肺动脉高压诊治进展课件

肺动脉高压诊治进展肺动脉高压诊治进展12ndWHOPHEvian19983rdWSPAHVenice20034thWSPHDanaPoint20085thWSPHNice2013诊疗指南不断更新2ndWHOPHEvian3rdWSPAHVeni>380to440m;PH诊断流程（2015ESC/ERSguidelines）HumbertM,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.CCBtherapy4其他:肿瘤压迫,纤维素性纵膈炎,慢性肾衰,节段性PH2ndWHOPHEvianAmbrisentan+tadalafil*PH诊断流程（2015ESC/ERSguidelines）Circulation2002.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.GalièN,etal.Riociguat†(Adempas)PVR>3Woodunits**ThisdrugwasnotapprovedbytheEMAatthetimeofpublicationoftheseguidelines.肺动脉高压的血流动力学定义PAWP

≤15mmHg平均PAP

≥25mmHgPVR>3WoodunitsPAP:肺动脉高压;PAWP:肺动脉楔压;PVR:肺血管阻力PH的定义PAH的定义平均PAP

≥25mmHgHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.>380to440m;肺动脉高压的血流动力学定义PA肺动脉高压的最新分类方法1.动脉性肺动脉高压1.1特发性PAH1.2遗传性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3未知1.3药物和毒素诱导的1.4相关因素的1.4.1结缔组织疾病1.4.2HIV感染1.4.3门脉高压1.4.4先天性心脏病1.4.5血吸虫病1’肺静脉阻塞性疾病和／或肺毛细血管瘤1’’新生儿持续性PH(PPHN)2.左心疾病所致肺动脉高压2.1左室收缩功能异常2.2左室舒张功能异常2.3瓣膜病2.4先天性/获得性左心流入道/流出道梗阻3.肺部疾病和／或缺氧所致肺动脉高压3.1COPD3.2间质性肺病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障碍3.5肺泡低通气障碍3.6慢性高原病3.7发育不良性肺病4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.多因素机制不明的肺动脉高压5.1血液病：慢性溶血性贫血,骨髓增生性疾病,脾切除5.2系统性疾病:结节病,肺组织细胞病,淋巴管肌瘤病5.3代谢性疾病:糖原储积症,戈谢病,甲状腺疾病5.4其他:肿瘤压迫,纤维素性纵膈炎,慢性肾衰,节段性PHSimonneauG,etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;LHD:左心疾病;LV:左心室肺动脉高压的最新分类方法1.动脉性肺动脉高压3.肺部疾病肺动脉高压病因分类（中国）ChinJCardiol.2007,35(3).251-254ChinJCardiol.2007,35(3).251-254肺动脉高压病因分类（中国）ChinJCardiol.20是是

PH诊断流程（2015ESC/ERSguidelines）症状，体征，提示肺高压的病史通过病史，体征，风险因素，ECG，

X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）超声心动图符合肺高压表现?不太可能是PH考虑其他原因或复查确诊左心系统或肺部疾病?没有严重PH/RV功能障碍的征象有严重PH/RV功能障碍

的征象V/Q灌注扫描不符合（unmatched）灌注缺损?治疗潜在疾病转诊给肺高压专家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PARHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits特殊诊断学检查考虑其他原因是否否是否是否CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;DLCO:一氧化碳弥散量;ECG:心电图;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺动脉压;PA:肺动脉造影;PAWP:肺动脉楔压;PEA:肺动脉内膜切除术;PVR:肺血管阻力;RHC:右心导管;RV:右心室;V/Q:通气/灌注比是是PH诊断流程（2015ESC/ERSguideli

PH诊断流程（2015ESC/ERSguidelines）PH诊断流程（2015ESC/ERSguideline基线每3-6个月每6-12个月调整治疗后3-6个月假设临床恶化药物评估和功能等级的测定+++++ECG+++++6MWD/Borg呼吸困难评分+++++CPET+++ECHO++++常规实验室检查+++++附加的实验室检查

