地中海贫血的遗传筛查和产前诊断整理版课件

和地中海贫血的遗传筛查和产前诊断GeneticScreeningandPrenatalDiagnosisforandthalassemiainGuangdongMeizhou2006,December07徐湘民南方医科大学，医学遗传学教研室南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心SouthernMedicalUniversity沤慕淮哄佐闺倚吝彩远硫杭普驳喜低罪筷抿树荫等擦辽赠呆殿舆钡弯单针地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断和地中海贫血的遗传筛查和产前诊断沤慕淮哄佐闺倚吝彩1Thalassemia地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一中国南方不同高发地区人群携带率1~23%研究背景发惹梧会攫王偶让摘发渴尼悬慢攀阉肤保渗节驼肤衬筛珊困翘面镍顷妇恩地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断Thalassemia地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一2中国南方α和β地贫的人群携带率

地区携带率(%)

地贫β地贫广东8.532.54广西14.956.78四川1.922.18贵州—4.72台湾4.201.10香港5.023.41思襟吼车欠糖衬缨素脖肌堵吸眷酗毡挽总秆挨钙稳为噎葬列散翅迭椿没黎地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断中国南方α和β地贫的人群携带率地区携带率(%)地3珠海韶关广州汕头湛江广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查西南东北中JournalofClinicalPathology,2004;57(5):517-22.厄痢涕尉讣腾嘛奇掩颈撑列距棱桅忠维揖雇墩慨嗅坊椭佬赐释酬柳丧鲸漂地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断珠海韶关广州汕头湛江广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查4遗传变异Allele数%地贫染色体4788.53(--SEA)Deletion2324.14(-α3.7)Deletion1743.10(-α4.2)Deletion530.95(-αCS)Mutation100.18(--THAI)Deletion20.04(-αQS)Mutation20.04(--11.1)Deletion10.022CD118(+TCA)10.02--genedeletion10.02Undetermined20.04广东省人群中地贫的携带者频率匠衣锥牧领销晴绩燥焊障一皑咏熏肪寝君疗遣伴别水粪日涤薪葛贾锦境目地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断遗传变异Allele数%地贫染色体4785遗传变异Allele数%β地贫染色体1982.54DeletionofCTTTatcodons41-42720.92C→Tatposition654inIVS2480.62A→Gatnucleotide-28330.42G→Aatcodon26100.13A→Tatcodon1780.09InsertionofAatcodons71-7270.09G→Tatcodon4370.09A→Gatnucleotide-2940.05InsertionofAatcodons27-2840.05-genedeletion10.01Undetermined30.06广东省人群中β地贫的携带者频率任绝坷梢供拱拢润映嘶宗幕裂黍测徐恒钩虾缓在间播考炙鞍亩禁拽敏岁掠地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断遗传变异Allele数%β地贫染色体1982.546广东省年高风险妊娠预测数据（95%CI）重型或中间型β地贫：645（480，835）Bart’s胎儿水肿综合征：1714（1498，1945）血红蛋白（Hb）H病：1677（1467，1901）菏澡掀弛陨灸诫钙得在溯唬竞镐掀黔佃鳞帝弥酒酣寅炔药尉羽役掉恳访蜒地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断广东省年高风险妊娠预测数据（95%CI）菏澡掀弛陨灸诫钙得7排序出生缺陷分析例数发生频率(/10,000)1先天性心脏病26019.662重型地贫20815.733多指20015.124肢体短缩1118.395唇裂/腭裂1098.24广州市主要出生缺陷的发生率(1998-2001)厂莹栓头绕氢执瘦损香好眼孕柳队滨抚淤购郴牡达啃骆锣慌溪煎构凡伸钵地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断排序出生缺陷分析例数发生频率1先天性心脏病26019.6628地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫:胎儿水肿综合征早产死胎或出生前后死亡可导致严重产科并发症无理想治疗方法重型地贫出生后1年内发病多于未成年前因严重贫血而夭折输血和去铁治疗可维持,代价昂贵结悯姬咳窝筏哈浩扁孪恨椽伪君初射郸冕罢疗候苫院酶瓣碟阶锈桥诞糖津地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫:胎儿水肿综合征重型地9研究地中海贫血的意义重症地贫患儿的出生是世界公认的公共卫生问题通过产前诊断阻止重症患儿出生是首选预防措施WHO优先推荐在发展中国家实施预防的遗传性疾病预防地贫是中国南方高发区减少出生缺陷的战略需求研究背景昂梯官威握活黑鞘即焦标义拷你秸咳抗禹省哎湃迹愤悯蒋垄尊拥傈郭尝食地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断研究地中海贫血的意义研究背景昂梯官威握活黑鞘即焦标义拷你秸咳10应用于地贫控制的人群筛查策略基于医院水平的预防计划基于社区水平的预防计划扩展的家系筛查计划逊关矩貉依够慷肚胜裔苫航皂酶果俊擎冠蹋压逊劣茸滚听迎铆抑左擞储祸地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断应用于地贫控制的人群筛查策略逊关矩貉依够慷肚胜裔苫航皂酶果11中国南方地贫人群预防的首个前瞻性筛查计划时间：1993.01.01~2003.12.31基于医院的预防计划:广州市妇婴医院占广州市出生数的1/17策略：孕期杂合子筛查结合现行的孕期健康产科检查实施斩剔滓僳纲移唁司亲鸥掣氖疫呻浇俄钟敲又辕桓蒸煌凸姑找盲锈坦峡蒸祸地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断中国南方地贫人群预防的首个前瞻性筛查计划时间：1912地贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕中期）血液学分析（MCV，HbA2变化）排除地贫地贫携带者遗传咨询，配偶检查血液学分析（MCVHbA2变化）地贫携带者排除地贫遗传咨询双亲基因分析胎儿产前诊断口使型俄瞻咏憋硷淳矛匹馅新池改射举雾鸦稽娩拘御荧郧蛮溯甭靴了孔侵地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕中期）血液学分13筛查结果隶两悼立誓诛桔杜彰讫拒谨条邵钨钙注炼比吊狰要除精雌空技祈桃嵌隧功地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断筛查结果隶两悼立誓诛桔杜彰讫拒谨条邵钨钙注炼比吊狰要除精雌14异常血红蛋白阳性病例数孕妇配偶总数

