多发性骨髓瘤诊治课件

多发性骨髓瘤的诊治1多发性骨髓瘤的诊治1基本概念定义

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是浆细胞异常增殖的恶性肿瘤。其特征为浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并导致相关器官或组织损伤。流行病学约占全部恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%。我国中位发病年龄57岁，发病高峰50~60岁，男性多于女性。2基本概念定义2病因和发病机制MM病因和发病机制目前尚不明确，研究发现下列因素可能与其发病有关电离辐射慢性抗原刺激遗传因素病毒感染（EB病毒、HHV-8）基因突变3病因和发病机制MM病因和发病机制目前尚不明确，研究发现下列因病理生理和临床表现骨髓瘤细胞恶性增生并广泛浸润，以及单抗隆免疫球蛋白产生一系列相关的临床症状骨痛，腰骶部最多见，其次胸肋部；高钙血症贫血及出血倾向；高粘滞综合征蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，肾功能不全，管型肾病易致感染，肺炎链球菌性肺炎最常见，其次泌尿系感染和败血症4病理生理和临床表现骨髓瘤细胞恶性增生并广泛浸润，以及单抗隆免①骨骼破坏骨痛病理性骨折串珠样结节贫血孤立性骨髓瘤①骨骼破坏骨痛病理性骨折串珠样结节贫血孤立性骨髓瘤多发性骨髓瘤诊治课件器官肿大（肝脾淋巴结）神经损害（截瘫，POEMS综合征）髓外骨髓瘤浆细胞白血病②髓外浸润器官肿大（肝脾淋巴结）神经损害（截瘫，POEMS综合征）髓外多发性骨髓瘤诊治课件多发性骨髓瘤诊治课件原因是游离轻链、高钙血症、高尿酸血症第二位的死亡原因原因是游离轻链、高钙血症、高尿酸血症第二位的死亡原因多发性骨髓瘤诊治课件多发性骨髓瘤诊治课件多发性骨髓瘤诊治课件多发性骨髓瘤诊治课件实验室检验及影像检查

实验室检验及影像检查

实验室检验及影像检查（一）

血常规多为正细胞正色素性贫血，可有大细胞性贫血伴骨髓幼红细胞类巨幼变，营养不良时可表现为小细胞低色素性贫血。白细胞、血小板正常或偏低。并可发现骨髓瘤细胞在血中大量出现，超过2X109/L者，称为浆细胞白血病。外周血涂片示红细胞呈“缗钱状”排列16实验室检验及影像检查（一）

血常规外周血涂片示红细胞呈“缗钱骨髓象骨髓增生活跃，浆细胞异常增殖，占10~95%，红系、粒系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤细胞早期常为灶性分布，当诊断有怀疑时，应当做多部位特别是疼痛部位的骨髓穿刺。实验室检验及影像检查（二）

17骨髓象实验室检验及影像检查（二）

17骨髓检查：骨髓活检＋免疫组化（骨髓免疫组化建议应包括抗体：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CD138、κ、λ）

流式细胞术（建议至少包括的免疫标记：CD45、CD138、CD38、CD56、CD19、κ、λ，有条件者可增加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200)

荧光原位杂交技术[建议CD138分选骨髓瘤细胞或同时行胞浆免疫球蛋白染色以区别浆细胞，检测位点建议包括：IgH重排、17p-（P53缺失）、13q14缺失、lq21扩增；若FlsH检测IgH重排阳性，则进一步检测t(4;14）、t(11;14）、t(14;16）、t(14;20）等]18骨髓检查：18VHCH1VHCH1CH2CH1CH1CH2VLCLVLCLS-SS-SM蛋白有三种类型：免疫球蛋白分子游离的轻链某种重链的片段免疫球蛋白的结构模式图实验室检验及影像检查（三）

