恶性黑色素瘤-病历分享-课件

恶性黑色素瘤病历分享2014.8.9-byRison恶性黑色素瘤病历分享2014.8.9-byRison目录病例分析疾病简介研究进展目录病例分析2病例分析病例分析3患者信息患者兰××，男性，59岁，已婚；卡氏评分：80分。既往史：无特殊疾病史；家族史：否认家族中肿瘤、传染病及遗传病史。患者信息患者兰××，男性，59岁，已婚；卡氏评分：8042007.07因“右足跖趾关节处破溃，流脓，关节显露”就诊于福州某医院普外科，行清创等对症处理，未行病理活检及进一步治疗。2012.11因上诉症状反复出现，就诊当地医院行右足趾截肢术，术后未取病理。2014.03出现头、面、背、腿部等全身多发黑色素痣，就诊当地医院，取右足肿物活检术，标本送检艾迪康医学检验所病理科，病理提示：（右足）恶性肿瘤。2014.04我院病理会诊：诊治过程2007.07诊治过程5免疫组化免疫组化6黑色素痣及肿大淋巴结分布右腹股沟两个肿大淋巴结（4×5cm，2×2cm

）右足趾黑色素痣分布黑色素痣分布黑色素痣及肿大淋巴结分布右腹股沟两个肿大淋巴结右足趾黑色素痣7PET-CT示：右足拇指呈术后改变，呈高代谢，考虑肿瘤复发，伴右侧腹股沟区、右髂窝、右下肢皮下多发淋巴结转移；右侧颈后皮下（颈5平面）、左侧腹壁皮下（腰3椎体上缘平面）、左大腿根部外后缘及左小腿上段前外侧软组织呈高代谢，考虑肿瘤转移.PET-CTRESULT原发病灶右侧颈后右髂窝右下肢皮下右侧腹股沟区PET-CT示：右足拇指呈术后改变，呈高代谢，考虑肿瘤复发，8

诊断：1、恶性黑色素瘤（右足趾Ⅳ期）2、皮肤继发恶性肿瘤3、淋巴结继发性恶性肿瘤

病例资料病例资料9既往治疗一览表既往治疗一览表10恶性黑色素瘤？恶性黑色素瘤？恶性黑色素瘤：来源于黑色素细胞的高度恶性，易转移，预后差，对化疗放疗均不敏感的恶性肿瘤。多发于四肢末端、头、颈部皮肤等，也可发生在躯干皮肤，少数于皮肤以外的黏膜部位，如直肠、肛门、食管和眼内。Malignantmelanoma(MM)恶性黑色素瘤：来源于黑色素细胞的高度恶性，易转移，预后差，对12流行病学

中国07年国内发病率0.46/10万，标准化发病率为0.25/10万增长最快的恶性肿瘤；死亡率高，仅次于肺癌占第二位皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤中位年龄为45-50。流行病学中国07年国内发病率0.46/10万，标13临床诊断临床诊断14早期诊断皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为“ABCDE法则”：A:非对称(Asymmetry)，色素斑的一半与另一半看起来不对称。B:边缘不规则(Borderirregularity)，边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。C:颜色改变(Colorvariation)，正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。D:直径(Diameter)，色素斑直径＞5～6mm或色素斑明显长大时要注意;黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直径＞5mm的色素斑;直径大于1cm的色素痣最好做活检评估。E:隆起(Elevation)，一些早期的黑色素瘤整个瘤体会有轻微的隆起。--未病先防，即病防变早期诊断皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为“ABCDE15临床诊断病理学检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。

S-100、HMB-45和波形蛋白(Vimentin)是诊断黑色素瘤的较特异指标。另外，HMB-45在诊断恶性黑色素肿瘤方面比S-100更具特异性。有条件者，可检测相关的分子标志物。临床诊断病理学检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准16根据不同遗传学特点---新的病理亚型分类

