第四节-信号转导的生物学效应课件

第四节信号转导的生物学效应

2002年2月第四节信号转导的生物学效应2002年2月1信号转导的生物学效应真核生物的细胞核含有细胞增殖、细胞分化和细胞程序性死亡(细胞凋亡)所需要的全部信息。至于细胞该进行哪一个程序，则取决于细胞对外来刺激应答时向细胞核输入了什么样的信号。所以，信号转导的生物学效应几乎涵盖了所有的生命现象。我们可以从以下各个方面来了解信号转导的生物学效应。信号转导的生物学效应真核生物的细胞核含有细胞增殖、细胞分化2一信号转导的转录响应

虽然信号转导引起的细胞反应形式丰富多采，但是，追根寻源，细胞行为的改变是由于细胞内的遗传程序发生改变而造成的。细胞外信号引起细胞表型与行为的变化，是细胞对信号转导产生基因转录响应的结果。一信号转导的转录响应虽然信号转导引起的细胞反应形式丰富多3一、信号转导的转录响应

研究表明，（l）不同的刺激信号作用于同样的细胞，可以激活不同的基因转录，产生不同的细胞行为；（2）不同的刺激信号作用于同样的细胞，也可以激活相同的基因，产生类似的细胞行为；一、信号转导的转录响应研究表明，（l）不同的刺激信号作用4一信号转导的转录响应

（3）同一种刺激信号作用于不同类型的细胞却可以激活不同的细胞反应；（4）同样的刺激信号，由于作用于细胞的强度或者作用持续时间的不同，却可以诱导不同基因的表达。一信号转导的转录响应（3）同一种刺激信号作用于不同类型的5一信号转导的转录响应

所以，研究细胞内信号转导转录响应，对于阐明信号刺激所造成的生物学反应过程及其机制有着十分重要的意义。所谓信号转导的转录响应是指在信号刺激下靶细胞内基因转录的激活过程。一信号转导的转录响应所以，研究细胞内信号转导转录响应，对6一信号转导的转录响应

如果能够搞清楚各种信号分子在各种细胞或者生物体中诱导基因转录的过程和分子机制，就有可能对信号引发的各种生理反应作出合理的解释。一信号转导的转录响应如果能够搞清楚各种信号分子在各种细胞7

(一)信号转导转录晌应的机制

基因转录是由基因转录起始位点5’上游的转录调节元件与调节控制基因表达的各种蛋白质因子，主要是转录因子之间的相互作用发动的。(一)信号转导转录晌应的机制

基因转录是由基因转录8

(一)信号转导转录晌应的机制过程中最关键的反应步骤是激活转录因子。所以，细胞内信号转导的转录响应的基本机制就是信号转导途径最终激活了转录因子，并使它们所制动的基因表达和造成细胞行为的改变。(一)信号转导转录晌应的机制过程中最关键的反应步骤是激活9

(一)信号转导转录晌应的机制正因为这样，我们常常把信号转导的转录响应叫做：信号转导造成的转录因子激活过程。(一)信号转导转录晌应的机制正因为这样，我们常常把信号转10

(一)信号转导转录晌应的机制按照受体在细胞中的存在形式，信号转导的转录响应可以有两种方式第一种是细胞外的信号分子与细胞膜上的受体结合，引发信号转导，造成细胞内信号分子的级联反应。(一)信号转导转录晌应的机制按照受体在细胞中的存在形式，11

(一)信号转导转录晌应的机制第二种是有一些细胞外信号分子(比如甾体激素)的受体的并不在细胞膜上，而在细胞质内。虽说转录响应有上述两种方式，但其本质是一样的。(一)信号转导转录晌应的机制第二种是有一些细胞外信号分子12