VHCH1VHCH1CH2CH1CH1CH2VLCLVLCL分型

IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型轻链型双克隆型不分泌型

20分型IgG型轻链型20

多发性骨髓瘤分型重链：

γ链IgG型

α链IgA型

μ链IgM型

δ链IgD型

ε链IgE型轻链：κλ多发性骨髓瘤分型重链：血浆M蛋白检测1、血清蛋白电泳表现为“窄底高峰”的异常单克隆条带（及M蛋白）。2、血清免疫固定电泳表现为异常沉淀弧，可确定单克隆免疫球蛋白类型，从而对MM进行分型。22血浆M蛋白检测1、血清蛋白电泳表现为“窄底高峰”的异常单克隆IgG-κ型IgG-λ型

IgA-κ型

IgM-κ型IgG-κ型IgG-λ型IgA-κ型IgM-κ型实验室检验及影像检查（四）

尿M蛋白检测24h尿蛋白定量：多表现为大量蛋白尿，常与尿常规蛋白定性结果不符。

尿本周蛋白电泳和尿免疫固定电泳：可进一步证实M蛋白的存在。24实验室检验及影像检查（四）

尿M蛋白检测24h尿蛋白定量：多实验室检验及影像检查（五）

NCCN专家组推荐：初始诊断中的骨髓检查应包括对骨髓穿刺所取浆细胞进行常规染色体核型分析（细胞遗传学）和荧光原位杂交检测（FISH）。MM已确定的特殊的染色体异常包括异位、缺失或扩增。提示不良预后的染色体异常：13号染色体缺失，17p13缺失，14q32易位亚型t（4；14）（p16；q32）和t（14；16）（q32；q23），

1q21的获取/扩增。25实验室检验及影像检查（五）

NCCN专家组推荐：初始诊断中的实验室检验及影像检查（六）

其它实验室检验免疫球蛋白定量检查血液轻链、重链检查肾功能：SCr、BUN、UA肝功能：球蛋白↑，白蛋白↓电解质：血Ca↑血乳酸脱氢酶↑：评估肿瘤细胞负荷血沉↑、C反应蛋白↑血β2-MG↑：判断预后和疗效的重要指标26实验室检验及影像检查（六）

其它实验室检验免疫球蛋白定量检查实验室检验及影像检查（七）

影像学检查X射片可见弥散性骨质疏松、圆形或卵圆形穿凿样溶骨性病变、病理性骨折。27实验室检验及影像检查（七）

影像学检查X射片可见弥散性骨质疏实验室检验及影像检查（八）

X线射片是最传统的评估骨髓累及范围及程度的方法，但灵敏性较差，只有骨脱Ca超过30%以上时才能检测到溶骨性改变。

MRI、CT、PET-CT检查较灵敏，特别是当瘤细胞侵犯到椎体、骨盆、神经系统时，对定位诊断有较高的价值，IMWG将MRI视为MM骨髓侵犯的影像金标准。全身核素骨显像可见异常放射性核素浓集区，灵敏度较高，但特异性差，指南不推荐作为MM常规诊断项目。28实验室检验及影像检查（八）

X线射片是最传统的评估骨髓累及中国症状性MM的诊断标准（2014诊疗指南）诊断和鉴别诊断（一）中国症状性MM的诊断标准（2014诊疗指南）诊断和鉴别诊断（诊断和鉴别诊断（一）

诊断和鉴别诊断（一）

诊断和鉴别诊断（二）国际骨髓瘤工作组（IMWG）

冒烟型MM（即无症状性MM）诊断标准（2014）必须满足以下2条1、血清单克隆蛋白（IgG或IgA）≥30g/L或尿本周蛋白≥500mg/24h，和（或）骨髓异常浆细胞数在10-60%之间；2、无相关器官或者组织损害（无CRAB/SLiM表现）。31诊断和鉴别诊断（二）国际骨髓瘤工作组（IMWG）必须满足以下MM分期系统分期ⅠⅡⅢDurie-Salmon标准以下所有：非Ⅰ期或Ⅲ期符合以下一项或多项：血红蛋白﹤8.5g/dL血红蛋白>10g/dL血钙值正常或≤12mg/dL血钙值>12mg/dL骨X线检查（正常骨结构）或

