C.Good1003.MannichReactionGeneralScheme

胺组份氨、伯胺、仲胺

醛组份HCHO,PhCHO,RCHO可分别发生三、双、单Mannich

反应

活泼H

组份醛、酮、活泼亚甲基化合物、酚类化合物、杂环、炔等。3.MannichReactionGeneralSc101Example2Example1Example2Example1102Development:AsymmetryMannichReactionLewisacid-catalyzedasymmetricMannichreactions(a)Fujii,A.;Hagiwara,E.;Sodeoka,M.J.Am.Chem.Soc.1999,121,5450;(b)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.2000,122,8180;(c)Ishihara,K.;Miyata,M.;Hattori,K.;Yamamoto,H.J.Am.Chem.Soc.1994,116,10520;(d)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.1997,119,2060;(e)Ferraris,D.;Yong,B.;Dudding,T.;Leckta,T.J.Am.Chem.Soc.1998,120,4548;(f)Ferraris,D.;Young,B.;Cox,C.;Dudding,T.;Drury,W.J.,III;Ryzhkov,L.;Taggi,A.E.;Lectka,T.J.Am.Chem.Soc.2002,124,67.(g)Kobayashi,S.;Hamada,T.;Manabe,K.J.Am.Chem.Soc.2002,124,5640.

Development:AsymmetryMann103(a)Notz,W.;Sakthivel,K.;Bui,T.;Zhong,G.;Barbas,C.F.,IIITetrahedronLett.2001,42,199;(b)Juhl,K.;Gathergood,N.;Jorgensen,K.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,2995;(c)Yamasaki,S.;Iida,T.;Shibasaki,M.Tetrahedron1999,55,8857;(d)List,B.J.