(一)信号转导转录晌应的机制即信号转导过程激活了转录因子，从而激活了基因表达。因此认识转录因子的激活过程与机制，就是了解信号转导的转录响应的关键。因此有两个问题需要加以强调，一个是转录响应的过程；另一个是转录响应的负调节。(一)信号转导转录晌应的机制即信号转导过程激活了转录因子131．转录响应过程转录响应过程有三部曲：(l)、转录因子受控移位，进入细胞核。(2)、转录因子与DNA结合。(3)、转录因子的激活。1．转录响应过程转录响应过程有三部曲：142、转录响应的负调节

转录响应的结果往往使细胞发生不可逆的变化，所以细胞对信号刺激产生转录响应抱着十分认真、十分谨慎和十分严肃的态度。2、转录响应的负调节转录响应的结果往往使细胞发生不可逆的152、转录响应的负调节

在开始时细胞对信号转导的转录响应常常是暂时性的，即细胞先作出一点点响应，然后停下来：看一看，这些信号刺激是否继续存在；想一想：是否要继续作出响应，问一问：自已是否已经作出决定，是否已经下死决心，从此一去不复返地发生改变—分裂、分化或者环亡!2、转录响应的负调节在开始时细胞对信号转导的转录响应常常是162、转录响应的负调节

这说明，在应激发生以前，有一个负调机制在起作用。负调作用的机制之一是通过细胞内的蛋白质合成作用合成了一些抑制蛋白，它们与信号转导的响应元件—DNA或者基因转录因子结合，阻止转录响应的发生。因此，蛋白质合成抑制剂本身可以激活信号转导的转录响应。2、转录响应的负调节这说明，在应激发生以前，有一个负调机制172、转录响应的负调节

另一个负调机制是磷酸酯酶的作用。它使转录因子去磷酸化而失活。因此，磷酸酯酶是信号转导转录响应的常见抑制剂。

2、转录响应的负调节

另一个负调机制是磷酸酯酶的作用18综上所述，虽然信号转导的转录响应过程繁琐，调节复杂，但贯穿所有这些过程与调节机制的一个共同的核心问题就是蛋白质的可逆磷酸化作用。这个作用不仅在信号转导途径的各个步骤和阶段起着作用，特别是在受体的激活或者与受体偶联的蛋白质磷酸激酶的激活；这些激酶的底物以及各种信号子的级联激活过程中起着决定性的作用。而且在转录响应的各个步骤的发生进行过程中起着重要的调节控制作用。综上所述，虽然信号转导的转录响应过程繁琐，调节复杂，但贯穿所19(二)信号转导转录晌应的专一性及其调节为什么同样的信号刺激作用于不同的细胞可以引发不同的细胞行为变化?