仅有孤立性骨型浆细胞瘤晚期溶骨性病变M成份产率较高M成份产率较低IgG值﹤5g/dLIgG值>7g/dLIgA值>5g/dLIgA值﹤3g/dL本周氏蛋白>12g/24h本周氏蛋白﹤4g/24hISS标准血清β2微球蛋白﹤3.5mg/L非Ⅰ期或Ⅲ期血清β2微球蛋白≥5.5mg/L血清白蛋白≥3.5g/dL子分类标准A肾功能正常(血肌酐水平<2.0mg/dL)B肾功能异常(血肌酐水平≥2.0mg/dL)32MM分期系统分期ⅠⅡⅢDurie-Salmon标准以下所有：诊断和鉴别诊断（三）MM需与下列疾病进行鉴别：1、反应性浆细胞增多症2、巨球蛋白血症3、重链病4、MGUS(意义未明的单克隆免疫球蛋白血症)5、原发性淀粉样变性病6、其他恶性肿瘤引起的骨转移瘤33诊断和鉴别诊断（三）MM需与下列疾病进行鉴别：1、反应性浆细IgM-MM与巨球蛋白血症的鉴别IgM-MMWM溶骨改变++++/-高黏滞综合征++++细胞改变以浆细胞样为主淋巴样浆细胞肝脾肿大少见多见CD20表达+/-+++IgM-MM与巨球蛋白血症的鉴别IgM-MMWM溶骨改变++孤立性浆细胞瘤冒烟型（无症状性）活动型（症状性）局部放疗随访观察化疗±干细胞移植治疗原则治疗孤立性浆细胞瘤冒烟型（无症状性）活动型（症状性）局部放疗随访治疗原则1、

无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者予观察，每3月复查1次。

2、有症状的MM应早治疗。

3、年轻骨髓瘤患者（≤65岁）首选自体干细胞移植者，诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。

4、老年骨髓瘤患者（>65岁）不建议移植。

36治疗原则1、无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者予观察，每旧观点：多发性骨髓瘤发展相对缓慢；多发性骨髓瘤的治疗不必追求完全缓解，只要获得缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达到长期生存；新观点：在不能治愈的情况下，使MM成为慢性病，尽量延长生存是治疗的目标；每次治疗都努力获得高质量的完全缓解，从而延长生存时间，提高生存质量症状性多发性骨髓瘤的治疗旧观点：新观点：症状性多发性骨髓瘤的治疗研究表明：1.取得完全缓解的患者，具有更高的存活率2.高质量的缓解延长TTP（至疾病进展时间）3.缓解程度越高，DOR(缓解持续时间)越长4.缓解率越高，生存率越高获得完全缓解对于达到延长无疾病时间和延长生存的目标可能是至关重要的研究表明：获得完全缓解对于达到延长无疾病时间和延长生存的目标症状性多发性骨髓瘤的治疗（一）MM对很多细胞毒性药物敏感，但疗效均是短暂的，目前尚无可以完全治愈MM的方法。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）可提高缓解率，但易复发。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）必须经大剂量化疗、放疗、免疫抑制预处理，对移植环境要求严格，致死率高。由于新药的引入（如蛋白酶体抑制剂硼替佐米，免疫调节剂来那度胺、沙利度胺），目前关于MM的治疗进展很迅速。39症状性多发性骨髓瘤的治疗（一）MM对很多细胞毒性药物敏感，但如何选择治疗方案VADMPM2新药联合移植传统化疗方案新药联合方案VDVMPPAD万珂沙利度胺，雷利度胺）组成的移植前诱导40如何选择治疗方案VAD新药联合传统化疗方案新药联合方案VD传统化疗方案受到挑战有关VAD方案：适用于拟进行造血干细胞移植的患者总有效率：60%左右，完全缓解率5%-10%最大疗效在12个周内出现主要副作用是骨髓抑制和继发感染41传统化疗方案受到挑战有关VAD方案：41有关MP方案：

万珂出现以前不能进行骨髓移植老年患者的首选方案有效率：50%-60%，起效慢，约9-12个月达最大疗效维持治疗不能增加疗效很难取得完全缓解（<5%）42有关MP方案：