CurtinJAetal

.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型根据不同遗传学特点---新的病理亚型分类CurtinJA17特点中国黑色素瘤基因突变情况BRAF突变率约25%，90%为V600E突变C-KIT突变率约11%，扩增率约8%特点中国黑色素瘤基因突变情况182010年恶性黑色素瘤AJCC第7版分期(1)原发肿瘤(T)TX原发灶无法评价T0无肿瘤证据Tis原位癌T1a厚度≤1.0mm，无溃疡，有丝分裂率＜1/mm2T1b厚度≤1.0mm，有溃疡，有丝分裂率≥1/mm2T2a1.01～2.0mm不伴溃疡T2b1.01～2.0mm伴溃疡T3a2.01～4.0mm不伴溃疡T3b2.01～4.0mm伴溃疡T4a＞4.0mm不伴溃疡T4b＞4.0mm伴溃疡2010年恶性黑色素瘤AJCC第7版分期(1)原发肿瘤19N淋巴结区域淋巴结(N)Nx区域淋巴结无法评价N0无淋巴结转移N11个淋巴结转移N1a隐性转移(病理诊断)N1b显性转移(临床诊断)N22～3个淋巴结转移N2a隐性转移(病理诊断)N2b显性转移(临床诊断)N2c非簇样移行转移或卫星灶(但无移行转移)N3≥4个淋巴结转移，或簇样转移结节/移行转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移N淋巴结区域淋巴结(N)20M远处转移远处转移Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1a皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移M1b肺转移M1c其他内脏转移或任何远处转移伴LDH升高M远处转移远处转移21CSCO临床分期及诊治流程CSCO临床分期及诊治流程22临床分期临床分期23诊治流程诊治流程24诊治流程诊治流程25诊治流程诊治流程26诊治流程诊治流程27治疗治疗28临床治疗原则尽早手术切除病变组织（根治性手术+淋巴结清扫术）配合化疗、生物、物理、放疗及中医药等综合治疗模式

临床治疗原则尽早手术切除病变组织（根治性手术+淋巴结清扫术29肿瘤内科治疗单纯化疗

-无明显益处联合化疗免疫治疗细胞因子治疗过继免疫治疗免疫靶向治疗疫苗靶向治疗肿瘤内科治疗单纯化疗30化疗化疗31常用化疗方案单药DacarbazineTemozolomide联合化疗CDB(DDP+DTIC+BCNU)CDBT(DDP+DTIC+BCNU+TAM)CVD(DDP+VLB+DTIC)常用化疗方案单药32DTICFDA最早批准化疗药物客观有效率15-20％(CR<5%)，但是不能延长总生存期毒副反应：食欲下降、严重的恶心/呕吐、骨髓抑制、流感样症状常用剂量：

200mg/m2d1-5q3w或800-1000mg/m2d1q3w（CSCO）DTICFDA最早批准化疗药物33TMZ&Fotemustine口服易吸收，毒副作用小，病人耐受性比较好能通过血脑屏障，可用于脑转移

-NCCN推荐两者均可作为转移性MM的一线治疗

TMZ在晚期MM的单药有效率为15-20%与DTIC成为黑色素瘤化疗的主要有效药物常用剂量：TMZ：150mg/m2d1-5q4wFotemustine：100mg/m2d1q3wTMZ&Fotemustine34MM敏感的其他化疗药物铂类：顺铂（单药10-20%）20mg/m2d1-4或30mg/m2d1-3卡铂（研究中，二线推荐）紫杉类：紫杉醇（单药12-30%）250mg/m2q3w或90mg/m2qw多西紫杉醇（单药5.7-16.7）100mg/m2q3w白蛋白结合型紫杉醇：260mg/m2d1q3w或100-150mg/m2d1qw长春花碱MM敏感的其他化疗药物铂类：35化疗药的地位（国内）由于Ipi和Vemurafenib等尚未在国内上市，化疗药物仍然是重要的治疗手段。一线治疗推荐DTIC单药、替莫唑胺(TMZ)或TMZ/DTIC单药为主的联合治疗(如联合顺铂或福莫斯汀);二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案（2008NCCN）。长期以来，DTIC是晚期黑色素瘤内科治疗的“金标准”，目前其他化疗药物在总生存上均未超越DTIC。化疗药的地位（国内）由于Ipi和Vemuraf36免疫治疗免疫治疗37免疫治疗恶性黑色素细胞多具有特异性抗原，在患者血清中可查到自身肿瘤抗体存在有报道称部分恶黑可有自发消退现象，提示本病与免疫有关免疫疗法可通过增强机体免疫反应，达到杀灭残余肿瘤细胞、控制肿瘤生长、防止肿瘤复发免疫逃逸、免疫耐受与黑色素瘤发病密切相关免疫治疗恶性黑色素细胞多具有特异性抗原，在患者血清中可38细胞因子治疗治疗MM的细胞因子主要有IFN-2a/IL-2IFN-2a：1、目前为止，世界多个肿瘤中心及协作组分别进行了低、中、高剂量干扰素的临床实验，结果表明可能仅高剂量干扰素对MM有效。2、高剂量的干扰素每周注射3次可使55%的病人有临床疗效以及50%的病人今后的1.5年病情无复发。IL-2：1、国外研究显示高剂量白介素60-72Wiu/kg，静脉注射1/8h,8-14次一周期,可获得CR:6%，PR:16-20%细胞因子治疗治疗MM的细胞因子主要有IFN-2a/39过继免疫疗法过继免疫治疗研究最多的是:LAK(Lymphokineactivedkiller,淋巴因子激活的杀伤细胞)肿瘤患者自体免疫细胞在体外经大剂量IL-2培养后回输可使肿瘤转移灶消退，称为LAK美国六家医疗单位组织了对LAK/IL-2的临床治疗试验，结果显示有效率9-35%TIL(Tumorinfiltratinglymphocyte,肿瘤浸润性淋巴细胞)

