瓣膜术后抗凝课件

心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗1心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗1

心脏机械瓣膜置换术后必需终生抗凝治疗，以防血栓形成或栓塞发生。但与抗凝治疗有关的出血与栓塞是瓣膜置换术后最常见的危及生命的并发症，占所有术后远期并发症的首位（75%）。所以，正确的抗凝治疗对于减少并发症，提高患者术后生存率具有重要意义。2心脏机械瓣膜置换术后必需终生抗凝治疗，以防血血流 内皮细胞 作用

PGI2

ADP酶 预防血栓形成 激活蛋白C

抑制凝血酶 细胞间连结断裂内皮发挥止血功能 形成血栓 内皮下组织暴露顺流喘流排列正常排列异常血栓形成的主要机制3血流 内皮细胞 作用顺流喘流排列正常排列人工瓣血栓形成机制

人工瓣类型非生理血流涡流凝血系统异常 湍流血小板激活 人工瓣材料表面 凝血系统异常 血栓

促进作用心脏形态、病生改变 高危因素 4人工瓣血栓形成机制人工瓣类型瓣膜术后血栓形成原因基本原因一、非生理性血流形成二、人工瓣膜的组织相容性三、病人易发因素5瓣膜术后血栓形成原因基本原因5非生理性血流形成（一）机制形成再循环涡流−高速湍流切变力小，血流淤滞−低速淤滞结果引起凝血因子的活化6非生理性血流形成（一）机制6高速湍流——类似动脉血流状态原因：瓣架，阀体，过瓣血流孔径跨瓣压差，引起高速血流机制：湍流切变力大结果：引起血小板损伤，激活非生理性血流形成（二）7高速湍流——类似动脉血流状态非生理性血流形成（二）7血小板激活主要机制内皮细胞损伤，内皮下暴露湍流，切变力增加，血小板变形机械性损伤，血小板破坏，释放ADP、TXA2血流郁滞，粘稠度增加，凝血因子活性增强8血小板激活主要机制8非生理性血流形成（三）低速郁滞——类似静脉血流状态原因：瓣环心内膜交界位郁滞区过瓣血流形成涡流巨大左房9非生理性血流形成（三）低速郁滞——类似静脉血流状态9凝集——纤溶系统激活

接触激活瓣膜表面负电 因子Ⅻ Ⅻa 激肽释放酶 前激肽释放酶

Ⅹa + 凝血酶原激活酶

Ⅹa ⅤaCa2+

凝血酶 纤维蛋白原内皮细胞损伤 激活外源性凝血系统纤维蛋白原升 血液粘稠 粘附性↑高（1.5倍） 血栓 血小板聚集 粘附层10凝集——纤溶系统激活 接触激活10人工瓣膜的组织相容性一、材料及其表面光洁度：热解碳涂层二、结构：中心或半中心血流；跨瓣压差；静态泄漏量三，自我冲刷作用四,三种机械瓣(St.Jude,CarboMedics,Medtronic)对凝血激活影响相似，抗血栓作用相似

11人工瓣膜的组织相容性一、材料及其表面光洁度：热解碳涂层11瓣膜血栓形成的病人易发因素术前血栓栓塞史房颤是血栓形成的高危因素心功能差是血栓形成的危险因素（EF<35％)

心脏长大:左心舒张末直径>70mm，左心房直径>26mm/m2替换瓣膜部位对凝血激活的影响（三尖瓣＞二尖瓣＞主动脉瓣）（Dieter:JHeartValveDis1995;4:114）12瓣膜血栓形成的病人易发因素术前血栓栓塞史121．抗凝药物的选择及正确使用目前使用的抗凝药物主要有三类：（1）香豆素类药（华法令、新抗凝片等）；（2）抗血小板类药（潘生丁、阿斯匹林等）；（3）肝素。

Cannegieter调查13088例，共53647病人年心脏机械瓣术后抗凝情况后发现，术后未用抗凝药物者，栓塞率4%病人年；用抗血小板药物抗凝者，栓塞率2.2%病人年；而香豆素类药物抗凝者，栓塞率最低，为1%病人年，说明后者抗凝效果最好。此类药中，因新抗凝片易导致颅内出血，近年已少用。目前，以华法令最为常用。131．抗凝药物的选择及正确使用13华法林抗凝作用干扰Vitk依赖因子（Ⅱ，Ⅻ，Ⅸ，Ⅹ）前体合成胃肠吸收，90%与血浆蛋白结合两种镜象体组成：S（-）半衰期32小时

