糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用课件

糖皮质激素及免疫抑制剂

在肾脏病中的应用赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾脏内科糖皮质激素及免疫抑制剂

在肾脏病中的应用赵明辉主要内容糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用主要内容糖皮质激素糖皮质激素的作用机理（1）糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10-100个基因具有糖皮质激素反应元件（GCresponseelements,GRE）位点直接抑制NF-B→抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：IB影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌糖皮质激素的作用机理（1）糖皮质激素受体（GCR）AP-1orNF-BOthereffectsAP-1orNF-BOthereffectsNF-B调节的基因细胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受体:Ig链、TCR、IL-2R、MHCI、II粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它:NOS,MetaloproteinasesNF-B调节的基因细胞因子:TNF、IL-1、IL-6糖皮质激素的作用机理（2）抑制促炎症因子IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性糖皮质激素的作用机理（2）抑制促炎症因子临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量考的松8-12h0.81.025mg氢可的考8-12h1.01.020mg泼尼松12-36h3.50.85mg泼尼松龙12-36h40.85mg甲泼尼龙12-36h5±4mg阿塞松12-36h5－4mg地塞米松36-54h30±0.75mg*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响GC增加清除%减少清除%MP卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药6050-7050-7050-7050强的松龙利福平抗酸药（减少生物利用度）卡马西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕药2750其他经常使用的药物?!联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响GC增加清除%减少清除%M糖皮质激素药物代谢异常的处理高清除、对激素无效、无明显副作用停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度联合应用癫痫药物，MP→强的松（龙）分次服药长效制剂糖皮质激素药物代谢异常的处理高清除、对激素无效、无明显副作用需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病（1）原发性肾病综合征微小病变肾病系膜增生性肾炎、IgA肾病膜性肾病局灶节段性肾病需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病（1）原发性肾病综合征原发性肾病综合征治疗流程单纯性肾病综合征青、少年起病先用糖皮质激素有效（2-3月内尿蛋白↓）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白↑（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药疾病诊断决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征原发性肾病综合征治疗流程单纯性肾病综合征青、少年起病需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的继发性肾脏疾病（2）狼疮性肾炎呈活动病变者二类药物合用，强的松1mg/kg/d呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾??药物过敏性间质肾炎?需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的继发性肾脏疾病（2）狼疮性需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的肾脏疾病（3）急进性肾炎（RPGN）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗口服激素+CTX需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的肾脏疾病（3）急进性肾炎（肾脏疾病时用糖皮质激素

注意事项严格掌握适应症诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药遵循疗程和方案密切注意用药副作用肾脏疾病时用糖皮质激素

注意事项严格掌握适应症全身应用糖皮质激素的副作用（1）内分泌系统抑制肾上腺抑制生长，儿童性成熟延迟体重增加，柯兴貌糖尿病代谢紊乱低钾血症、高血糖、高血脂骨骼肌肉系统骨质疏松/椎骨压缩性骨折骨无菌性坏死（髋、肩、膝）肌病（急性或慢性）皮肤皮肤变薄紫纹唑疮多毛眼白内障青光眼免疫系统IgG丧失延迟型过敏反应感染全身应用糖皮质激素的副作用（1）内分泌系统皮肤全身应用糖皮质激素的副作用（2）心血管系统高血压动脉粥样硬化血液系统淋巴细胞减少嗜酸细胞减少中性粒细胞升高神经/精神情绪反常精神分裂全身应用糖皮质激素的副作用（2）心血管系统理想的糖皮质激素类似物不作用于GRE,只抑制NF-B和AP-1AP-1orNF-BOthereffects理想的糖皮质激素类似物不作用于GRE,只抑制NF-B和A主要内容糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂或细胞毒药物常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用主要内容糖皮质激素肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂Alkylatingagents环磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）Immunophilinbindingagents环孢素A(CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapamycin)Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯(MMF)Pyrimidinesynthesisinhibitor来氟米特(LEF)Others肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂Alkylatingage细胞毒及免疫抑制剂作用机理

