基础胰岛素与体重增加的课件

基础胰岛素与体重增加的

关系基础胰岛素与体重增加的

关系

胰岛素所致增重及其引起的心血管事件风险增加，已成为糖尿病患者接受胰岛素治疗的心理障碍之一。目前认为，胰岛素引起的体重增加主要与热量摄入、胰岛素注射量、低血糖发生率，以及生理分泌模式改变等几个方面相关。在基础胰岛素制剂中，地特胰岛素作为新型的基础胰岛素，因具备平稳释放、门脉系统肝糖抑制作用，以及饱食信号等作用，在减少低血糖发生的同时，还具有模拟正常生理状态下胰岛素作用方式的功能，故在减少体重增加方面，较其他基础胰岛素更具优势。胰岛素所致增重及其引起的心血管事件风险增据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)报道，超过80%的2型糖尿病患者同时伴有超重或肥胖，在胰岛素治疗的患者中尤为显著，而肥胖的发生率与平均血清胰岛素水平直接相关[1]；针对1型糖尿病的糖尿病控制与并发症试(DCCT)这项随访6年的研究亦表明，采用胰岛素强化治疗的1型糖尿病患者平均体重较常规胰岛素治疗者增加5kg。据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)报道，超

因此，体重增加风险已成为糖尿病患者接受胰岛素治疗的心理障碍之一。一项美国341例女性1型糖尿病患者参与的调查发现，31%的患者曾因担心体重增加而有意减少胰岛素注射次数，其中8%的患者形成习惯性行为；而英国一项研究亦表明，30%的患者长期采取低于治疗剂量的胰岛素注射以防止体重增加。因此，体重增加风险已成为糖尿病患者接受胰岛另一方面，体重增加会直接导致心血管事件风险的上升，DCCT研究发现，在糖化血红蛋白控制相当的情况下，体重指数与心血管事件发生风险呈正相关。因此，降低胰岛素所致的体重增加对于改善糖尿病患者的生活质量，预防心血管等并发症的发生有着重要的意义[2]。另一方面，体重增加会直接导致心血管事件风险的上升，胰岛素作为一种合成代谢激素，除降血糖外，还具有促进脂肪及蛋白合成的作用，故胰岛素的过度分泌可导致肥胖。而对于采用外源性胰岛素治疗的糖尿病患者，胰岛素导致体重增加还受到分泌模式、行为习惯等众多因素的影响。一般认为，胰岛素导致体重增加与热量摄入、胰岛素注射量、低血糖发生率，以及生理分泌模式改变等几个方面相关。胰岛素治疗导致体重增加的机制胰岛素作为一种合成代谢激素，除降血糖外，还具有促进在2型糖尿病发展的早期，静息能量消耗的增加被视为体重减轻的原因之一，而过量的肝糖输出率在其中起着重要的作用，后者主要归因于B细胞胰岛素基础分泌障碍。一项研究表明，胰岛素治疗可有效抑制肝糖输出，从而减少基础能量消耗约30%，提示胰岛素抑制肝糖输出的作用可能导致糖尿病患者体重增加[3]。1.胰岛素治疗导致静息热量消耗减少对体重增加的影响

在2型糖尿病发展的早期，静息能量消耗的增加被视为体通过糖分的肾脏排泄以缓解高血糖状态被认为是机体的一种平衡保护机制，而与之伴随的是热量损失，多数人认为尿糖是糖尿病患者消瘦的原因之一。正常情况下人体肾糖阈为13.9mmol/L，当血糖得到有效控制后，一方面尿糖排泄量下降，另一方面由于热量流失减少可能导致体重增加。2.尿糖排泄减少对体重增加的影响

通过糖分的肾脏排泄以缓解高血糖状态被认为是机体的一一项对1型糖尿病患者的研究发现，在保证热量摄入均衡的条件下，通过胰岛素强化治疗，患者平均血糖由14.8mmol/L降至7.7mmol/L，糖化血红蛋白平均下降3.3%，同时尿糖428mmol/d降至39mmol/d，计算热量损耗较治疗前减少5%；而体重平均增加2.6kg，其中脂肪增加量为2.4kg。分析认为，治疗早期体重增加的70%源自于尿糖热量流失的减少。2.尿糖排泄减少对体重增加的影响