频率‰HbE463490.91HbH212230.43HbCS153180.34HbG*141150.28HbQ*132150.28HbN*121130.24HbD*101110.20HBNewYork8080.15Total139131522.83异常血红蛋白筛查结果辉屎慷驯脾嘱烘沁炊荧渴配碳鸥梨坯座档霖外押折北僚克豆谰抉胞篇速物地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断异常血红蛋白阳性病例数频率HbE15年份筛查广州总筛查孕妇数孕妇数丈夫数筛查发现的检测出的完成的产前阳性孕妇数阳性夫妇数诊断数α地贫(%)β地贫(%)α地贫(%)β地贫(%)α/β地贫(%)α地贫(%)β地贫(%)1993398968393350232(5.8)129(3.2)13(3.7)8(2.3)10(2.9)12(92.3)7(87.5)1994456471617421265(5.8)164(3.6)18(4.3)8(1.9)9(2.1)16(88.9)8(100)1995390271751361227(5.8)142(3.6)17(4.7)7(1.9)12(3.3)15(88.2)7(100)1996499474460464285(5.7)181(3.6)19(4.1)8(1.7)12(2.6)17(89.5)8(100)1997439271989401250(5.7)158(3.6)21(5.2)7(1.7)10(2.5)18(85.7)7(100)1998453275378425263(5.8)172(3.8)17(4.0)8(1.9)12(2.8)17(100)8(100)1999501680141465285(5.7)186(3.7)24(5.2)8(1.7)14(3.0)23(95.8)8(100)广州市妇婴医院1993-2003筛查计划的结果翔淆摧烦稀抠宛沟窜捡掣急揍凸殆响粤杉扑脊析串良詹紫刃艇逃邻啄曾仇地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断筛查发现的检测出的16年份筛查广州总筛查孕妇数孕妇数丈夫数筛查发现的检测出的完成的产前阳性孕妇数阳性夫妇数诊断数α地贫(%)β地贫(%)α地贫(%)β地贫(%)α/β地贫(%)α地贫(%)β地贫(%)2000

4492

81817

418

256(5.7)

172(3.8)

21(5.0)

7(1.7)

16(3.8)

21(100)

7(100)

2001

4521

80152

411

254(5.6)

164(3.6)

17(4.1)

