国产替诺福韦新版说明书

【商品名】倍信富马酸替诺福韦二吡呋酯片【通用名】富马酸替诺福韦二吡呋酯片【英文名】TenofovirDisoproxilFumarateTablets【汉语拼音】FuMaSuanTiNuoFuWeiErBiFuZhiPian9-[〔R〕-2-[[双[[〔异丙氧基羰基〕腺嘌呤富马酸盐。【性状】本品为淡蓝色杏仁状薄膜衣片，除去包衣显白色。【适应症】HIV-1感染富马酸替诺福韦二吡呋酯适适用于和其它抗逆转录病毒药品联用，诊疗成人HIV-1感染。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开头诊疗HIV-1感染时，应考虑一下几点：富马酸替诺福韦二吡呋酯不应和含有替诺福韦固定剂量复方制剂联用，包含：·依非韦伦/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯；·利匹韦林/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯；·艾维雷韦/克比司特/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯；·恩曲她滨替诺福韦。V1诊疗：剂量为每次〔一片，每日一次，口服，空腹或和食物同时服用。成人肾成效损害患者使用剂量调整在中至重度肾成效损害受试者中给富马酸替诺福韦二吡呋酯时〔。对基线肌酐去除率＜50mL/分钟患者，应依据表1调整富马酸替诺福韦二吡呋酯给药间期。HIV和非HBV感染受试者，包含需要血液透析晚间肾病患者中单次给药药代动力学数据模型得出。所以在这些患者中应当亲切监测对诊疗临床反响和肾成效〔参见【留意事项。对轻度肾成效损害〔肌酐去除率50-80mL/分钟〕患者，无需调整剂量。在这些患者中应定时监测计算出来肌酐去除率和血清磷〔。1对肌酐去除率发生转变患者剂量调整使用抱负〔偏瘦〕体重计算。通常每七天一次〔假定每七天三次血液透析，每次大约连续4小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药。在肌酐去除率＜10mL/分钟非血液透析患者中，还未对替诺福韦药代动力学进展评价，所以对这些患者没有给药提议。尚无肾成效损害儿童患者给药提议数据。【药理毒理】微生物学福韦二吡呋酯首先需要经二酯水解转化为替诺福韦福韦，也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦经过和自然底物5”-三磷酸脱氧腺苷竞争，而且DNADNA链，从而抑制HIV-1HBV反转录酶活性。二磷酸替诺DNA聚合酶α、βDNA聚合酶γ是弱抑制剂。抗病毒活性：在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评定了替诺福HIV-1EC50(50%有效浓度)值在0.04μM至8.5μM(扎西她滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶抑制剂()、蛋白酶抑制剂()联适用药争论中，觉察有增效或协同作用。在细胞培育中替诺福韦对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范围为：0.5μM2.2μM)HIV-2有因病毒株而异活性(EC50值范围为：1.6μM5.5-4.9μM)。耐药性：在细胞培育中选择出了对替诺福韦敏感性降低HIV-1分别病毒株。这些病毒反转录K65R突变，对替诺福韦敏感性降低了2-4倍。在对未接收过诊疗受试者进展争论903中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦伦和司她夫定+拉米夫定+依非韦伦)，对144周内病毒学失败受试者中分别病毒株进展了基因分K65R突变发生率为8/47(17%)，司2/49(4%)144K65R8名受试者中，748196替诺福韦二吡呋酯耐药突变。在对未经诊疗受试者进展争论934中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲她滨+依非韦伦和齐多夫定/拉米夫定+依非韦伦)144HIV-1RNA＞400拷贝/mL确定病毒学应答失败或提前终止诊疗受试者中分别出HIV-1定耐药相关M184V突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲她滨组发生频率为2/19，在齐多拉米夫定组为。在连续4周争论中，使用标准基因型分析，没有在受试HIV-1K65RK65R突变进展评定。穿插耐药性：一些特定反转录酶抑制剂之间存在着穿插耐药性。由替诺福韦筛选出K65R突变在局部接收阿巴卡韦、去羟基苷、或扎西她滨诊疗HIV-1感染受试者中也被筛选出来。含HIV分别病毒株对恩曲她滨和拉米夫定敏感性下降。所以，在携有K65R突变患者中可能发生对这些药品穿插耐药。从20名平均消灭3种和齐多夫定相关反转录酶突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)HIV-1病毒株显示，对替3.1T69SHIV-1对替诺福韦敏感性下降。在对接收过诊疗受试者进展争论902和907中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+标准背景诊疗(SBT)和抚慰剂+标准背景诊疗)，第96周期间接收富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗发生病毒学失败14/304(5%)1.4倍(2.7倍)。