R（+）半衰期54小时

S（-）效力是R（+）4倍

14华法林抗凝作用干扰Vitk依赖因子（Ⅱ，Ⅻ，Ⅸ，Ⅹ）前体合成华法林抗凝特点个人敏感性差异10倍种族、姓别、体重、疾病的轻重无关65岁以上对华法林敏感性增加72小时后抗凝趋于稳定15华法林抗凝特点个人敏感性差异10倍151.1华法令的使用方法

华法令给药有维持量给药法与饱和量给药法两种:

维持量给药法:指术后1~2天开始每天用小剂量（2.5~3mg）华法令，2~3天后根据检验结果调整用药量。

饱和量给药法:指术后1~2天开始，首剂5~10mg/d，连续3天，以后改为维持给药，再根据检验结果调整用药量。161.1华法令的使用方法16

研究发现:术后早期患者体内凝血因子仅及正常的46%~62%，再加上体外循环后早期血液稀释,进食差,以及肝功能不全等因素,维持量给药的华法令并无栓塞的危险，而饱和量给药法可使凝血因子Ⅶ活性迅速降低，从而导致的出血占术后早期出血的50%。所以，华法令抗凝采用维持量给药法更为安全和简便。17研究发现:术后早期患者体内凝血因子仅24小时内华法林血浆浓度变化1824小时内华法林血浆浓度变化18抗凝的监测19抗凝的监测191.2华法令抗凝监测

:华法令的治疗剂量与中毒剂量非常接近，必需对其用药的抗凝强度进行监测。1954年，美国心脏协会将其强度定为凝血酶原时间比值（PTR）2.0~2.5。1982年，世界卫生组织（WHO）建议将凝血激酶试剂的国际敏感指数（ISI）将PTR值进行指数化校正。所得结果称INR，即INR=（PTR）ISI。该指标的优点在于消除了试剂活性不稳定的影响因素，相对准确地反映抗凝强度，从而增加抗凝治疗的安全性。目前，欧美各国较多采用的INR值为2~3，而中国人适合的换瓣后抗凝强度有报道为INR=1.5~2.0。201.2华法令抗凝监测:华法令的治疗剂量与中毒剂量非常接抗凝强度测定（一）

凝血酶原时间比值（PTR）PT外源性凝血反映Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ,Ⅹ的活性PTR=PT/CPT试剂：组织凝血活酶，（人、兔、牛、猴脑或其它组织）凝血活酶敏感性，制剂纯度，设备条件等，差异大报告形式：秒，PT活动度，PT指数，PT比值问题：忽视凝血活酶敏感度因素21抗凝强度测定（一）凝血酶原时间比值（PTR）21抗凝强度测定（二）INR=(PT/CPT)ISI

INR:国际标准比值

PT：凝血酶原时间

CPT：正常对照凝血酶原时间

ISI：国际灵敏指数22抗凝强度测定（二）INR=(PT/CP

INR值虽然克服了试剂活性不稳定导致的结果偏差，但因本质属定性检查，仍存在结果欠准确的缺点，近年来国内已有采用定量指标监测抗凝治疗的报道，如血浆凝血酶原片段（F1+2），血浆凝血酶原浓度，以及华法令血药浓度等。抗凝监测从用药的第2天开始，1周2~3次，持续1~2周；出院后视INR值稳定情况逐次递减。调整华法令用药量应参考每周用药量，每次增减的量不宜>1周内平均药量的15%。否则易导致出血。每次调整用药量后应维持1周，观察其疗效。23INR值虽然克服了试剂活性不稳定导致的结果偏抗凝标准的演变1954

PTR

2.0-2.5倍(Wright)1982

PTR

1.5-2.0倍(WHO),建议用INR1989

INR

3.0-4.5(美国胸科医师协会)1992

INR

2.0-3.0(美国胸科医师协会)1996PTR1.3-1.5倍(中华胸心血管外科杂志)1999

INR

1.5-2.0(中华胸心血管外科杂志)2000

PTR1.3-2.0,INR1.5-2.0(杭州会议)2003PTR1.3-2.0,INR1.5-2.0(中华外科杂志)24抗凝标准的演变1954PTR2.0-2.5倍(Wrigh1.3影响华法令抗凝效果的因素

降低华法令疗效的因素：

（1）富含维生素K1的食物，如深绿色蔬菜、动物肝脏等；（2）某些药物，如维生素K1、K3、安眠药、雌激素、口服避孕药、利福平等；（3）输新鲜血、血浆亦可降低华法令疗效。

增加华法令疗效，导致出血的因素：

（1）肝功不全，合成凝血因子不足。251.3影响华法令抗凝效果的因素25

（2）药物：如广谱抗生素，磺胺、新霉素等长期使用，抗血小板药物如阿斯匹林、潘生丁、消炎痛与华法令合用可导致出血；此外，氯霉素、灭滴灵、奎尼丁、别嘌呤醇、西米替丁、类固醇等也有类似作用。（3）其他，如酒精中毒，进食差等。26（2）药物：如广谱抗生素，磺胺、新霉素等长期使用，抗血2．抗凝治疗常见并发症2.1出血