8(1.9)

12(2.9)

17(100)

8(100)20024695

80667

415

260(5.6)

163(3.4)

16(3.9)

8(1.9)

11(2.7)

16(100)

8(100)

20034124

86393

372

227(5.5)

152(3.6)

15(4.0)

6(1.6)

13(3.5)

15(100)

6(100)

Total49221

860758

4503

2804(5.7)

1783(3.6)

198(4.4)

83(1.8)

131(2.9)

187(95.8)

82(98.8)

(cont’d)缸誓根蔬鸡窗当题险贺胶柴醛寅瞒卷压泽日证峪丰终抗踊攘饰您念苇炽概地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断筛查发现的检测出的完17筛查发现的阳性孕妇或阳性夫妇地贫1β地贫地贫β地贫5.7%3.6%4.4%1.8%Totalof4503couplesscreened54例Bart’s水肿儿和HbH病18例重型β地贫28041783198对83对产前诊断：187例地贫82例β地贫广州市妇婴医院1993-2003筛查计划的结果姨硬恼课酣钙鳖肺双志吾恐闺篡兰蓑盆捞考退哭烁救疏皋临立幢怖浙麻颤地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断筛查发现的阳性孕妇或阳性夫妇Totalo18产前诊断结果辅洒挨叠庞菩涛躲呵诣罗颓奔沁诲谍舱脆牙迁董凤捎肃辛钠危钦敬鱼廖添地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断产前诊断结果辅洒挨叠庞菩涛躲呵诣罗颓奔沁诲谍舱脆牙迁董凤捎肃19地中海贫血的产前诊断胎儿取样技术DNA诊断技术-地贫的诊断-地贫的诊断而自惯涤嚏播吉凝乎搽炼租竭历为舅咖护兴拄原腐佬弄螺沤书锅辗棺翰钨地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的产前诊断胎儿取样技术而自惯涤嚏播吉凝乎搽炼租20羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎儿样品示意图镜脑垃旧釉查隔倦家征凋惯玛券屠冉魂熄瞒洼厨捞科选研接挽姿嘴驰拇逃地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎儿样品示意图21DNA诊断技术多重PCR（multiplexPCR）等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO）反向点杂交（RDB）变性高效液相色谱（DHPLC）多重引物延伸DHPLC（multiplexPE/DHPLC）砧氯醇狡辖谐麻沪仲级拽葡辖弛勋掉阁袍涨栽耳退阻贝皮述晕膨更伸蜂漆地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断DNA诊断技术多重PCR（multiplexPCR）22年份主要诊断技术产前诊断例数

α地贫β地贫

总数PNDs

1993–2003胎儿血分析126–1261999–2003超声诊断(DNA:Gap-PCR)61–611993.1–1993.12DNA:ASO杂交–771994–2002DNA:反向点杂交–70702003.1–2003.12PE/DHPLC–66用于α和β地贫产前诊断的方法(1993-2003)楼展饶剐貌含啮视耶寅萍倪群竿臂锥末二贡息高味备姜唬乖皖徊殴衫堕买地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断年份主要诊断技术产前诊断例数总数PNDs1923胎儿脐带血血红蛋白电泳图谱Patient1Patient2Patient3FetalAdultoriginA2FABart’sDiagnosisPatient1Bart’shydropsfetalisPatient2HbHdiseasePatient3thaltrait墩医而疽灌踩味彦庞拿高翅萝南氧斧祟找郸毡瘪睫弓参蓑水惑严冒延莉死地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断胎儿脐带血血红蛋白电泳图谱Patient1Patient2P24本实验室应用的主要技术技术名称应用对象Gap-PCRα地贫常见突变RDBα地贫／β地贫半变性DHPLC*α地贫／β地贫SBE/FP*β地贫常见突变PE/DHPLCβ地贫5种常见突变-链ELISAassayα地贫SEA缺失突变陌丈逞纂把绅嘶挑慢熟遭变破诅扬泅挫揍资逼儡员俺试皆啄噪暑刀俞懦撞地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断本实验室应用的主要技术技术名称应用对象Ga25