烷化剂

B淋巴细胞

T淋巴细胞

MMF环孢素AFK506DNA和RNA从头合成LEF体细胞calcineurin细胞毒及免疫抑制剂作用机理MMF环孢素AD烷化剂环磷酰胺瘤可宁烷化剂环磷酰胺环磷酰胺（CTX）原理肾脏排泄（95%）用法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg/kg/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,ivCcr<30ml/min，0.5g/m2BSA肝脏羟化酶CTX丙烯醛结合DNA磷酸酰胺氮芥膀胱毒性转录和翻译环磷酰胺（CTX）原理肝脏羟化酶CTX丙烯醛结合DNA磷酸酰瘤可宁（苯丁酸氮芥）原理国外治疗难治性肾病综合征有效本科用于治疗MN效果差可维持用药剂量：0.1-0.2mg/kg/d瘤可宁苯乙酸氮芥结合DNA转录和翻译瘤可宁（苯丁酸氮芥）原理瘤可宁苯乙酸氮芥结合DNA转录和翻译CTX和瘤可宁临床应用的注意事项胃肠道症状较常见性腺抑制与累积剂量和年龄相关骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率↑监测血常规肝损害监测肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤充分水化2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）:中和丙烯醛，剂量为CTX的20%终生监测尿常规CTX和瘤可宁临床应用的注意事项胃肠道症状较常见Immunophilin(亲免素)

结合剂Immunophilin—可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（FK506,tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）Immunophilin(亲免素)结合剂ImmunophImmunophilinsCyclophilins：结合CsAFK506结合蛋白（FKBPs)结合FK506和雷帕霉素ParvulinsCalcineurin（钙调磷酸酶）CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂ImmunophilinsCyclophilins：结合CsCalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc,Syk,AdaptorsPLCCa2+NFATMEF2NFBT-cellactivationCytokinegenetranscriptionCalcineurinCsA/CyP-TCRSrc,SykCsA和FK506的特点比较CyclosporineCyclicundecapeptideBindscyclophilinsDoesnotbindFKBPsInhibitorofcalcineurinphosphataseactivityInhibitorofcyclophilinrotamaseactivityRegulategenetranscriptionTacrolimusMacrolideantibioticBindsFKBPsDoesnotbindcyclophilinsInhibitorofcalcineurinphosphataseactivityInhibitorofFKBProtamaseactivityRegulategenetranscriptionCsA和FK506的特点比较CyclosporineTacr环孢素A（CsA）二线药物用于难治性肾病综合征用法5mg/kg·d，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生环孢素A（CsA）二线药物副作用CsA的肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管收缩（肾素产生、释放增多）

系统性高血压 肾内血管收缩

肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病：CINCsA的肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病PTC间质成纤维细胞CsA++↑TGFβTubulotoxicity间质纤维化↑CollagenSynthesis↓MMPActivityACEI-