万珂出现以前不能进行骨髓移植老年患者的首选方症状性多发性骨髓瘤的治疗（三）沙利度胺/来那度胺/泊马度胺给药方法：沙利度胺起始剂量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大剂量800mg/d，仅少数患者可以耐受，大部分患者以400-600mg/d维持治疗。作用机制：免疫调节剂，可多靶位攻击浆细胞微环境，使细胞凋亡、抑制血管生成和细胞因子环路。不良反应：深静脉血栓、周围神经炎、嗜睡、胃肠道功能紊乱、皮肤瘙痒。来那度胺作为移植后维持治疗或在含有马法兰方案中使用时具有较高的继发性恶性肿瘤发生率，与地塞米松联用继发性肿瘤发生率低。43症状性多发性骨髓瘤的治疗（三）沙利度胺/来那度胺/泊马度胺给沙利度胺与马法兰和地塞米松具有协同用副作用：便秘、嗜睡、震颤、浮肿，神经病变和深静脉血栓形成联合地塞米松作为初治方案之一治疗难治复发患者的完全缓解率5%-10%

毒副反应类似沙利度胺，通过肾脏代谢，肾功能不全患者慎用沙利度胺（反应停）来那度胺—沙利度胺的类似物免疫调节药物沙利度胺/来那度胺与地塞米松联用增加深静脉血栓的发生率，建议联用抗凝药44沙利度胺（反应停）来那度胺—沙利度胺的类似物免疫调节药物沙利

肾功不全的MM患者在选择治疗方案时面临诸多限制

雷利多胺通过肾脏代谢，肾功能损害者慎用

周际昌，抗肿瘤药物临床治疗手册，200445

肾功不全的MM患者在选择治疗方案时面临诸多限症状性多发性骨髓瘤的治疗（四）硼替佐米/卡非佐米作用机制：为一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制体内蛋白酶体的活性可防止特异蛋白的水解，进而延迟肿瘤细胞在体内的生长。给药方法：IV1.3mg/m2每周2次；研究发现，含硼替佐米的方案有效性不受不良的细胞遗传学特征、高龄及肾功能情况的影响。

不良反应：周围神经病、血小板减少、疲乏无力、胃肠道功能紊乱、发热、呕吐和贫血。46症状性多发性骨髓瘤的治疗（四）硼替佐米/卡非佐米作用机制：为

硼替佐米（万珂）—多发性骨髓瘤的首选药物唯一一个被FDA批准单药治疗可以延长复发难治患者生存期的药物，各种联合方案总有效率：80%-95%，完全缓解率：40%-50%

起效迅速，中位起效时间1.4个月，最快起效时间0.7个月主要副作用：乏力、血小板减少、胃肠道反应、周围神经病变

早期、足量、足疗程应用是取得良好疗效的关键新药（靶向蛋白酶体抑制剂）47硼替佐米（万珂）—多发性骨髓瘤的首选药物唯一一个被FD万珂能克服肾功能不全

48万珂能克服肾功能不全

48自体造血干细胞移植：年龄<65岁完全缓解率：25%-50%异基因造血干细胞移植：年龄<50岁持续缓解率：33%可能治愈标准预处理的移植相关危险高达33%副作用：感染、GVHD症状性多发性骨髓瘤的治疗（五）移植49自体造血干细胞移植：症状性多发性骨髓瘤的治疗（五）49年龄≤65岁适合autoSCT

诱导治疗方案VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)TD（沙利度胺+地塞米松）BD(硼替佐米+地塞米松)BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)

采用新药（万珂，沙利度胺，雷利度胺）组成的移植前诱导，可进一步提高移植后完全缓解率、生存期，联合应用具有提高疗效的作用50年龄≤65岁适合autoSCT

诱导治疗方案VAD±T(长年龄>65岁或不适合autoSCT

（血Cr≥176mol/L）诱导治疗方案

VAD(阿霉素+地塞米松±长春新碱)TD（沙利度胺+地塞米松）BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)51年龄>65岁或不适合autoSCT

