分子生物学综述讲解

硕士研究生课程综述《医学分子生物学》学生姓名：学生编号：专业名称：研究方向：#原发性肝癌治疗的现状与新进展摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，常规的治疗方法是进行手术切除治疗，随着科技的发展，人们对肝癌的研究进一步深入产生了很多新的治疗方法，不同的治疗方法有不同的治疗指征和治疗效果，本文对目前肝癌治疗的常用方法的有关内容和最新进展作一简要介绍。Abstract关键词原发性肝癌；术式；治疗；AbstractPrimarylivercancerisoneofthemostcommonmalignanttumor,conventionaltreatmentisresectionoperation,withthedevelopmentofscienceandtechnology,peoplestudytheliverfurthertoproducealotofnewmethodsoftreatment,differenttreatmentmethodshavedifferentindicationsfortreatmentandthetreatmenteffect,andthelatestprogressoftherelevantcontentofthethecommonlyusedmethodinthetreatmentoflivercanceratpresentarebrieflyintroduced.KeywordPrimarycarcinomaofthelive;Operation;Treatment原发性肝癌（，m,简称“肝癌”，是我国最常见的恶性肿瘤之一。此病具有起病隐匿、侵袭性强、生长快速、治疗后易复发、生存期短、病死率高等特性，被认为是“癌中之王”。外科手术治疗是目前治疗肝癌的首选方法。可是，由于大多数肝癌患者确诊时已到了中晚期，能手术切除者仅为10[%1。]因此，各种非手术治疗方法如介入治疗、放射治疗等非手术治疗成为目前治疗原发性肝癌的重要手段。本文通过对原发性肝癌的治疗方法综述如下，供大家在今后的临床和研究工作中参考。一、外科治疗1、手术治疗肝癌的首选治疗方法还是外科手术切除肝癌组织。随着科学的进步，人们对肝癌的研究进一步加深，肝切术的死亡率和术后并发症大大降低。近年来，随着肝脏外科若干概念的更新进步，不论巨大型肝癌或特殊部位，如近肝腔结合部、肝门部或尾状叶肝癌，只要肿瘤局限，余肝能代偿，全身情况允许，一般均行一次性切除。如何安全、彻底地切除肝脏病灶，同时保留充足的功能性肝组织，成为目前外科医师面临的新挑战［2。］肝脏外科进展主要如下：()手术适应症的相对扩大。肝切除术后具备三个基本条件：①全身情况好，无严重的心肺、肾等重要脏器的病变；②肝肾功能基本正常，经保肝治疗后有明显改善；③无远处转移，瘤体未侵及第一、二、三肝门。以往不可切除的肝癌，如患者一般情况较好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变，肝功能正常或仅有轻微损害，按肝功能分级属级；或肝功能分级属级，但经短期护肝治疗后肝功能恢复到级、肝储备功能基本在正常范围，也可作姑息性肝脏切除。研究表明，减瘤手术不仅不会加剧肝癌的扩散，而且有利于改善患者全身状况，便于下一步序贯性综合治疗［4。］(2)手术技术手术技术有了很大的进步：①、血流阻断技术。当肿瘤巨大、位于肝脏中央或靠近下腔静脉及肝静脉时，常规手术的主要危险是可能撕破肝后下腔静脉或肝静脉发生大量失血及空气栓塞。全肝血流阻断，即阻断第一肝门的同时阻断肝上、肝下下腔静脉，阻断了入肝和出肝的血流，因此，切肝手术野基本无血，也称无血切肝术。此术可防止上述并发症的发生。绝大多数局限于半肝内的肿瘤都可在半肝血流阻断下切除；超过半肝的肿瘤或跨在两半肝的肿瘤切除才用全肝血流阻断方式；累及肝后下腔静脉和(或)肝静脉，或靠近第二、三肝内肿瘤的手术才用不阻断下腔静脉的全肝血流隔离法。