为什么不同的信号刺激作用于同样的细胞可以引发类似的细胞反应?其原因就是因为信号转导的转录响应有专一性。(二)信号转导转录晌应的专一性及其调节为什么同样的信号刺20(二)信号转导转录晌应的专一性及其调节所谓信号转导的转录响应的专一性指的是：（l）细胞是如何将给定的信号刺激专一地使至于激活特殊的转录因子的?（2）被专一激活的转录因子是如何使专一基因表达的?（3）不同性质和强度的信号刺激是如何产生不同的转录响应的?这些都是生命科学研究中的热点问题。(二)信号转导转录晌应的专一性及其调节所谓信号转导的转录响211、转录因子激活的专一性信号转导的转录响应专一性的调节控制体现在如下方面：(1)信号分子之间相互接近的可能性。许多信号分子是磷酸化激酶，它们必须与底物接近并将底物可逆地磷酸化，使其活化，才能使信号转导过程得以进行到底。1、转录因子激活的专一性信号转导的转录响应专一性的调节控制221、转录因子激活的专一性如果存在着物理学上的障碍，如存在于不同的空间间隔，它们的分子结构相互抵触，它们的分子修饰封闭了相互作用的位点等。这些都使得激酶不能与其潜在的底物接近并作用于它，从而影响信号转导途径及其产生的转录响应。1、转录因子激活的专一性如果存在着物理学上的障碍，如存在于231、转录因子激活的专一性如，酵母对信息素的刺激响应时，MAPK信号转导通路中的STE5蛋白起着信号分子级联反应中其他成员助船坞平台的作用，从而限制了它和其他信号分子之间的交谈与沟通。1、转录因子激活的专一性如，酵母对信息素的刺激响应时，MA241、转录因子激活的专一性此外，在有些信号转导途径中，多个信号分子相互结合，形成相当稳定的蛋白质复合物。这样显然有利于信号分子之间的相互作用，并使信号转导过程能够比较顺利地进行；1、转录因子激活的专一性此外，在有些信号转导途径中，多个信251、转录因子激活的专一性(2)参与信号转导的激酶的底物专一性。激酶的底物通常有不止一个的磷酸化位点，它们都可以被一种激酶磷酸化，也可以分别被不同的激酶磷酸化。1、转录因子激活的专一性(2)参与信号转导的激酶的底物专261、转录因子激活的专一性比如，转录因子EIH有七个磷酸化位点。只有它们都被磷酸化后，这个转录因子才能被激活。而只有专一的信号转导途径才能激活使这些位点磷酸化的激酶ERK2。1、转录因子激活的专一性比如，转录因子EIH有七个磷酸化位271、转录因子激活的专一性这样，就保证并加强了这种转录响应的专一性。此外，激酶底物的磷酸化位点或者非磷酸化位点之间的物理学相互作用也会影响激酶对底物的识别和作用，这也影响着转录响应的专一性；1、转录因子激活的专一性这样，就保证并加强了这种转录响应的281、转录因子激活的专一性(3)转录因子本身与DNA结合的专一性。转录因子只有激活专一基因的表达才能表现出转录响应的专一性。许多转录因子必须以寡聚体方式或者与其他基因调控蛋白结合形成转录起始复合物才能与DNA结合并激活转录。这样的蛋白质复合物有不同的DNA结合专一性。1、转录因子激活的专一性(3)转录因子本身与DNA结合的291、转录因子激活的专一性比如，Jun和Fos结合为APl蛋白，专一作用与有API位点的DNA元件。而Jun与AT2或者CREB蛋白结合则专一地与CRE样的DNA元件结合。不同的STAT二聚体也有稍稍不同的DNA结合序列专一性；1、转录因子激活的专一性比如，Jun和Fos结合为APl301、转录因子激活的专一性(4)转录因子之间相互作用对转录专一性的影响。一般而言，转录因子有自己固有的DNA结合专一性。但是转录因子与转录因子的相互作用会改变某个转录因子原有的DNA结合专一性，使它能够与其他DNA元件结合。甚至，转录因子可以与其他蛋白质因子相互作用而改变其靶基因位点。1、转录因子激活的专一性(4)转录因子之间相互作用对转录311、转录因子激活的专一性比如，酵母的转录因子STE12与有细胞专一性的蛋白质因子结合，在酵母结合型变化调节中起重要作用。上述各种因素综合起作用的结果就使得在信号转导的转录响应过程中专一性的转录因子被激活。1、转录因子激活的专一性比如，酵母的转录因子STE12与322．被激活基因的专一性为什么许多不同的信号刺激都可以诱导相同的信号转导途径，但是最终却激活了不同基因的表达呢?细胞的基因表达对信号转导响应的专一性是什么呢？2．被激活基因的专一性为什么许多不同的信号刺激都可以诱导相332．被激活基因的专一性产生这种机制的根源是：(1)细胞发育与进化的历史遗迹。它们体现为：（A）受信号刺激调节的转录因子的靶基因元件有容易接近的、松散的和舒展的染色质结构，或者有不容易接近的、压缩的和致密的染色质结构。这种结构将严重影响染色质区基因的转录可能性。当然，也对其专一性产生影响。2．被激活基因的专一性产生这种机制的根源是：342．被激活基因的专一性（B）受信号刺激调节的转录因子常常需要与细胞内的蛋白质因子相互作用才能激活基因转录。而这些细胞内的蛋白质因子常常是有细胞类型专一性的。最突出的例子就是酵母对信息素刺激作出的细胞结合类型转变响应。2．被激活基因的专一性（B）受信号刺激调节的转录因子常常需352．被激活基因的专一性信息素刺激都激活了酵母细胞中的MAPK信号转导途径。并激活转录因子STE12。但是，STE12必须与另一个蛋白质因子，即MAT蛋白结合才能与DNA相互作用和激活基因表达。而MAT蛋白是有细胞类型专一性的。在酵母的a结合型细胞中，有MATa-l蛋白。2．被激活基因的专一性信息素刺激都激活了酵母细胞中的MAP362．被激活基因的专一性STE12与这个蛋白质因子相互作用的结果是使酵母受到信息素信号刺激后最终激活a结合型基因的表达，使酵母细胞变成为a结合型。而与决定a结合型的基因的表达的蛋白质因子是MATa2蛋白。STE12与这个蛋白结合并激活a结合型专一基因表达，使酵母细胞变为a结合型细胞。当然，从根本上说，不同类型的酵母细胞有不同的基因表达调控蛋白，这也是细胞发育与进化的历史结果2．被激活基因的专一性STE12与这个蛋白质因子相互作用的372．被激活基因的专一性(2)转录因子的相互作用。这种相互作用将增强信号转导的转录响应的专一性。由于许多基因启动子的激活需要有多个转录因子同时存在，这就影响和决定了细胞对外界信号刺激的转录响应有特殊的专一性。2．被激活基因的专一性(2)转录因子的相互作用。382．被激活基因的专一性比如，如果某个启动子上有多个激活它本身所需要的、受信号转导调节的基因调控元件。那么，这个启动子将能够与多个转录因子结合并被它们激活。于是，能够同时激活所有这些转录因子的信号刺激将激活这个基因；2．被激活基因的专一性比如，如果某个启动子上有多个激活它本392．被激活基因的专一性而只能够激活一部分转录因子的信号刺激将不足以激活这个基因转录。同样，如果这些转录因子来自不同的信号转导途径，那么，这些信号将会被细胞汇集、分析和整合，通过形成细胞内的信号转导网络而起作用。2．被激活基因的专一性而只能够激活一部分转录因子的信号刺激402．被激活基因的专一性这种结合于同一个启动子的转录因子的协同相互作用还可以改变转录因子的行为决定着一个信号转导途径激活的转录因子究竟是激活还是抑制基因转录决定着靶启动子的活性表达持续时间是被延长还是被缩短。2．被激活基因的专一性这种结合于同一个启动子的转录因子的协412．被激活基因的专一性所以，信号转导激活的转录响应是十分复杂的，是受到许多因素制约的。但是，也是有很强的专一性的。正是这种专一性使细胞对信号刺激能够作出不同的响应，产生不同的生理变化。