↑IGF-I-PTC间质成纤维细胞CsA++↑TGFβTubulotoxiFK506已经应用于器官移植SLE和LN国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察FK506已经应用于器官移植FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月刘玉春等。中国实用内科2004;24:175-176FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎刘玉春疗效及安全性2例CR，3例PRSLEDAI：18±1.22vs4±2.83血清白蛋白全部恢复正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检，AI：15.25±4.92vs3.25±1.71副作用：均为一过性。3例ALT升高2例胃肠道症状2例血糖升高1例肺部感染刘玉春等。中国实用内科2004;24:175-176疗效及安全性2例CR，3例PR刘玉春等。中国实用内科200治疗前后肾脏病理的变化（6月）治疗前治疗前治疗后刘玉春等。中国实用内科2004;24:175-176治疗前后肾脏病理的变化（6月）治疗前治疗前治疗后刘玉春等。中RCTinMN:FK506vsCTX多中心：7目的：FK506治疗MN的疗效和安全性病例：表现为肾病综合症的原发性膜性肾病治疗方案：平行对照A-FK506：起始0.1mg/kg/d，全血谷浓度5~10ng/ml，6MB-CTX: 2mg/kg/d,4MPred: 1mg/kg/d,4W后减量Followup：1yearRCTinMN:FK506vsCTX多中心：7初步结果28patientshavecompletedhalf-year’sfollow-upM/F=16/12,averageage:52.6（28~70）GroupA(FK506)/B(CTX):15/13Baselinedatawerecomparablebetweenthetwogoups:Urinepro:7.86±3.18vs.6.68±2.55(g/24hr)SAlb:22.7±5.50vs.23.7±3.69(g/L)初步结果28patientshavecompleted初步结果Remissionrate(CRandPR)UrinaryproteinexcretionSerumalbumin初步结果Remissionrate(CRandPR)Side-effectinfection(1/15vs.1/13)increaseofALT(4/15vs.5/13)gastrointestinalcomplaint(1/15vs.1/13)temporaryelevationofScr(1/15vs.0/13)elevationofbloodglucose(2/15vs.0/13)Side-effectinfection(1/15vs.FK506治疗LN和MN有效升白蛋白效应早于降尿蛋白需要监测血浓度治疗剂量不清副作用：高血糖？高血压？肾间质纤维化？FK506治疗LN和MN有效Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤（AZA）吗替麦考酚酯（MMF）Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌硫唑嘌呤作用机理常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解狼疮肾炎ANCA相关小血管炎AZA6-MP6-thionosinicacid6-thioguanylicacidDenovopurinesynthesis结合DNA-DNA和RNA合成障碍硫唑嘌呤作用机理常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解AZA6-MAZA临床应用注意事项嘌呤类似物胃肠道症状常用血液系统受累常见监测血常规自身免疫病常用剂量：1-2.5mg/kg/d禁忌与别嘌呤醇合用黄嘌呤氧化酶不能灭活AZA的活性代谢产物AZA临床应用注意事项嘌呤类似物吗替麦考酚酯（MMF）高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径作用机理MMFMPAIMPDHDenovopurinesynthesis--吗替麦考酚酯（MMF）高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖抑制抗体的形成下调淋巴细胞表面粘附因子的表达抑制动脉血管平滑肌的增殖MMF特殊作用狼疮肾炎RCT研究：部分完成，国际多中心正在进行开放性临床观察原发性肾病综合征剂量：1.5-3.0g/dMMF临床应用选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖MMF特殊作用狼疮肾炎MMF临北京大学肾脏病研究所的临床病理研究9例弥漫增生性狼疮肾炎应用MMF联合强的松治疗6个月MMF：1.0-1.5g/d强的松；40-60mg/dx8w治疗后6个月重复肾活检对比前后2次肾活检的活动病变和慢性病变指标的变化DingLetal.LUPUS2004：13：113-118北京大学肾脏病研究所的临床病理研究9例弥漫增生性狼疮肾炎D肾组织活动指数和慢性指数的改变治疗前治疗后P活动指数9.56±2.835.22±1.86＜0.01慢性指数3.56±1.423.22±1.20＞0.05DingLetal.LUPUS2004;13:113-118

肾组织活动指数和慢性指数的改变治疗前治疗后P活动指数9.56治疗前后淋巴细胞、单核巨噬细胞、增殖细胞百分率的变化肾小球治疗前治疗后PCD45RO+细胞0.92±0.610.13±0.16＜0.01CD68+细胞5.64±5.060.34±0.47＜0.05PCNA+细胞百分率(%)12.08±10.043.94±3.09＜0.01肾小管治疗前治疗后PCD45RO+细胞38.84±30.8114.62±11.44＜0.05CD68+细胞5.99±2.141.58±0.70＜0.01PCNA+细胞百分率(%)24.50±16.7815.10±11.57＜0.05DingLetal.LUPUS2004;13:113-118