②、肝脏悬吊技术。年法国学者等首先提出用肝脏悬吊技术(i来帮助控制肝断面深部的出血。此悬吊法能有效阻断左、右半肝之间的交通支，缩短切肝时间，预防大静脉损伤，但未能明显减少术中出血，目前的经验是悬吊法和肝静脉阻断联合使用。③、前入路切肝术。当肿瘤巨大、紧密粘贴甚至侵犯膈肌或相邻器官时，或中央型肝脏肿瘤，肿瘤基底部紧贴或侵犯下腔静脉及主肝静脉、门静脉及其主要分支，术野显露极为困难，侧支循环又极丰富，按常规方法切肝常可造成不能控制的出血，强行分离紧密粘连或受侵器官，难以完整切除肿瘤，易致肿瘤组织残留或脱落种植。前入路肝切除术是一种先切断肝脏，再分离粘连和切除受累相邻器官和组织的手术，手术过程正好与常规肝切除术相反，又称逆行肝切除术。④、肝断面的处理。良好的肝断面处理不但可迅速控制肝创面的出血和渗血，而且可减少术后肝创面的渗血和渗液。随着外科手术器械的发展和手术的发展，一些精细的断肝器械被应用到常规肝切除术，如：①超声吸引器；②水刀;③通过生理盐水作为电子耦合媒介作用于肝组织，在离断肝实质的同时达到凝固止血作用；④等报道新近改良的组织凝集束切割器（）可以同时切开肝组织和闭合肝断面的小血管和胆管［6，］目前，国内大的肝脏外科中心都已逐步实现“精准肝切除”。2、肝脏移植肝移植是除肝切除外的另一种可治愈肝癌的治疗方法。是终末期肝病唯一可选择的治愈手段。根据199年6制定的米兰标准选择病例进行肝移植［7（］即单一肿瘤直径W或多发肿瘤不多于个，每个肿瘤直径W）m目前对肝癌患者进行肝移植的病例选择，仍有许多是超出米兰标准的，甚至对于大肝癌，也取得较外科肝切除更好的疗效。应该说，肝移植是对肝功能失代偿的较早期肝癌及复发性肝癌外科治疗的一种重要补充。肝癌发现时绝大多数已失去根治性切除机会，原因多为肝脏代偿功能差，肿瘤多发无法手术切除。而肝移植可将肝硬化、乙型肝炎、癌灶一并去除。不仅去除了“种子”，而且消除了“土壤”。对于能进行肝切除的肝癌，大多数人认为先进行肝切除，通过术后的随访来早期发现肝内复发病灶。即使有新发现的肝内小的复发病灶。还可进行手术再切除，如切除复发病灶有困难的，再接受肝移植，可取得和初次诊断肝癌既行肝移植相似的治疗效果。肝移植仍存在不少问题，如适应症的选择，手术时机的把握及术前术后的综合治疗等都存在分歧，缺少规范。而供肝的短缺，费用的高昂等也从另一方面限制了移植的广泛开展［8。］3、以手术切除为主的综合模式治疗肝癌生物学特征的核心是细胞侵袭性［9。］因此，从生物学角度探索防治各种治疗后肝癌复发和移植的有效综合治疗是急待解决的重要课题［10。］肝癌患者就诊时多为中晚期，改善此类患者的预后仍是当前临床工作的重点。肝癌外科治疗需要强调治疗的综合性，以求得肝癌临床“一加一”大于二的治疗效果［11。］它主意包括以下几个层次的含意：（1对）于无黄疸、肝脏储备功能尚好和全身情况良好者，应积极手术、一期切除；（2无）法一期切除的肝癌，采取积极的综合治疗，一旦肿瘤明显缩小，力争二期切除；（3在）肝癌手术中即应着眼于力争保存最大的肝脏储备功能、建立预防术后复发的治疗通道，术后在身体条件允许下及早开展全身性和区域性相结合的预防性治疗；（4肝）癌术后复发或孤立转移者，力争再切除；（5肝）内转移的肝癌，身体条件允许下，可采用姑息性肝切除，再结合化疗敏感性试验进行免疫性化疗；（6无）法进行手术切除时，条件允许，应将肝动脉化疗栓塞治疗与局部治疗方法相结合。二、肝动脉/门静脉化疗栓塞术介入治疗（）已成为目前不能切除肝癌的首选治疗方法2介入治疗作为一种微创疗法是目前公认的肝癌综合治疗的重要方法，它在抑制肿瘤生长，提高患者生存率等方面取得了明显效果［13。］肝细胞癌主要由肝动脉分出的肿瘤滋养血管供应整个瘤体，在肿瘤细胞生长活跃的肿瘤周边区域，则同时存在许多门静脉分支并与肝动脉分支相通，也参与肿瘤血供。