（血Cr≥176mo年龄>65岁或不适合autoSCT

（血Cr≤176mol/L）诱导治疗方案以上方案MP（马法兰+强的松）M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松）MPV(马法兰+强的松+硼替佐米)MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)52年龄>65岁或不适合autoSCT

（血Cr≤176mol辅助治疗骨病

双膦酸盐类药物（帕米磷酸二钠和唑来膦酸）：所有接受MM主要治疗的患者

放疗：局部姑息性

手术、止痛高钙血症：补水、呋塞米、双磷酸盐、类固醇和或降钙素高粘滞血症：血浆置换贫血：EPO感染：预防及治疗肾功能不全：避免肾毒性药物，监测肾功能凝血/血栓形成：预防抗凝症状性多发性骨髓瘤的治疗（七）辅助治疗骨病症状性多发性骨髓瘤的治疗（七）诱导治疗监测和管理诱导治疗期间每月（疗程）复查一次检查项目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化疗方案在3~4个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR(微小缓解)以上时【达不到MR以上者则为原发耐药或NC（无变化），需更换治疗方案】可用原方案继续治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期54诱导治疗监测和管理诱导治疗期间每月（疗程）复查一次54IMWG多发性骨髓瘤疗效评价标准55IMWG多发性骨髓瘤疗效评价标准55IMWG多发性骨髓瘤缓解标准56IMWG多发性骨髓瘤缓解标准56微小缓解（MR）

必须符合以下所有条件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降25％－49％）；24h尿轻链下降50％－89％但大于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小25％－49％；溶骨病变在范围或数量上没有增加。57微小缓解（MR）必须符合以下所有条件：57无变化（NC）、平台期

NC：介于微小缓解和疾病进展之间。

平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化<25％并持续3个月以上。58无变化（NC）、平台期NC：介于微小缓解和疾病进展之间。维持治疗维持治疗时机：不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行维持治疗药物：反应停50~200mg/d，QN强的松50mg/d,QOD干扰素3MU,QOD59维持治疗维持治疗时机：维持治疗药物：59维持治疗阶段的监测和管理

维持阶段第一年每3个月复查以上指标；第二年以上每6个月复查以上指标。60维持治疗阶段的监测和管理维持阶段60MM主要治疗后评估61MM主要治疗后评估61原发耐药MM的治疗换用未用过的新的方案进行继续治疗；换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者，可考虑行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验。62原发耐药MM的治疗换用未用过的新的方案进行继续治疗；62MM复发的治疗化疗后复发:①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案。③进行干细胞移植（自体、异基因）移植后复发:①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案。②自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植63MM复发的治疗化疗后复发:移植后复发:63硼替佐米+地塞米松方案3-weekcyclesbortezomib1.3mg/m2intravenouslydays1,4,8,and11dexamethasone40mgdays1to4(allcycles)anddays9to12(cycles1and2)JClinOncol.2010Oct20;28(30):4621-964硼替佐米+地塞米松方案3-weekcyclesJCl硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案JClinOncol.2012Aug20;30(24):2946-55three28-daycyclesbortezomibIV1.3mg/m2perdayondays1,4,8,and11doxorubicinoral9mg/m2perdayondays1through4Dexamethasoneoral40mgperdayondays1through4,9to12,and17to2065硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案JClinOncol.2硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案three21-daycyclesthalidomide100mgdailyforthefirst14daysand200mgdailythereafterDexamethasone40mgdailyon8ofthefirst12days,butnotconsecutively;totalof320mgpercyclebortezomib1.3mg/m2ondays1,4,8,and11Lancet.2010Dec18;376(9758):2075-8566硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案three21-dayc来那度胺+地塞米松方案Three35-daycyclesLenalidomide25mg/d

28of35daysforthreeinductioncyclesDexamethasone40mgdays1–4,9–12,

17–20inductionBlood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2007110:Abstract7767来那度胺+地塞米松方案Three35-daycycle来那度胺+小剂量地塞米松方案lenalidomi