++++血气分析++++右心导管检查++++病情评估与随访基线每3-6个月每6-12个月调整治疗后3-6个月假设临床恶病情评估与预后判断变量基线时的预后意义随访时的预后意义运动耐量:功能分级(FC)6分钟步行距离(6MWD)峰氧耗(峰值VO2)++++++++++++血流动力学:右房压(RAP)平均肺动脉压(mPAP)肺血管阻力(PVR)心输出量(CO)/心脏指数(CI)混合静脉血氧饱和度(SvO2)++++++++++++++++++++超声心动图变量:三尖瓣环收缩期运动幅度(TAPSE)右心室应变右心房面积心包积液+++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）

(+=一项研究,++=两项研究,+++=三项研究,++++=四项或更多项研究).病情评估与预后判断变量基线时的预后意义随访时的预后意义运动耐变量基线时的预后意义随访时的预后意义生物标记物:脑钠肽/N末端B型脑钠肽前体(BNP/NT-proBNP)肌钙蛋白尿酸C反应蛋白(CRP)动脉二氧化碳分压(PaCO2)++++++++++++++MRI参数:每搏指数右室舒张末期容积指数左室舒张末期容积右室射血分数右室面积变化分数++++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）

(+=一项研究,++=两项研究,+++=三项研究,++++=四项或更多项研究).病情评估与预后判断变量基线时的预后意义随访时的预后意义生物标记物:MRI参数:病情严重程度分级2015ESC/ERSGuidelines预后的决定因素（估算的1年死亡率）低危<5%中危5–10%高危>10%右心衰临床体征症状进展WHO功能分级6MWD心肺运动试验血浆BNP或NT-proBNP水平影像学（超声心动图，CMR成像）血流动力学晕厥无无无VO2峰值>15ml/min/kg（>65%pred.）VE/VCO2斜率<36BNP<50ng/lNTproBNP<300ng/mlRA面积<18cm2无心包积液RAP<8mmHgCI≥2.5l/min/m2SvO2≥65%无RA面积18–26cm2无或心包积液最小值BNP

50–300ng/lNT-proBNP

300–1400ng/lVO2峰值11–15ml/min/kg（35–65%pred.）VE/VCO2斜率36-44.9慢偶发RAP8–14mmHgCI2.0–2.4l/min/m2SvO260–65%有快反复发生IV<165mVO2峰值<11ml/min/kg（<35%pred.）VE/VCO2斜率>45BNP>300ng/lNT-proBNP>1400ng/lRA面积>26cm2有心包积液RAP>14mmHgCI<2.0l/min/m2SvO2<60%病情严重程度分级2015ESC/ERSGuideline

重视右心功能评价重视右心功能评价肺动脉高压与右心功能对右心功能的研究不如PAH的其他方面PAH时后负荷的升高是右室适应性及最终导致右心衰的主要原因超声心动图和心脏MRI是应用最广泛的评估右室的预后指标心脏MRI是比超声心动图更适合用于右心及相关结构的影像学检查手段，因为可以提供三维数据和影像重建优化右心容量负荷、PAH特异性治疗对右室的影响还知之甚少MRI:核磁共振;PVR:肺血管阻力;RV:右室/右室的肺动脉高压与右心功能对右心功能的研究不如PAH的其他方面MR右室解剖：正常与PAH的比较正常PAHChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.LV120mmHgRVLVPRV厚度张力冠脉灌注压+O2需求量=供/求比右室张力&左室充盈=心输出量20mmHgLV:左室/左室的;RV:右室/右室的右室解剖：正常与PAH的比较正常PAHChinKM,etBristowMR,etal.MRI:核磁共振;PVR:肺血管阻力;RV:右室/右室的西地那非,他达拉非,TorbickiA,etal.*TimetoclinicalworseningasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality(prospectivelydefined).PaO2:动脉血氧分压UtsunomiyaH,etal.Confidential:forinternaltrainingonly社会心理支持(I-C)虽然近来取得了很多进展，但是，对于相当一部分患者来说，PAH仍然是一种进展性疾病考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）右室大小和功能正常/接近正常Classofrecommendation-LevelofevidenceHumbertM,etal.基线平均右房压>20mmHg生物能量学改变(缺血，线粒体重构)神经激素和免疫激活