2．被激活基因的专一性所以，信号转导激活的转录响应是十分复422．被激活基因的专一性（3）不同强度的信号刺激和持续时间不同的信号刺激所产生的转录响应差异。完全相同的信号刺激，仅仅由于它的强度或者作用持续时间的不同，或者两者都不同，就可以使细胞作出完全不同的响应，在极端时清况下，细胞或者分裂，或者分化，或者死亡。2．被激活基因的专一性（3）不同强度的信号刺激和持续时间不432．被激活基因的专一性信号刺激的小小差异，竟然可以通过基因表达的专一性改变而造成细胞行为的大大变化，这真是性命悠关的响应和决定!这种专一性产生的机制还是一个迷。2．被激活基因的专一性信号刺激的小小差异，竟然可以通过基因442．被激活基因的专一性研究认为，有下列因素参与专一性的调节：a，转录因子在细胞核内的浓度梯度。它可以使细胞核内的不同区间有不同的基因表达被激活；b，转录因子在靶基因的调控元件上结合位点数量的多少。转录因子结合位点数量多的基因在转录因子浓度低的细胞核内区间的表达就受到影响。相反，结合位点少的基因就容易被激活；2．被激活基因的专一性研究认为，有下列因素参与专一性的调节452．被激活基因的专一性c，转录因子与基因调接元件的相对结合亲和力。可想而知，这种亲和力将严重影响基因转录的激活。结合亲和力低的基因将只在转录因子浓度高的细胞核内区间激活；而结合亲和力高的基因将可以在转录因子浓度低的细胞核内区间激活。2．被激活基因的专一性c，转录因子与基因调接元件的相对结合462．被激活基因的专一性d，转录因子与其他蛋白质因子的相互作用。有些基因的表达除了需要专一的转录因子外，还需要其他蛋白质因子的参与。后者的产生有时需要积累一定数量的这种专一转录因子后才能进行。所以，只有在信号刺激进行到相当时间后，或者达到相当强度后这些基因才能表达。2．被激活基因的专一性d，转录因子与其他蛋白质因子的相互作47