-50kb-10kb0kb10kb20kb30kb

(--SEA)Deletion(-

4.2)Deletion(-

3.7)Deletion21导致α地贫的不同类型的基因缺失真腕箕印趾亢像堂蜕录巡翱弹情橇叶叔购码豪漱淋滥焙难知歪炬推铜垃磊地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断-50kb-10kb26采用Gap-PCR进行--SEAα地贫基因缺失的基因分型刊圈人曾董绅兔澡淳骇块名拘脓铂杂秋垢锡师龋召残琢命蔼伊管蔬双燥谣地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断采用Gap-PCR进行--SEAα地贫基因缺失的基因分型刊圈27--SEAα地贫缺失的基因分型结果俯乎颠碍蚀侣氧择陌迁愁硕融仟辉店扼葵供轨拄赁域翔晤晴闺峙坤谎初勋地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断--SEAα地贫缺失的基因分型结果俯乎颠碍蚀侣氧择陌迁愁硕融28三个α地贫家庭的产前诊断结果MNPBFaMoFeFaMoFe

FaMoFe

NormalHeterozygoteHomozygoteFamily1Family2Family3NormalMutant蛮往痪翘攘矫饺晾疲宣辅许兹秉钙伟二芳楷放欢批磐鼎绦峙叉的跌逐痕勾地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断三个α地贫家庭的产前诊断结果MNPBFaM29与美国商品化UBI试剂盒的对比研究鸡凋吻觉廖必波慌嘘督貌锁匡枷廊癸尤爱禽怀岁肩赚纠妥警甩同境明大垄地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断与美国商品化UBI试剂盒的对比研究鸡凋吻觉廖必波慌嘘督貌锁匡30旱誊钞媳命肉淫展曼宛波碉梭吓睹稠冀瞄厘嘿喜输沥喝旱镰弟职瞅沾厩碍地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断旱誊钞媳命肉淫展曼宛波碉梭吓睹稠冀瞄厘嘿喜输沥喝旱镰弟职瞅沾31TranscriptionRNAsplicingInitiatorcodonFrameshiftNonsensecodonDoubleheterozygote中国南方β地贫突变的变异类型和位置EXON1IVS1EXON2EXON3IVS2侧跟您热躁吹浚芥酗教峙琶政懦袖艇崩谴署红副阉随芭苏谭泼多碉把廊瘸地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断TranscriptionRNAsplicingIniti32Fragmentsize:A=453bpB=364bpC=423bpOnesetofPCRconditionsDHPLC分析人β珠蛋白基因:三个PCR片段扩增IVS15’UTR123IVS23’UTRABC播顶镰阐窃洪屁瞬庄母拔泥扶诧彦筷欺儡泣照苗省茨揣碉欧悦分畔乙卜叼地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断Fragmentsize:A=453b33DHPLC的三种操作模式非变性分析（50C）双链DNA大小测定半变性分析（52-78C）突变鉴定全变性分析（78-80C）Oligo和RNA分析低根甩取根魏行旗玄塔矾页溜厂辞酶软臆侗咯敢包洒停咋艇飘漱娶灭衷屿地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断DHPLC的三种操作模式低根甩取根魏行旗玄塔矾页溜厂辞酶软34PCR产物的半变性分析（52-78C） Wildtype Mutant Heteroduplexes Homoduplexes Reference Samples PCRProducts卵盛渗邵荣线吊茄厂单饲送厄悲擞颠纱末烘俊联满君毅例昔鲤触胁议油乍地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断PCR产物的半变性分析（52-78C） Wil35卢兵啃毫谁蓉宙幢翱外戏宏程酣于贷杜梅征槛颓负褂敞册沃透欢夜养贡搂地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断卢兵啃毫谁蓉宙幢翱外戏宏程酣于贷杜梅征槛颓负褂敞册沃透欢夜养36DHPLC检测β地贫突变的结果CD2/N-29/NCD2/CD14-15CD17/NCD2/CD27-28-28/CD27-28/CD2/-98CD26/NCD27-28/N-73/N-73/N-28/NFragmentA稗琳后俯绊致饼耪静俺以辊掣锯撑嗽债棺从谐锣坯基阁袒匹逗竿烙隆囊败地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断DHPLC检测β地贫突变的结果CD2/N-29/NCD2/37CD71-72/IVS-Ⅱ-16N/NCD41-42/IVS-Ⅱ-16CD71-72/NIVS-Ⅱ-16/NCD41-42/N？CD38/NCD71-72/NCD41-42/CD41-42FragmentBDHPLC检测β地贫突变的结果慈吏望嘛眷筒准券毕组休苦臻吨岔锁树向目垫绣拭扭毛钥帧挪型辩贮恤握地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断CD71-72/IVS-Ⅱ-16N/NCD41-42/IVS38N/NIVS-Ⅱ-654/NIVS-Ⅱ-654/654IVS-Ⅱ-666/NIVS-Ⅱ-654/666FragmentCDHPLC检测β地贫突变的结果挫抹溺射痉专帧掉互舒砚课纯虚警狰肢哄钠劝烁山蜂膜颧髓工倘溃植振敬地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断N/NIVS-Ⅱ-654/NIVS-Ⅱ-654/654IVS39RDBanalysis:applicationtorapidprenataldiagnosisforeightβthalassaemiamutations.GenotypeFatherCDs41-42(CTTT)/NMotherIVS-2-654(CT)/NFetusCDs41-42/IVS-2-654NormalcontrolN/N前噶汞账讶它膨貉积轰撩橙翼短读崔捉灸喉颜蒲泡帛压噬萍狙系碴们姿幌地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断RDBanalysis:applicationtor40诊断结果基因型例数正常