PAH右室功能障碍的病理生理学Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.PAH右室压力超负荷↑右室壁张力心肌重构肥大；基质重构右室收缩力升高遗传决定因素适应性重构(微调Ees/Ea)适应不良性重构

扩张和衰竭心律失常缺血Ea:动脉弹性;Ees:心室弹性;RV:右室BristowMR,etal.生物能量学改变神经激素和两种右室重构模式比较Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.特征适应性重构适应不良性重构重构：右室大小大小正常或轻度扩张右室增大质量/容量比升高降低功能：心室动脉配合度通常维持正常或轻度降低降低静息RVEF正常至轻度降低降低CPET运动能力和通气效率通常维持得更好运动能力降低，无效通气增多心室/血流的维持很可能很早即降低降低BNP/NT-BNP正常升高灌注正常或轻度异常降低代谢葡萄糖摄取正常葡萄糖摄取增加分子(部分)：微-RNA133a正常降低Apelin升高严重降低胰岛素样生长因子-1升高不升高血管内皮生长因子升高正常/降低己糖激酶-1降低升高乙醇脱氢酶-7正常降低BNP:脑钠肽;CPET:心肺运动试验;NT-proBNP:N末端脑钠肽前体;RV:右心室;RVEF:右室射血分数;VA:心室动脉两种右室重构模式比较Vonk-NoordegraafA,IPAH与PAH-CHD的右室适应性比较与IPAH相比，艾森曼格综合征患者的CI更高，mRAP更低(即使mPAP更高)11.ChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.2.BristowMR,etal.Chest1998;114:S101-6.mPAP升高PAH-CHD

右室能够适应

=预后更好代偿2:右室壁增厚右室轻度扩张IPAH右室无法适应

=预后更差失代偿2:右室扩张右室衰竭CHD:先天性心脏病;CI:心脏指数;IPAH:特发性PAH;mPAP:平均肺动脉压;mRAP:平均右房压;RV:右室/右室的IPAH与PAH-CHD的右室适应性比较与IPAH相比，艾森EurRespReview2011;20:297-300.6MWD:6分钟步行距离;BNP:脑钠肽;CI:心脏指数;CMR:心脏核磁共振;CPET:心肺运动功能检查;EqCO2:CO2通气当量;FC:功能分级;RAP:右房压;RV:右心室PaO2:动脉血氧分压JAmCollCardiol2013;62:D60-72.2005–EuropeTreprostinils.McLaughlinVV,etal.所有配对比较均有显著性，p<0.Considerlistingforlungtransplantation**2013年12月20日获得EMA的批准超声心动图和心脏MRI是应用最广泛的评估右室的预后指标GalièN,etal.右心大小和右心功能的评价在常规临床实践中，UCG是右心评价的主要手段但是，MRI评价右室重量、右室容量、RVEF的最准确方法此外，MRI还可以定量分析：回流容积增强延迟(局灶性瘢痕)心肌应变,冠脉灌注,肺搏动RVEF和TAPSE是心室动脉配合度的标记物，但不是心室收缩力的标记物Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.MRI:核磁共振;RV:右室;RVEF:右室射血分数;TAPSE:三尖瓣环收缩期运动幅度EurRespReview2011;20:297-3反映右室功能的指标超声心动图右房面积1右室面积1TAPSE1,2Tei指数3右室面积变化分数2三尖瓣返流的程度2心包积液4下腔静脉塌陷率2上腔静脉血流速度模式2左室偏心指数2右室充盈压5右室射血分数6右室每搏输出量右室重量右室容积1右心导管检查右房压7心脏指数8生物标记物N末端脑钠肽前体9肌钙蛋白T10

GrünigE,etal.DMW2010.2.GhioS,etal.IntJCardiol2010.

3.TeiC,etal.JAmSocEchocardiogr1996.4.RaymondRJ,etal.JACC2002.