对在基线和失败时分别出病毒株进展基因型分析结果说明，HIV-1反转录酶基因中消灭了K65R突变。在参与临床争论接收过诊疗患者中，在基线病毒基因型(N=222)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯病毒学反响。在这些临床试验中，94%接收评价参与者基线HIV-1分别病毒株表示了最少一个核苷反转录酶抑制剂(NRTI)突变。其中包含和齐多夫定相关耐药性突变〔M41L、D67N、K70R、L210W、、或N拉米夫定耐药相关突变〕和其它突变。另外，接收评价大局部参与者有和使用蛋白酶抑制剂〔PI〕或非核苷反转录酶抑制剂〔NNRTI〕相关突变。在基因亚型争论中，受试者病毒学反响和总体试验结果一样。3种或以上齐多夫定耐药相关突变(M41LL210W反转录酶突变)HIV-1改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突变消灭，似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗应答。在试验方案要求分析中，消灭和阿巴卡韦/恩曲她滨/拉米夫定耐药相关M184V突变HIV-1受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯病毒学应答没有降低V并不影响-1A对富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗平均应答-1RNA48周期间连续存在。表型分析：在参与试验局部接收过诊疗患者中，在基线型(N=100)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯病毒学应答。在这些争论中，患者基线HIV-1表型分析说明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗应答之间存在相关6依据基线富马酸替诺福韦二吡呋酯敏感性总结了HIV-1RNA应答。药品毒理学在毒理学争论中，以大于或等于6倍人体暴露珠平(AUC计)对大鼠、犬、猴给替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，消灭了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊疗为骨软化症。在猴中，替降低。骨毒性潜在机制未知。在4种动物中觉察了肾毒性证据。在这些动物中，观看到了不一样程度血清肌酐、尿酸氮、/或钙尿增加和血磷降低。这些毒性是在比人高2-20倍暴露珠平(AUC计)下观看到。肾脏特别尤其是磷酸尿和骨毒性关系未知。致癌、致突变、生殖毒性在小鼠和大鼠中进展了富马酸替诺福韦二吡呋酯长期经口给药致癌性争论HIV-116倍(小鼠)5倍(大鼠)。在雌性小鼠在高剂量下，暴露珠平16倍时肝脏腺瘤增加。大鼠中，在最高暴露珠平是人诊疗剂量5倍时，争论没有觉察致癌性结果。富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能造成基因突变〔Ames检验〕中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。依据体外表积比较，在大鼠中以相当于人10倍剂量给富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠28715鼠中消灭发情周期转变。【药代动力学】在安康志愿者和HIV-1诺福韦药代动力学一样。酸替诺福韦二吡呋酯患者中，替诺福韦口服生物利用度大约为25%。在空腹状态下，HIV-1感染患者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小时内达成最高血清浓度Cmax。CmaxAUC296±90ng/mL2287±685ng·hr/mL。在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为75-600mg之间时，替诺福韦药代动力学和剂量呈百分比关系，不受反复给药影响。食物对口服吸取影响：在进食高脂肪餐〔约700-1000kcal，含40%-50%脂肪〕后，口服富马300mg，口服生物利用度增加，替诺福韦AUC0→∞约增加40%，Cmax约增加14%替诺福韦药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦抵达Cmax1小时。不把握食物成份，在进食状态下，富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次，数次给药后替CmaxAUC0.33±0.12μg/mL3.32±1.37μg·hr/mL。分布：在替诺福韦浓度范围0.01-25μg/mL之间，其在体外和人血浆或血清蛋白体内结合率0.7%7.2%1.0mg/kg3.0mg/kg剂量静脉注射给药后，稳态分布1.3±0.6L/kg1.2±0.4L/kg。CYP450酶底物。替诺福韦静脉注射给药后72小时内，在尿液中以替诺福韦药品原型形式大约回收了给药剂量70%-80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后，替诺福韦终末半衰期大约为17小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯g每天一。次数次给药后〔进食状态下，二十四小时内32%±10%。