综上所述，信号转导的转录响应是一个复杂的，受诸多因素影响的过程。它既受到先天的遗传程序的调控，也受到后天的细胞内外各种因素的调控。但是，无论如何，转录响应是细胞对信号刺激作出生理反应的根本机制。只有对这个机制深入研究，加以阐明，才能认识和理解信号刺激的作用机制并在实践中加以利用。这是生命科学研究者们一个共同的任务。

综上所述，信号转导的转录响应是一个复杂的，受诸多因素影响的48二信号转导与细胞增殖

生长因子刺激处于G0期的细胞时，能够使细胞开始增殖。这个现象是通过细胞内信号转导通路实现的。在受到激素和神经递质刺激时，细胞作出的应答是短时间的细胞内代谢通路的改变。二信号转导与细胞增殖生长因子刺激处于G0期的细胞时，能够49二信号转导与细胞增殖

与此不同，细胞对增殖刺激作出应答时需要合成新的蛋白质，并发挥这些蛋白质的功能。这是一种持续时间长的过程。因此，在控制增殖时，基因表达调节系统的作用非常重要。有一些系统对于这种研究很有帮助。二信号转导与细胞增殖与此不同，细胞对增殖刺激作出应答时需50三信号转导的细胞分化响应许多因素与细胞分化有关。比如细胞因子IL-3，GM-CSF，G-CSF，LIF，TGF，TPO等等都是与细胞分化相关的因子。它们促使细胞分化的作用是通过介导细胞内信号转导而实现的。三信号转导的细胞分化响应许多因素与细胞分化有关。比如细胞因51三信号转导的细胞分化响应以T细胞分化为例，未致敏的T细胞能够以一种灵活和多样的方式来对环境的信号作出响应，并最终分化为Th1或者Th2细胞。这些细胞分别行使不同的免疫功能。三信号转导的细胞分化响应以T细胞分化为例，未致敏的T细胞能52三信号转导的细胞分化响应Th1细胞产生的细胞因子激活细胞毒性和发炎，诱导出迟发型的高敏感性反应，起着细胞免疫作用；而Th2细胞则通过刺激IgE的产生和刺激嗜曙红细胞的增殖与发挥作用而产生强烈的抗体反应和变态反应，起着体液免疫的作用。三信号转导的细胞分化响应Th1细胞产生的细胞因子激活细胞毒53四信号转导和细胞凋亡

细胞凋亡是一种细胞自杀机制它使后生生物得以控制其组织中细胞的数目并有助于消除个别危害生物整体生存的细胞，在个体发育和维持机体平衡中发挥重要作用。四信号转导和细胞凋亡细胞凋亡是一种细胞自杀机制54四信号转导和细胞凋亡

在胚胎发育的形态发生阶段和突触生成阶段都有细胞凋亡在成年动物的组织转换阶段和免疫应答的结束阶段也有细胞凋亡，四信号转导和细胞凋亡在胚胎发育的形态发生阶段和突触生成阶55四信号转导和细胞凋亡

比如，在妊娠2个月时，人类女性胎儿的卵母细胞数目就开始增加，到7个月时达到高峰，有700万个之多。不久其数量却因细胞凋亡而急剧减少。残存的卵母细胞在发育的卵胞中