5.UtsunomiyaH,etal.JAmSocEchocardiogr2009.6.vandeVeerdonkM,etal.JACC2011.7.McLaughlinVV,etal.Circulation2002.8.D’AlonzoGE,etal.AnnInternMed1991.9.NagayaN,etal.JACC1998.10.Torbicki

A,etal.Circulation2003.超声心动图TAPSE:三尖瓣环收缩期运动幅度反映右室功能的指标超声心动图右房面积1右室射血分数6GrünIPAH,遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH(IIa-C)Non-vasoreactive没有哪个指标可以完全单独作为可靠的预后指标,需要综合考虑多个指标，才能得出关于长期结局的可靠预测2004-6/2011(n=21256;患者数=924)HumbertM,etal.（<35%pred.epoprostenol对右心功能的研究不如PAH的其他方面2ndWHOPHEvianSildenafiladdedtobosentanEurHeartJ2016;37:67-119.2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK3心脏MRI、超声心动图和RHC的右室特征比较Vonk-NoordegraafAandSouzaR.AmJCardiol2012;110:25S-31S.-没有用+可能有用

右室评估指标CMRI超声心动图RHC容积++++++右室射血分数++++++张力+++++-压力-/++++++每搏输出量+++++++重量++-/+-右室重构/室间隔曲率++++-三尖瓣返流++++++等容时间+++?-++有用+++非常有用CMRI:心脏核磁共振成像;RHC:右心导管;RV:右室/右室的IPAH,遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH(II避免怀孕（I-C）流感和肺炎免疫接种（I-C）康复指导（IIa-B）心理社会支持（IIa-C）避免过度体力活动（III-C）阳性WHO-FCI-IIICCB（I-C）持续反应性（WHO-FCI-II）继续CCB治疗推荐证据I-AI-BIIa-CIIb-B阴性WHO-FCII安倍生坦，波生坦，西地那非,他达那非西他生坦一般措施和支持治疗转诊至有经验的中心（I-C）急性血管反应性试验（I-CforIPAH）（IIb-CforAPAH）利尿剂（I-C）吸氧（I-C）口服抗凝药：归因于食欲减退的IPAH，遗

传性PAH和PAH（IIa-C）APAH（IIb-C）地高辛（IIb-C）WHO-FCIIIWHO-FCIV安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，前列环素i.v.，伊洛前列素（吸入）他达那非曲前列环素s.c.,吸入伊洛前列素i.v.曲前列环素i.v.贝前列素前列环素i.v.安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，他达拉非，伊洛前列素吸入和iv，曲前列环素s.c.，i.v.和吸入，起始联合治疗临床应答不充分临床应答不充分BAS（I-C）和/或肺移植（I-C）序贯联合治疗（IIa-B）前列环素起始治疗肺高压诊治指南2015避免怀孕（I-C）阳性WHO-FCI-III持续反应性继续2015ESC/ERSguidelines:

UpdatetotreatmentalgorithmPAHconfirmedby

expertcentreCCBtherapyNon-vasoreactiveLowintermediaterisk

(WHOFCII-III)Highrisk(WHOFCIV)InadequateclinicalresponseConsiderreferralfor

lungtransplantationDoubleortriplesequentialcombinationConsiderlistingforlungtransplantationInitial

monotherapyVasoreactiveAcutevasoreactivitytest(IPAH/HPAH/DPAHonly)PatientalreadyontreatmentTreatmentnaïvepatientSupportivetherapyGeneralmeasuresInitialoralcombinationInadequateclinicalresponseInitialcombination

includingi.v.PCAGalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.2015ESC/ERSguidelines:

Upda循证医学的治疗原则

一般治疗和支持疗法GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动(I-C)避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接种(I-C)一般措施和支持疗法口服抗凝剂:IPAH,遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿剂(I-C)吸氧(I-C)地高辛(IIb-C)专科转诊

(I-C)急性血管反应性试验

(对于IPAH为I-C级)(对于APAH为IIb-C级)开始使用获得批准的

PAH靶向用药血管反应性阴性FCI-IIICCB(I-C)持续阳性(FCI-II)持续使用CCB否血管反应性阳性是APAH:疾病相关的PAH;CCB:钙通道阻滞剂;FC:功能分级;IPAH:特发性PAH循证医学的治疗原则

PAH病理学的三条通路HumbertM,etal.NEnglJMed2004;351:1425-36.cAMP: 环磷酸腺苷;cGMP:环磷酸鸟苷;ERA:内皮素受体拮抗剂;ET:内皮素;PDE-5:磷酸二酯酶-5;

PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;PGI2:前列环素;SMCs:平滑肌细胞内皮素通路一氧化氮通路前列环素通路内皮细胞内皮细胞内皮细胞血管收缩

增殖血管扩张

抗增殖血管扩张

抗增殖内皮素－1一氧化氮前列环素PAH病理学的三条通路HumbertM,etal.国际上获批治疗肺动脉高压的靶向药物波生坦(Tracleer)2001–美国2002–欧洲依前列醇i.v.(Flolan)1995–美国2001–欧洲曲前列尼尔i.v.或s.c.(Remodulin)2002–美国2005–欧洲2013Macitentan†(Opsumit)曲前列尼尔口服制剂†(Orenitram)美国Riociguat†(Adempas)伊洛前列素吸入剂(Ventavis)2004–美国2003–欧洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)仅在新西兰获得批准201020152005199520002009曲前列尼尔吸入剂†(Tyvaso)他达拉非(Adcirca)西地那非(Revatio)2005贝前列素(Careload†)2007*其他欧洲国家正在审批†这些疗法的审批情况各国各异，某些适应症可能在您的国家还没有获得批准。请在处方前参考您们本国的完整产品说明书安立生坦(Letairis–美国;Volibris–欧洲/加拿大)2007–美国2008–欧洲依前列醇i.v.(Veletri–美国和欧洲;Caripul–加拿大和意大利;依前列醇ACT–日本)2012–美国,瑞士*&加拿大2013–日本国际上获批治疗肺动脉高压的靶向药物波生坦依前列醇i.v.20102015200519952000Bosentan(Tracleer)2001–US2002–Europe2006–ChinaIloprostinhaled(Ventavis)2004–US2003–Europe2007–ChinaAmbrisentan(Letairis–US;Volibris–EU/Canada)2007–US2008–Europe2012–ChinaTreprostinili.v.ors.c.(Remodulin)2002–US2005–Europe2014–China中国获批治疗PAH的药物20102015200519952000BosentanI循证医学的治疗原则

获得批准的初始PAH治疗药物黄色:以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低(预先定义的终点)*证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(FC)†获得批准的仅有:FDA批准(macitentan,riociguat,曲前列尼尔吸入剂);新西兰批准(伊洛前列素i.v.);日本和南韩(贝前列素)‡EMA的CHMP审批获得正面意见****2013年12月20日获得EMA的批准推荐级别

(证据级别*)FCIIFCIIIFCIVI(AorB)安立生坦

波生坦Macitentan†‡Riociguat†

西地那非他达拉非安立生坦，波生坦依前列醇i.v.,伊洛前列素吸入剂,Macitentan†‡Riociguat†,西地那非,他达拉非,曲前列尼尔s.c.,吸入剂†依前列醇i.v.IIa(C)伊洛前列素i.v.†

曲前列尼尔i.v.安立生坦，波生坦,伊洛前列素吸入剂和i.v.†Macitentan†‡,Riociguat†,西地那非,他达拉非,曲前列尼尔s.c.,i.v.,吸入剂†

IIb(B)贝前列素†IIb(C)初始联合治疗初始联合治疗GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.循证医学的治疗原则

获循证医学的治疗原则

联合治疗和干预措施GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.临床疗效不充分序贯联合疗法(I-A)ERAs前列腺素类PDE-5i或sGCS++获得批准的PAH初始治疗药物+转诊行肺移植(I-C)考虑是否适合肺移植BAS(IIa-C)最大治疗剂量的

临床疗效不充分BAS:球囊房间隔造口术;ERA:内皮素受体拮抗剂;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂循证医学的治疗原则