出血是中国人抗凝治疗最常见、最重要的并发症，发生率0.68%~10.4%病人年，欧美国家报道出血率约1.4%~2.4%病人年，总体来讲低于国内。出血发生率与栓塞发生率之间无负相关关系。根据其程度不同，出血分一般性出血与严重性出血两种。

一般性出血:指皮下出血、眼结膜下出血、鼻出血、血尿、月经过多等。272．抗凝治疗常见并发症27

严重性出血:指颅内出血,腹膜后出血,需住院输血治疗或导致死亡者.

严重性出血中，颅内出血值得重视。它是抗凝治疗中最危险的并发症，发生率为0.3%~1%病人年，而死亡率却高达60%。颅内出血的危险因素有：（1）抗凝强度过高，（2）合并使用抗血小板药物（如阿斯匹林）；（3）抗凝治疗早期。28严重性出血:指颅内出血,腹膜后出血,导致华法令抗凝治疗出血的有关因素：

（1）抗凝强度：瓣膜置换后抗凝治疗的强度与出血率高低密切相关。近年来，国内外均已认识到抗凝强度过大是导致术后出血的重要原因，均不同程度降低了抗凝强度，如PTR从3.0−4.0降至1.5−2.0（国内为1.3−1.5）；INR从4.0−6.0降至2.0−3.0（国内为1.5−2.0）（2）患者自身因素：既往有消化道出血、出血性疾病、肝肾功能不全及高血压病史及其他血管性疾病病史者易出血，年龄≥70岁者出血率明显增高，青少年出血率较低；29导致华法令抗凝治疗出血的有关因素：29

（3）抗凝治疗持续时间：术后抗凝时间愈长，出血危险性愈小。例如,术后1月内出血率3％,1年后降为0.3％。（4）合并用药：主要是干扰凝血机制，抑制血小板功能及损害肝功能的各种药物；（5）种族：非白种人出血的风险明显高于白种人，抗凝治疗应以预防出血为重点。30（3）抗凝治疗持续时间：术后抗凝时间愈长，出血危险性2.2栓塞

栓塞是抗凝治疗的另一重要并发症。欧美国家文献报道机械瓣术后栓塞发生率约2.0%~3.8%病人年，而国内报道较低，仅0.3%~1.48%病人年。栓塞患者较少有致命的危险。与栓塞发生的有关因素：（1）抗凝药种类：机械瓣抗凝治疗以华法令为主，是否合用抗血小板药物争议较大。（2）抗凝强度：抗凝强度不足易导致栓塞发生。由于种族差异，亚洲人抗凝强度与欧美人有较大差异。312.2栓塞31例如：国内较多采用PTR1.3~1.5，INR1.5~2.0；日本文献报道，主动脉瓣置换术（AVR）后INR值1.6~1.8，二尖瓣置换术（MVR）后INR值1.8~2.0；台湾文献报道，机械瓣术后INR均值1.9±1.5，华法令用量平均（3.1±1.2）mg/d。然而，欧美国家文献的抗凝强度均较高，INR约为2~3或2.5~4.5；（3）瓣膜类型：术后10年栓塞率国产侧倾碟瓣为0.4%病人年、ST.Jude瓣2.6%病人年、CarboMedics瓣2.2%病人年、Medtronic-Hull瓣８年栓塞率1.5％病人年。32例如：国内较多采用PTR1.3~1.5，INR1.5~2.0

（4）换瓣部位；AVR术后栓塞率最低，为0.74%~2.3%病人年；MVR约为前者的2倍，1.3%~4.0%病人年；双瓣膜置换术（DVR）栓塞率与MVR相似或更高，约为4.0%病人年。（5）其他：如心房纤颤，巨大左房，及左心功能不全等均是栓塞发生的危险因素。33（4）换瓣部位；AVR术后栓塞率最低，为0.74%~23．抗凝治疗中的几个特殊问题3.1育龄妇女的抗凝治疗(1)妊娠妇女的抗凝治疗