治疗前后淋巴细胞、单核巨噬细胞、增殖细胞百分率的变化肾小球治结论MMF联合糖皮质激素治疗弥漫增生性狼疮肾炎可以通过下调黏附分子、减少单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润、抑制细胞增殖而减轻活动性炎症病变MMF对肌成纤维细胞和TGF-1的表达影响不显著，慢性纤维化病变无显著减少已知巨噬细胞肾脏病变慢性化中起着重要的作用。MMF治疗对OPN表达、间质单核/巨噬细胞浸润的抑制作用提示：如提前给药或延长用药时间仍有可能获得防止肾脏慢性纤维化的效果。DingLetal.LUPUS2004;13:113-118

结论MMF联合糖皮质激素治疗弥漫增生性狼疮肾炎可以通过下调黏Pyrimidinesynthesisinhibitor来氟米特（leflunomide,LEF）Pyrimidinesynthesisinhibitor来氟米特（LEF）作用机理抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活LEFA771726二氢乳清酸脱氢酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-来氟米特（LEF）作用机理抑制嘧啶的从头合成途径LEFA77来氟米特的临床应用长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎完成全国多中心对照研究来氟米特的临床应用长期应用于类风湿性关节炎来氟米特治疗狼疮肾炎全国多中心、前瞻、对照临床观察目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性LEF和CTX组Oct.2002-Oct.2004两组病人入选比例2:1疗程6个月肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型）AI4SLEDAI狼疮活动积分8分来氟米特治疗狼疮肾炎全国多中心、前瞻、对照临床观察BaselinedemographicdataofpatientsLEF(No=108)CYC(No=76)Sex(male/female)14/946/70Age(years)30.319.4130.4510.86Diseaseduration*(months)35.21(0.3-336)20.43(0.0-240)Proteinuria(g/d)4.563.643.892.92Serumalbumin(g/L)26.456.5826.817.72Serumcreatinine(mol/L)85.0063.4793.5055.54C3(g/L)0.530.300.480.25SLEDAI19.26.0520.96.2Baselinedemographicdataofp184eligibleptsenrolled108patientsinleflunomidegroup76patientsincyclophosphamidegroup102patientscompletedtrial6patientswithdrawn2losttofollow-up4adverseeventsherpeszosterlunginfectionrashthrombocytopenia70patientscompletedtrial6patientswithdrawn2losttofollow-up4adverseeventslunginfectionleucopenia184eligibleptsenrolled10疗效LEFgroup(N=108)No%CYCgroup(N=76)No%Differencebetweengroups%(95%CI)Completeremission2220.371317.113(-31to39)Partialremission6358.334660.53-3(-23to34)Treatmentfailure2321.301722.370(-33to34)疗效LEFgroupCYCgroupDifferenceLEF治疗组13例重复肾活检临床疗效完全缓解: 2例部分缓解: 7例无效: 4例病理转型： 11/13IV→III： 10例III+V→V： 1例治疗前治疗后AI8.9(2.4)2.2(1.3)p<0.001CI0.8(1.4)2.8(2.6)p<0.05LEF治疗组13例重复肾活检临床疗效治疗前治疗后AI8.9(重复肾活检中发现的几个问题临床无效病例AI显著下降:6.75→1.5均为膜型狼疮肾炎病理慢性病变指数上升的病例复治病例（4/6）、病史长、初治时血肌酐高重复肾活检中发现的几个问题临床无效病例不良事件LEF(No=108)CYC(No=76)PvalueNo%No%Menoxenia

43.70810.530.065Fatigue10.9367.890.015GIsymptoms32.782127.63<0.001不良事件LEF(No=108)CYC(No=76)Pv部分患者继续随访LEF（月）CTX（月）总体（月）平均随访时间22.0820.2021.24最长随访时间513738最短随访时间999LEFgroup(N=45)No%