循证医学的治疗原则

获得批准的初始PAH治疗药物更多新药的临床研究，以患病率和死亡率作为RCT研究中的主要终点近来关于改善PAH妊娠患者结局的数据必须通过大型的系列研究得到证实，在此之前，对于所有PAH患者来说，都应该推荐避免怀孕。PH诊断流程（2015ESC/ERSguidelines）PAH的血流动力学定义，包括PVR在内);日本和南韩(贝前列素)D’AlonzoGE,etal.Vonk-NoordegraafA,etal.3rdWSPAHVeniceEurRespirJ2015;46:903-75.基线平均右房压>20mmHg3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病提高疗效，降低副作用序贯联合：先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物初始联合：在一开始治疗时即联合使用两种药物或两种以上的药物最近发表的一项包括6项RCT研究共纳入858名患者的meta分析显示，与对照组比较，联合治疗减少了临床恶化的风险（P=0.023）,

6MWD增加22m，并且mPAP、RAP和PVR下降。关于联合治疗循证医学的治疗原则

获29Measure/treatmentClassa-LevelbWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVCalciumchannelblockersICdICd--ERAsAmbrisentanIAIAIIbCBosentanIAIAIIbCMacitentaneIBIBIIbCPDE-5inhibitorsSildenafilIAIAIIbCTadalafilIBIBIIbCVardenafilgIIbBIIbBIIbCsGCstimulatorsRiociguatIBIBIIbCPGI2analogsEpoprostenoli.v.e--IAIAIloprostinhaled--IBIIbCIloprosti.v.g--IIaCIIbCTreprostinils.c.--IBIIbCTreprostinilinhaledg--IBIIbCTreprostinili.v.f--IIaCIIbCTreprostiniloralg--IIbB--Beraprostg--IIbB--IPreceptoragonistsSelexipag(oral)gIBIB--aClassofrecommendation;bLevelofevidence;cReference(s)supportingrecommendations(notshown);dOnlyinresponderstoacutevasoreactivitytests=classI,forIPAH,HPAHandPAHduetodrugs;classIIa,forconditionsassociatedwithPAH;eTimetoclinicalworseningasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality;fInpatientsnottoleratingthesubcutaneousform;gThisdrugisnotapprovedbytheEMAatthetimeofpublicationoftheseguidelines.2015ESC/ERSguidelines:UpdatedtreatmentrecommendationsformonotherapyGalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.Measure/treatmentClassa-Levelb2015ESC/ERSguidelines:Updatedrecommendationsfor

initialcombinationtherapyMeasure/

treatmentClassofrecommendation-LevelofevidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVAmbrisentan+tadalafil*IBIBIIbCOtherERA+PDE-5iIIaCIIaCIIbCBosentan+sildenafil+i.v.epoprostenol--IIaCIIaCBosentan+i.v.epoprostenol--IIaCIIaCOtherERAorPDE-5i+s.c.treprostinilIIbCIIbCOtherERAorPDE-5i+otheri.v.prostacyclinanaloguesIIbCIIbCERA=endothelinreceptorantagonist;i.v.=intravenous;PDE-5i=phosphodiesterasetype5inhibitor;RCT=randomizedcontroltrial;s.c.=subcutaneous;WHO-FC=WorldHealthOrganizationfunctionalclass.*TimetoclinicalfailureasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality(prospectivelydefined).GalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.2015ESC/ERSguidelines:Updat2015ESC/ERSguidelines:UpdatedrecommendationsforsequentialcombinationtherapyConfidential:forinternaltrainingonlyMeasure/

treatmentClassofrecommendation-LevelofevidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVMacitentanaddedtosildenafilcIBIBIIaCRiociguataddedtobosentanIBIBIIaCSelexipagaddedtoERAand/orPDE-5i*IBIBIIaCSildenafiladdedtoepoprostenol--IBIIaBTreprostinilinhaledaddedtosildenafilorbosentanIIaBIIaBIIaCIlloprostinhaledaddedtobosentanIIbBIIbBIIbCTadalafiladdedtobosentanIIaCIIaCIIaCAmbrisentanaddedtosildenafilIIbCIIbCIIbCBosentanaddedtoeoporostenol--IIbCIIbCBosentanaddedtosildenafilIIbCIIbCIIbCSildenafiladdedtobosentanIIbCIIbCIIbCOtherdoublecombinationsIIbCIIbCIIbCOthertriplecombinationsIIbCIIbCIIbCRiociguataddedtosildenafilorotherPDE-5iIIIBIIIBIIIBEMA=EuropeanMedicinesAgency;ERA=endothelinreceptorantagonist;PDE-5i=phosphodiesterasetype5inhibitor;RCT=randomizedcontroltrial;WHO-FC=WorldHealthOrganizationfunctionalclass.*TimetoclinicalworseningasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality(prospectivelydefined).**ThisdrugwasnotapprovedbytheEMAatthetimeofpublicationoftheseguidelines.GalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.2015ESC/ERSguidelines:Updat提高治疗目标的标准McLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.变量推荐值FCI或II超声/CMR右室大小和功能正常/接近正常血流动力学右室功能正常化