可应用于小肝癌的治疗、不可切除的多灶肿瘤、手术切除及移植前的新辅助治疗及术后预防复发等。对于小肝癌，疗效可与手术切除相当。对小肝癌行超选肝段或亚段可以提高疗效，多次反复及超选择至肿瘤滋养血管是提高疗效的关键。三、消融治疗肝癌的消融治疗主要包括经皮无水酒精注射-微波治疗及射频消融等，消融治疗具有微创、安全、有效的特点［14，］已成为肝癌综合治疗的一个重要手段，并取得了较为理想的疗效［15。］经皮消融术对于较小的肿瘤来说，是一种可治愈性的治疗选择，可用于直径的单发或肿瘤个数W个且单个肿瘤直径的患者，对于直径的肿瘤，经成功消融后，肿瘤的复发率和生存率与手术切除的相当［17.。18］1经皮穿刺酒精注射（）型超声引导下，经皮瘤内无水乙醇注射（I，无水乙醇的蛋白凝固作用和引发微血管栓塞是的治疗机制。、射频消融（）是通过电极传导交流电产生热量来杀死肿瘤细胞，对于直径的肿瘤，较更为有效。3、微波凝固治疗利用微波的热效应可引起肿瘤的凝固性坏死。微波凝固治疗小肝癌的疗效较好，与相比，每一次的治疗时间较短，但治疗次数较多。对直径的肿瘤可采用多针穿刺和多点组合辐射的方式来提高疗效。4、氩氦冷冻治疗利用高压、常温的氩气释放时瞬间产生低温效应，超导刀尖的温度可于数分钟内降至-1℃40；而氦气的释放，又可产生4℃5的升温效应。与传统的液氦冷冻相比，氩氦冷冻的效率高且疗效可靠。四、放射治疗传统观点认为肝癌细胞对放射线的敏感性差，而正常肝细胞对放射线的耐受性差，达到治疗剂量时对正常肝组织具有致命打击。故不适宜放疗。随着放疗设备、计算机技术的进展以及对生物学特性认识的加深，放射治疗在综合治疗中的作用已日益受到重视［19。］C随着计算机技术的发展，采用多个共面或者非共面野照射，高剂量区集中在靶区上，病变周围区域剂量陡减，正常组织器官受照射量小，对不能手术的中晚期原发性肝癌患者，提高了局部控制率、生产率和生存质量［20。可以说是肿瘤放疗技术的重大进步。居小萍等对例患者行。单次放射剂量为总放射剂量为4年、年、年生存率分别为、和。提示对肝癌有良好的治疗效果，不良反应少。总之，大量文献报道常规分割和大剂量低分割照射治疗肝癌同样有效，且不良反应均在可接受范围内。但因可能会加重肝硬化程度，对有严重肝硬化的患者，选用时应慎重。2立体定向放射治疗：立体定向放射治疗为的特殊类型，分单次分割立体定向放射外科I）和多次分割照射的立体定向放射治疗。其以定位高精确、靶区高剂量、周围正常组织低剂量的优点而应用于头部、体部各种肿瘤的治疗，并被证实用于肝脏肿瘤治疗也是一种安全有效的方法。体部伽马刀是一种新型的立体定向放射治疗方式，其可使肿瘤计划靶体积获得选择性高剂量分布。同时使周围正常组织受照剂量骤减，使患者在接受治疗的同时避免受照范围过大，更好保护正常组织。提示立体定向放射治疗是肝癌安全、有效、无创的治疗手段。3束流调强放射治疗（）：与传统放疗和区别在两个方面。一是将照射野分成若干可单独调节剂量强度的小野或笔形、柬形，呈不同强度混合剂量分布，而不是给予一个大野均匀的照射剂量；二是计划应用逆向治疗计划，通过限定所期望得到的最优剂量分布，由计划系统产生最佳剂量分布计划。可提高的剂量而不增加不良反应的发生。在增加肿瘤受照剂量的同时可降低正常组织并发症概率I）。可使脊髓的受照剂量明显降低，同时也可最大限度减少肾脏和胃的受照剂量，从而显著降低正常组织并发症。除此之外，还可提高平均剂量，提示具有较好的靶区剂量分布，能较好地避免正常肝组织受到照射。4图像引导放疗，R是继和之后又一新的放疗技术。其作用在于解决运动靶区的准确适形治疗问题。肝脏肿瘤在过程中存在靶区运动和摆位误差等不确定因素：①分次治疗的摆位误差；②放疗分次的靶区移动和变形：包括消化系统和呼吸系统器官的充盈程度，放疗过程中患者体重减轻、患者自身意识状态、配合程度、肿瘤增大或放疗诱导的肿瘤缩小等均可导致靶区位置和体表标志的改变。