一项对1型糖尿病患者的研究发现，在保证热量

为抑制肝糖的过量输出，正常人B细胞分泌相对高浓度的内源性胰岛素，经肝门脉系统进入外周循环，其中超过50%分泌量的胰岛素与肝细胞胰岛素受体相结合发挥降肝糖作用，仅部分进入外周循环；而糖尿病患者由于内源性胰岛素分泌相对或绝对不足，当依靠外源性胰岛素拮抗过高的肝糖输出时，其胰岛素需求量并未减少，但由于外源性胰岛素并未进入肝门脉循环，而直接在外周组织发挥作用，形成所谓“胰岛素过量化”，在降血糖的同时，亦造成外周组织脂肪降解抑制以及脂肪合成加速等脂肪生成效应，最终将导致体重增加。3.胰岛素治疗所致外周胰岛素过量化对体重增加的影响为抑制肝糖的过量输出，正常人B细胞分泌相对

接受胰岛素治疗的患者摄食行为的改变对于其体重的增加亦起着关键作用。由于外源性胰岛素仍不能完全模拟B细胞的正常生理分泌模式，故接受胰岛素治疗后，糖尿病患者在饮食习惯上会受到胰岛素注射模式的影响。低血糖反应是胰岛素最为常见的不良反应，有研究表明，接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者中低血糖发生率超过30%。低血糖反应产生饥饿感，继而促使患者非正常加餐或进食增多，导致热量摄入过量，长期频发低血糖可能是胰岛素引起体重增加的重要原因之一。4.频发低血糖对体重增加的影响接受胰岛素治疗的患者摄食行为的改变对于其体

部分患者则以增加胰岛素注射量的方式，对抗过量的饮食，以维持理想的血糖，由于并未真正减少热量摄入，仍可能导致体重的增加。多数情况下，胰岛素剂量的选择和调整主要依据血糖值，而并未先行改变患者的饮食习惯，故在胰岛素注射量和热量摄入量均过量的情况下，体重增加则不可避免。4.频发低血糖对体重增加的影响部分患者则以增加胰岛素注射量的方式，对抗过

在正常生理状态下，内源性胰岛素分泌具有调节食欲的作用，餐后高浓度胰岛素分泌将作为饱食信号作用于下丘脑摄食中枢以抑制食欲；而空腹低浓度胰岛素则起着刺激食欲、增加摄食的作用。外源性胰岛素由于难以模拟正常的胰岛素生理分泌模式，故难以发挥饱食信号的作用。有人认为，饱食信号作用的丧失亦是胰岛素治疗导致体重增加的原因之一。然而，持反对意见的观点认为，饱食信号作用丧失可能通过增加外周组织胰岛素抵抗来增加体重，与胰岛素治疗并无直接因果关系[4]。5.中枢饱食信号的丧失对体重增加的影响

在正常生理状态下，内源性胰岛素分泌具有调节

最近研究表明，瘦素在胰岛素增加体重的过程中起着一定作用。瘦素具有促进脂肪代谢、中枢抑制食欲等作用。Aas等通过对32名接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者观察1年发现，其瘦素水平增高56%。而平均体重增加4%，且瘦素水平增高先于体重的增加。Anne等认为，胰岛素治疗导致高瘦素血症，继而引起的瘦素抵抗，在胰岛素治疗患者体重增加的过程中扮演着重要的角色，其具体机制仍未明确[5]。6.瘦素在胰岛素治疗中对体重增加的影响

最近研究表明，瘦素在胰岛素增加体重的过程中

基础胰岛素用以替代B细胞的基础分泌，其主要作用是对抗静息状态下肝葡萄糖输出所致的血糖升高。由于基础胰岛素一般采用缓慢的方式逐步释放，以维持体内胰岛素的基础水平，故在一定意义上对患者体重的影响更为关键。目前，使用较为广泛的基础胰岛素主要包括中效胰岛素(NPH)、甘精胰岛素以及地特胰岛素三种类别。研究表明，体重增加与否与胰岛素生理分泌模式的相符性密切相关，而地特胰岛素因具有肝细胞亲和性及饱食信号等功能对拮抗体重增加具有独特的作用。基础胰岛素对体重的影响

基础胰岛素用以替代B细胞的基础分泌，其主要

正常情况下，B细胞以0.1～1IU的速率平稳释放胰岛素，并在血清中形成5～15μU/ml的浓度水平，以此将基础血糖控制在3.9～5.6mmol/L范围之内；进餐后，胰岛素水平在30～60min内迅速达到60～80μU/ml，并维持2～4h，以控制餐后血糖。中效胰岛素是使用最为广泛的基础胰岛素，其目的是模拟正常生理状态下B细胞胰岛素的基础分泌。有资料表明，2型糖尿病患者采取中效胰岛素注射治疗28周后，体重可平均增加2.4kg，而后者与中效胰岛素频发低血糖频次密切相关。中效胰岛素对体重改变的影响正常情况下，B细胞以0.1～1IU的速率