随着抗凝治疗安全性提高，机械瓣膜耐久性好的优点日益突出，成为育龄女性患者的首选。妊娠期间血液呈高凝状态，使得抗凝治疗更为重要。但抗凝药物对孕妇和胎儿的影响及用药方法一直存在争论。抗凝药对孕妇的主要影响是栓塞与出血。华法令抗凝效果好，服用方便，但对胎儿致畸率较高。肝素对胎儿致畸率虽较低，但抗凝效果差，使用不方便。以往认为合理的妊娠抗凝方案是：妊娠前3个月及分娩前2周皮下注射肝素，妊娠其他时间口服华法令，这样既避免了整个妊娠期使用肝素的不便和长期应用肝素而发生并发症，又一定程度上减少了华法令胎儿致畸的危险。但此方案太繁琐，难被大多数患者所接受。343．抗凝治疗中的几个特殊问题34Meschengieser随访59例机械瓣术后患者92次妊娠情况，发现应用此方案患者和仅用华法令抗凝患者之间的流产率及胎儿致畸率均无明显差异，而前者栓塞率明显高于后者。可见，肝素在影响胎儿方面并无优越之处，且华法令抗凝效果更好。国外早年华法令抗凝的胎儿致畸率高达58%~69%，但近年降至5%以下，Vitale等发现，华法令用量<5mg/d的妊娠妇女，可明显降低其胎儿致畸率。国内尚未见有胎儿致畸的报道。所以，心脏机械瓣置换术后女性患者妊娠期间单一服用较小剂量的华法令（<5mg/d）行抗凝治疗，相对安全和方便，且胎儿致畸率较低。

(2)中止妊娠与分娩若要中止妊娠,最好在前三月内完成,术前停3~4

35Meschengieser随访5天,查INR值正常后手术,术后48小时恢复抗凝治疗。心功能好,有条件经阴道分娩者,可在预产期前4~5天减半服用华法令,分娩当天及第二天停用华法令,分娩48小时后恢复正常抗凝治疗。围产期未停抗凝药,可采用剖宫术。术前查INR,宫缩开始后静脉滴注维生素K120mg,4小时后复查,INR正常后施术,胎儿取出后,经脐静脉给胎儿注射维生素K15mg,产妇48小时后开始恢复抗凝治疗。婴儿可正常母乳喂养(乳汁中不含华法令)。

(3)月经期与避孕大部分换瓣病人术后月经期与经量基本上和术前相似。若月经量明显增多,可在月经期间将华法令用量减半,经期后

36天,查INR值正常后手术,术后48小时恢复抗凝治疗。36恢复原剂量。放避孕环者月经量增多,同上法处理。口服避孕药可降低华法令药效,导致血栓形成。服用避孕药期间,应注意复查INR,调整华法令剂量。待两药应用形成规律后,不需额外增加检查次数。

3.2出院后抗凝监测

机械瓣患者出院后需终生抗凝，并需抗凝监测调整华法令用药量。目前，国外已有较多家用式凝血测定仪的报道，患者的抗凝指标符合率（86%）明显高于医院内用常规方法监测者，且两组间并发症发生率无明显差异。患者出院后,应定期监测INR值。出院1月内,至少每周一次;1~3月内,两周一次;3~6月可每月一次;半年后，若抗凝治疗37恢复原剂量。放避孕环者月经量增多,同上法处理。37趋于稳定，可两个月一次;在缺乏良好监测的情况下，检查间隔时间可以为半年/次。根据INR值调整华法令剂量:AVR术后:INR1.3~1.5MVR或DVR术后:INR1.5~2.0INR2.0~3.0者:停服华法令两日,以后将其原剂量减少1/4片(每日或隔日),一周后复查。

INR>3.0、无症状者,

静脉滴注维生素K120mg,4小时后复查INR,根据其结果重新调整华法令用量。

38趋于稳定，可两个月一次;在缺乏良好监测的情况下，检查间隔时间INR>3.0、有症状者,立即住院治疗。症状严重者,除静滴维生素K1外,尚需使用新鲜冻干血浆,凝血酶原复合物等。若INR值低于正常抗凝范围,增加药量应逐步小剂量进行,一般为隔日增加1/4片。因为,抗凝过度比抗凝不足更危险!!39INR>3.0、有症状者,立即住院治疗。症3.3老年人及儿童瓣膜置换后抗凝治疗

老年人常合并糖尿病、高血压及心脑血管病，其抗凝并发症明显高于中青年人群。Selva]随机对照研究645例65岁以上患者抗凝治疗，该组INR2.1~2.8，对照组（968例，≤65岁）INR2.8~4.2，两组间栓塞率与出血率均无明显差异（p<0.05）。所以，老年人瓣膜置换后采用较低强度的抗凝治疗是安全的。儿童（<18岁）换瓣以机械瓣为主，术后抗凝并发症发生率较成人低，其抗凝水平与成人相似或稍低。婴幼儿华法令按初始量0.1mg·kg/d给予后，以INR1.5~2.0为预计值进行调整。403.3老年人及儿童瓣膜置换后抗凝