(RAP<8mmHg和CI>2.5to3.0l/min/m2)6MWD>380to440m;（对于较年轻的病人可能还不够积极）CPET峰值O2>15ml/min/kg和

EqCO2<45l/min/l/minBNP水平正常没有哪个指标可以完全单独作为可靠的预后指标,需要综合考虑多个指标，才能得出关于长期结局的可靠预测6MWD:6分钟步行距离;BNP:脑钠肽;CI:心脏指数;CMR:心脏核磁共振;CPET:心肺运动功能检查;EqCO2:CO2通气当量;FC:功能分级;RAP:右房压;RV:右心室提高治疗目标的标准McLaughlinVV,etal.>380to440m;Macitentan†‡,Riociguat†,患者应定期进行超声心动图监测评估1,2RaymondRJ,etal.JACC1998.（对于较年轻的病人可能还不够积极）InitialoralcombinationAPAH:疾病相关的PAH;IPAH:特发性PAH在常规临床实践中，UCG是右心评价的主要手段肺动脉高压的血流动力学定义2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31996-2003(n=12654;患者数=169)PAH的难治病例的综合管理严重PAH:由于严重PAH患者的预后很差，所以采取靶向治疗策略是必要的对于FCIII/IV的患者，可进行初始联合治疗对于内科治疗的疗效不充分的晚期患者，肺移植仍然是一个重要的治疗选择对于等待肺移植的患者，应考虑过渡性治疗手段，如房间隔造口术PAH患者的妊娠:PAH患者妊娠后的母亲死亡率仍很高推荐意见是：PAH患者应避免妊娠FC：功能分级>380to440m;PAH的难治病例的综合管理严HumbertM,etal.Circulation2010;122:156-63.FCIII和IV级PAH患者的生存率很差特发性、遗传性和食欲抑制剂相关性PAH患者的生存率生存率(%)1008060402001202436时间(月)FCIIFCIVFCIII

风险患者数：

12 15 19 23 24 26 27 37 48 70 79 86 88 89 7 6 9 11 10 13 17FC；功能分级HumbertM,etal.CirculationBarstRJ,etal.NEnglJMed1996;334:296-301.依前列醇i.v.对严重PAH患者的生存率有益生存率(%)时间(周)传统疗法

(n=40)024681012020406080100依前列醇(n=41)p0.003BarstRJ,etal.NEnglJMedFCIV级PAH患者采取初始联合治疗的潜在作用KempK,etal.JHeartLungTransplant2012;31:150-8.基线基线第4个月第4个月依前列醇+波生坦

(n=23)依前列醇

(n=46)p=0.0001-48±17%-29±17%依前列醇

(n=46)024487296时间(月)p=0.07依前列醇+波生坦

(n=23)020406080100累积生存率(%)FC：功能分级FCIV级PAH患者采取初始联合治疗的潜在作用KempKPAH与肺移植虽然近来取得了很多进展，但是，对于相当一部分患者来说，PAH仍然是一种进展性疾病对于预后不良的患者来说，执行最佳治疗策略是必要的肺移植仍然是重度患者的一个重要的治疗选择器官供体有限，进而限制了移植的可行性，因此我们强调早期转诊的必要性HumbertM,etal.Circulation2010;122:156-63.

HoeperMM.EurRespReview2011;20:297-300.PAH与肺移植虽然近来取得了很多进展，但是，对于相当一部分患曲前列尼尔口服制剂†(Orenitram)Riociguat†,西地那非,†获得批准的仅有:FDA批准(macitentan,riociguat,