TIL细胞是肿瘤组织分离出的淋巴细胞经IL-2培养产生自体TIL加大剂量IL-2有效率达33%，皮下来源（49%）>淋巴结来源（17%）过继免疫疗法过继免疫治疗研究最多的是:40免疫靶向治疗免疫调节性单克隆抗体治疗包括：PD-1（Programmeddeath1，死亡因子1）激活后在淋巴细胞上表达的一种受体，参与系统抑制激活淋巴细胞的负调控，肿瘤利用此系统逃避宿主的免疫识别。Nivolumab(MDX-1106)Pembrolizumab(MK-3475)CTLA-4(CytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,细胞毒T淋巴细胞相关抗原4)是T细胞膜表面表达的抑制性受体，对免疫应答起负调节作用。Ipilimumab(易普利单抗)Tremelimumab(曲美目单抗)免疫靶向治疗免疫调节性单克隆抗体治疗包括：412014ASCO新进展：摘要LBA9000：抗PD-1单克隆抗体MK-3475治疗411例黑素瘤患者的有效性和安全性研究。进展期的不可切除的疾病ECOGPS0-1伊匹单抗治疗过进展的患者（Ipi-T)221例未接受过伊匹单抗治疗的患者（Ipi-N)190例接受不同剂量pembrolizumab【MK-3475,人源化抗程序死亡（PD）-1单抗】。结果：ORR：Ipi-N组40%PFS:24WIpi-T组28%23W1年OS:69%这个药物预期在美国能在今年下半年批准。2014ASCO新进展：摘要LBA9000：抗PD-1单克42摘要LBA9002：Nivolumab（NIVO，人源化抗PD-1单抗）的I期临床试验：Nivolumab未使用过Ipilimumab治疗III/IV患者疗效和安全性。这是一项PD-1抑制剂临床试验中随访时间最长的研究–62%的缓解超过24周，中位缓解持续期22.9个月–生存结果：2-yrOS:48%;3-yrOS:41%中位PFS达9.7个月2014ASCO新进展：摘要LBA9002：Nivolumab（NIVO，人源化抗P43摘要LBA9003：Ipilimumab联合Nivolumab治疗BRAF突变的晚期黑素瘤患者的生存期、缓解时间和有效率的I期临床研究在接收联合治疗的患者中有42%ORR和17%CRs和82%肿瘤的缩小最佳剂量治疗过程中有62%存在3/4的不良反应:包括肝功酶异常，脂肪酶异常，淀粉酶异常，皮疹，结肠炎

BRAF状态,PD-L1的肿瘤染色与治疗反应无明显的相关性患者的治疗反应与Nivolumab在启动之前的血浆伊匹单抗水平存在相关联2014ASCO新进展：摘要LBA9003：Ipilimumab联合Nivoluma44摘要LBA9008：Ipilimumab（伊匹单抗）对比安慰剂治疗根治性切除的Ⅲ期黑素瘤有效性和安全性的Ⅲ期临床试验初步结果安慰剂对于可切除的IIIa-c恶性黑色素瘤中位RFS:17mos，而伊匹单抗组为26mos(HR:0.75;P=.0013)所有的分期都有改善,不管是否初始有溃疡,或者宏观、微观的淋巴结阳性。Grade3/4不良反应率:42%，52%Ipilimumab组退出治疗。为了这些疗效的取得，遭受了巨大不良反应，这个是否值得？2014ASCO新进展：摘要LBA9008：Ipilimumab（伊匹单抗）对比安45肿瘤疫苗通过患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应。具有特异性高，效应维持长的特点。已成研究热点之一。全细胞及细胞裂解疫苗、肽疫苗、GM-CSF肽疫苗。。。--暂无生存益处数据--购买不到--等待与其他药物联合的研究肿瘤疫苗通过患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿46靶向治疗靶向治疗47靶向治疗是未来的主要方向黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列