中效胰岛素一般于注射后1～3h在血液中达到生理浓度，作用可维持13～16h，并于4～6h出现明显峰值，而峰值期则是低血糖的易发时段，临床上一般采取每日睡前注射1次或每日注射2次的治疗方式。采取睡前注射方式时，其峰值一般出现在夜间；而2次注射时，作用维持的重叠期亦是低血糖的频发点。低血糖事件的频发将导致防御性摄食行为，增加机体热量的摄入，促使胰岛素注射相关性肥胖的发生几率增加。因此，消除基础胰岛素的释放峰值，准确模拟生理性平稳释放模式，可有效控制胰岛素使用后体重的增加。中效胰岛素对体重改变的影响中效胰岛素一般于注射后1～3h在血液中达到甘精胰岛素是以人胰岛素为结构基础，在其B链接入两个精氨酸分子，A21位天门冬氨酸替代为甘氨酸而合成的pH值酸性的微粒体。这种结构可使聚合体更为稳定，在皮下缓慢释放，呈现平稳、无明显峰值的血药浓度。因此，与NPH胰岛素比较，甘精胰岛素可减少低血糖事件的发生，从而在一定程度上避免防御性摄食行为。2.甘精胰岛素对体重改变的影响

甘精胰岛素是以人胰岛素为结构基础，在其B链接入两个精

一项较早时期的欧洲多中心研究表明，虽然甘精胰岛素总体低血糖发生率与NPH胰岛素比较大致相当，但夜间低血糖的发生率减少25%，且严重低血糖的发生率仅为NPH胰岛素的1/6；与之相应，甘精胰岛素所致体重增加平均值与NPH胰岛素相比为0.40kg:1.40kg，其体重增加事件的降低主要得益于低血糖发生率的减少。亦有研究发现，在治疗初始阶段，甘精胰岛素可有效控制体重的增加；但治疗1年后，甘精胰岛素组与NPH胰岛素组比较，体重增加无明显区别。2.甘精胰岛素对体重改变的影响

一项较早时期的欧洲多中心研究表明，虽然甘精

上述现象表明，甘精胰岛素可在一定程度上抑制胰岛素所致的体重增加。然而，甘精胰岛素的这种作用，仅归因于低血糖所致防御性摄食行为的减少，而在肝细胞性肝糖输出抑制、减少外周胰岛素脂肪生成效应等方面并无明显作用，故其在减少体重增加现象上仍有欠缺。2.甘精胰岛素对体重改变的影响

上述现象表明，甘精胰岛素可在一定程度上抑制

地特胰岛素为一种脂肪酸酰化的双六聚体，在体内以可逆性胰岛素白蛋白形式存在。多项研究表明，地特胰岛素可有效减少体重增加。与使用其他基础胰岛素者比较，使用地特胰岛素的患者可使体重增加幅度平均减少0.2kg以上。Mandosi等在对胰岛素治疗20周的观察中发现，在糖化血红蛋白控制良好的情况下，使用地特胰岛素的患者平均腰围由107.0±13.4cm减至102.2±10.5cm，而使用NPH胰岛素者无明显变化。晚近的一项针对2型糖尿病的临床研究亦表明，当患者由NPH或甘精胰岛素改为地特胰岛素治疗后，初始使用NPH胰岛素的治疗组患者体重平均减少0.7kg(P<0.01)；而初始使用甘精胰岛素的治疗组体重平均减少0.5kg(P<0.01)。3.地特胰岛素对体重改变的影响

地特胰岛素为一种脂肪酸酰化的双六聚体，在体Zachariah等[6]认为，地特胰岛素减重的原因主要是由于其结构中的可逆性白蛋白结合体能够逐步平稳释放活性胰岛素，从而避免浓度高峰，减少低血糖的发生，有效抑制了患者防御性进食行为。但这无法解释其与甘精胰岛素对体重影响的差异，因为后者亦属于缓慢平稳释放的基础胰岛素类似物。为此，有人认为，地特胰岛素的白蛋白结合体结构具有肝细胞亲和作用，如Hordern等发现，地特胰岛素对肝细胞的作用明显强于周围组织，使得其降糖作用主要通过门脉系统有效抑制肝糖的输出，而相对较弱的外周组织亲和力可减少外周胰岛素所致的脂肪合成增加。3.地特胰岛素对体重改变的影响