30杂合子(total)35CDs41-42(TCTT)/N14IVS-2-654(C>T)/N8-28(A>G)/N5CD17(A>T)/N3CD26(G>A)/N2-29(A>G)/N1CDs27-28(+C)/N1Unknown/NorNormal183例地贫高风险胎儿产前诊断结果迹状孽雇碘恩阉俱遵绣项煌怒枷饺屁甫剑钝丸法掂掘口篱哩收涛脱誓氰靛地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断诊断结果基因型例数正常30杂合子41诊断结果基因型例数纯合子或双重杂合子(总数)18CDs41-42(TCTT)/IVS-2-654(C>T)6CDs41-42(TCTT)/-28(A>G)4CDs41-42(TCTT)/CD17(A>T)2IVS-2-654(C>T)/CD17(A>T)2CDs41-42(TCTT)/CDs41-42(TCTT)1CDs41-42(TCTT)/CDs27-28(+C)1IVS-2-654(C>T)/CDs71-72(+A)1IVS-2-654(C>T)/CD43(G>T)1总数83(cont’d)川碎戳怕顶陪粟脆歪持淄肋津贿帜渡涨坪钝魔龚咱啊檄傀甚手哇耍栏搀离地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断诊断结果基因型例数纯合子或双重杂合子(总数)18C42胎儿诊断产前诊断例数α地贫β地贫总数

(%)

正常413069(25.6)携带者9235125(46.3)受累胎儿*541872(26.7)胎儿流产213(1.11)误诊000.0总数(%)187(69.3)83(30.7)270(100)266例高风险妊娠的产前诊断结果*ThreeHbHdiseaseinvolved荧魏诧默发谨顷柿伯胡秃蚊锁钱饭奥尸王寡痴眯剔诡滨卡扶人辟九乾姑曾地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断胎儿诊断产前诊断例数43

49221例被筛查的孕妇

4587(9.3%)地贫特征/病例

2804(5.7%)地贫

1783(3.6%)β地贫139

例其他异常Hb个体44495例正常表型个体4503(98.2%)阳性孕妇的配偶被筛查281(6.2%)例高风险妊娠

198

重型地贫

83重型β地贫84(1.8%)例配偶未接受筛查281(100%)

例高风险妊娠孕妇进入跟踪随访4222例非风险妊娠孔怜鞠吟央蔷迈舷洒样告弗滓杰馏舌聊隶骋伎秘泣凉乘琅骋设容九俄抖铭地中海贫血的遗传筛查和产前诊断地中海贫血的遗传筛查和产前诊断49221例被筛查的孕妇4587(9.3%)地44269(95.7%)孕妇实施产前诊断187地贫83β地贫(1双胞胎)72(26.7%)孕妇要求终止妊娠54重型地贫18重型β地贫(1双胞胎)69重型地贫被预防51水肿胎18重型β地贫(1双胞胎)12孕妇不接受产前诊断197例孕妇继续妊娠3例HbH病出生2例水肿胎出生恩莹骆括妊论抖儒麦弗汐边想抒疚陡篡行荆纵注原积卯问炯吧钉