可在患者治疗前、治疗中利用各种先进的影像设备对肿瘤及其危及器官进行实时监控，并根据器官位置和形态变化，调整治疗条件以使肿瘤完全在计算机放疗计划系统I）所设计的剂量范围内。5主动呼吸控制I,）技术：肝脏随呼吸运动位移较大。应用呼吸控制技术没有显著增加治疗时间，摆位精确性和重复性好，该技术能减少正常肝的照射体积，降低平均剂量，减少了放射性肝病的发生概率。赵建东等研究了技术用于放疗的可行性，且与自由呼吸（aB的放疗计划进行剂量学参数比较。结果显示放射性肝病的发生率由降至，技术使摆位精确，重复性好。能减少正常肝组织照射体积。肝癌放射治疗并发症主要是放射性肝病（L此并发症的死亡率，预防最有效的方法是把对正常肝脏的放射剂量限制在安全的范围内，蒋国梁等研究建立了用于我国病人放疗中发生发生概率的教学模式，其参数明显不同于国外的模式，并将一整套适合我国国情的放疗技术成功地进行临床实践，证实了放疗可以作为不能手术肝癌的一种治疗选择[22。]五、全身治疗肝癌化疗疗效差有其自身的特点和原因［25。］大约60%-的8原0发%性肝癌患者存在基础肝脏疾病如乙型肝炎、丙型肝炎和（或）酒精性肝硬化等，其肝功能已发生损害，使得药物的代谢和吸收存在障碍。此外，部分原发性肝癌患者存在着原发性耐药［26。］目前，对原发性肝癌细胞毒类化疗药物的研究，主要集中在给药途径和给药方法的改进上。目前临床上多采用与一定量的碘油混匀后经肝动脉灌注于肿瘤部位，效果较好。止匕外，丝裂霉素（）也被报道应用于原发性肝癌化疗。现代系统性化疗的进展给原发性肝癌的药物治疗带来了生机。以一些临床新药如吉西他滨（）、拓普替康（）、奥沙利铂（）H希罗达和紫杉醇等为代表应运而生。例如是一抑制合成的抗代谢类药物，E在多种实体肿瘤中显示有效。近年来以为主联合方案进行了许多化疗的临床试验，包括。和卜希罗达或等，均较前传统的化疗方案使患者收益。六、生物治疗生物治疗通过调节机体自身的生物学反应，提高防御能力，抑制肿瘤生长［27。近年来生物治疗发展迅速，作为现有三大治疗模式的辅助和补充，在抑制肿瘤的增殖、预防和延缓复发转移以及提高生活质量等方面具有独特的优势。1、分子靶向治疗需要综合治疗，目前尚无特效的治疗药物，分子靶向药物的发展使的全身治疗，有了新的希望。目前分子靶向药物多激酶抑制剂、抗血管生成和抗表皮生长因子受体药物在临床上的应用均有新的进展，其中，大多数人认为索拉芬尼是晚期的新的标准治疗药物。（1）索拉芬尼是一种多靶点的抗肿瘤药物，属多激酶抑制剂。它靶向信号传导通路，可阻断肿瘤细胞；而且，靶向酪氨酸激酶、,具有抗血管生成作用，通过独立机制，诱导凋亡和下调抗凋亡蛋白具有生长抑制作用8（2）苹果酸舒尼替尼也是一种可口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。（3）抗血管生成药物贝伐单抗是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子的单克隆抗体。年月美国批准本品联合为基础的化疗方案可用于第一线治疗晚期结直肠癌。有研究探讨单用或联合细胞毒药物或靶向药物治疗晚期患者。()抗表皮生长因子受体()药物①、酪氨酸激酶抑制剂。②、抗的单克隆抗体。西妥昔单抗简称或是重组人鼠嵌合的单克隆抗体。综上所述，不能切除或转移性预后不良，用细胞毒药物全身治疗很少奏效。分子靶向药物的发展，多激酶抑制剂证明有改善的益处，抗血管生成药物单用或联合细胞毒药物或合并靶向药物在1、11期临床试验显现一些效果，毒副作用可耐受。抗小分子化合物，如和单克隆抗体治疗晚期有一定效果，联合细胞毒药物似有增效作用。2、免疫治疗免疫治疗主要包括细胞因子、过继细胞免疫和肿瘤疫苗等。常用细胞因子为白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子家族成员。自体肝癌细胞和脾淋巴细胞融合疫苗已进入临床试验阶段，并取得了良好的疗效。等报告了例原发性肝癌术后患者接受和抗激活的外