Zachariah等[6]认为，地特胰岛素减重的原因

不仅如此，Hallschmid等[7]的研究还发现，地特胰岛素具有中枢性抑制食欲的作用，并认为地特胰岛素的这种作用源自其独特的脂溶性结构，后者可由受体介导通过血脑屏障作用于厌食中枢，继而减少患者的不当摄食。3.地特胰岛素对体重改变的影响

不仅如此，Hallschmid等[7]的研观点认为，胰岛素所致体重增加是糖尿病治疗中所不可避免的，对于此观点应该根据治疗的不同阶段进行分析。血糖控制不佳引起尿糖流失、热量消耗等所致的体重下降，随胰岛素治疗血糖逐步平稳恢复，应视为胰岛素的正常作用；而在上述基础上，由于胰岛素的外周脂肪合成效应、低血糖防御性摄食以及中枢饱食信号通路干扰等所致的体重增加，则应在治疗中积极应对。其中，减少胰岛素注射量和促使胰岛素注射符合生理分泌模式是减轻体重增加的关键。减轻胰岛素所致体重增加的策略

观点认为，胰岛素所致体重增加是糖尿病治疗中所不可避

首先减少胰岛素注射量：在平稳控制血糖的基础上，使用尽量小的胰岛素注射量可减少外周组织胰岛素过量，避免合成代谢过剩，从而有助于减轻体重的增加。因此，在策略上除选择恰当的治疗方法，还需加强自我管理教育。首先，临床上胰岛素剂量的选择习惯于以血糖平稳为主要目标，而对于患者的摄入量并未慎重考虑。在此习惯下，胰岛素仅起到对抗过剩热量摄入的作用，势必造成胰岛素剂量的超量。因此，根据患者的特点制定个性化的热量摄入，在此基础上，依据血糖调整胰岛素的用量，可有效减少其注射量。

减轻胰岛素所致体重增加的策略

首先减少胰岛素注射量：在平稳控制血糖的基础上，使用尽其次：对于肥胖的2型糖尿病患者，积极锻炼和减重将有助于提高胰岛素敏感性，从而减少胰岛素的注射量。一项对15名肥胖2型糖尿病患者的研究发现，通过单纯的锻炼和节食，患者体重平均下降9kg；而胰岛素日注射量平均减少52IU。减轻胰岛素所致体重增加的策略

其次：对于肥胖的2型糖尿病患者，积极锻炼和减重将有助

第三，联合使用二甲双胍可在减少肝糖输出的同时，增加胰岛素敏感性。一项对71名胰岛素联合二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的观察发现，在糖化血红蛋白及体重指数均下降的同时，患者每日胰岛素需求量亦减少了6～46IU；另一项对27名青少年1型糖尿病3个月的研究亦发现，联合使用二甲双胍可使胰岛素注射量比对照组减少0.12IU/kg，而糖化血红蛋白亦进一步下降0.6%。此外，有报道认为，使用罗格列酮及吡格列酮等胰岛素增敏剂有助于减少胰岛素需求量。然而，此类药物的心血管及肿瘤风险使得对其的使用尚需进一步商榷。减轻胰岛素所致体重增加的策略

第三，联合使用二甲双胍可在减少肝糖输出的同

积极选用符合B细胞生理分泌模式的基础胰岛素，可有效减少低血糖事件的发生，从而促进体重的减轻。甘精胰岛素稳定释放无峰值，作用持续24h以上，更符合生理胰岛素分泌模式。而地特胰岛素则因释放较为平稳、肝细胞性对抗肝糖输出，以及加强饱食信号等作用，在减少低血糖发生的同时，还具有模拟正常生理状态下胰岛素作用方式的功能，故可有效降低体重增加的风险。2.促使胰岛素注射符合生理分泌模式

积极选用符合B细胞生理分泌模式的基础胰岛综上所述，胰岛素所致体重增加是影响糖尿病患者生活质量、增加并发症风险的重要因素之一。而胰岛素治疗引起的增重并非不可避免，其关键是促使胰岛素注射符合正常生理模式，改变患者的生活行为方式，以减少胰岛素用量及低血糖事件的发生。综上所述，胰岛素所致体重增加是影响糖尿病患者生活质综上所述，胰岛素所致体重