替诺福韦经过肾小球过滤和肾小管主动去除结合方法被去除能产生去除方面竞争。特别人群药代动力学差异。性别：在男性和女性患者中，替诺福韦药代动力学一样。儿童：52HBV感染儿童受试者(12至＜18岁)口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg片每日HIV-1感染成人及儿童暴露量一样。老年人：老年人(＞65岁)中没有进展药代动力学试验。HIV300mg害患者中替诺福韦药代动力学没有实质性转变福韦二吡呋酯给药剂量。(参见“留意事项-肾成效损害”)。在肌酐去除率低于50mL/分钟或晚期肾病(ESRD)要求透析受试者中，替诺福韦Cmax和∞增加〔表7分钟患者中或在患晚期肾病要求透析患者中更改富马酸替诺福韦二吡呋酯给药间期(参见【使用方法用量】)。54%300mg4小时血液透析大约能去除替诺福韦给药剂量10%。小管病变〔包含Fanconi综合征〕发生，并已经有造成骨骼特别报道〔有时造成骨折。推举服用本品者进展肾成效监测。富马酸替诺福韦二吡呋酯和其它抗逆转录病毒药品联用时良反响。这些不良反响通常是轻到中度消化道大事。靠近1%服用富马酸替诺福韦二吡呋酯成年患者由于消化道不良反响而中止诊疗。乳酸酸中毒、严峻脂肪性肝肿大和富马酸替诺福韦二吡呋酯相关。不推举本品和去羟肌苷联用有时是致命。HBVHIV合并感染患者在中止富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗以后〔HBV〕急性恶化汇报。以下不良反响基于文件〔包含临床试验和上市后汇报：不良反响以器官系统、发生频率分类列于表2。每一组发生频率以降序排列，各发生频率定义以下：很常见〔≥0，常见〔≥0，＜，不常见〔≥0，＜0，罕见〔。2富马酸替诺福韦二吡呋酯不良反响频率或建立其和药品暴露之间因果关系。免疫系统：过敏反响，包含神经性水肿；代谢和养分：低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒；呼吸、胸和纵隔疾病：呼吸困难；胃肠道：腹痛、淀粉酶上升和胰腺炎；肝胆：脂肪肝、肝酶上升(最常见天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、丙种谷氨酰转肽酶)、肝炎；皮肤和皮下组织：皮疹；肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解症、骨软化症(表现为骨痛，可能造成骨折)、肌无力、肌病〔全部和近端肾小管病变相关；Fanconi肌酐上升、急性肾小管坏死、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎(包含急性病例)；全身和用药部位状况：衰弱。以下不良反响(已在上述身体系统标题以下出)骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。【留意事项】乳酸性酸中毒/严峻脂肪性肝肿大单独使用核苷类似物诊疗或联用其它抗逆转录病毒药品诊疗时久暴露可能是危急缘由。在有肝病危急缘由患者中给核苷类似物时要尤其留意；然而，在没有危急缘由患者中也曾经有病例汇报性酸中毒或显著肝毒性(可能包含肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著上升)，应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗。中止诊疗后乙肝恶化对感染HBV但中止富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗患者必需严密监测，包含临床及试验室随毒诊疗。消灭或更严峻肾成效损害替诺福韦关键经过肾脏去除Fanconi综合征(肾小管损伤伴严峻低磷酸血症)病例。提议在开头诊疗前和使用富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗期间临床上适宜时对全部患者进展不良大事患者，应定时监测计算出肌酐去除率和血清磷。提议对全部肌酐去除率低于50mL/测其肾成效。在依据剂量调整指导接收富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗肾成效损害患者中，现肾毒性潜在风险进展评定。假设现在或近期曾使用过有肾毒性制剂，应当避开使用富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗。和其它药品联用富马酸替诺福韦二吡呋酯不应和含有替诺福韦固定剂量复方制剂联用，包含：·依非韦伦/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，·利匹韦林/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，·艾维雷韦/克比司特/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，或·恩曲她滨替诺福韦。HIV-1HBV合并感染患者因存在HIV-1HBVHIV-1合并感染患者。全部HBV感染患者开头富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗前应进展HIV-1HIV-1感染患者开头富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗前进展慢性乙肝检验。药品相互作用和富马酸替诺福韦二吡呋酯同时给药，去羟肌酐缓释片或肠溶制剂最大血清浓度〔Cmax〕和血浆浓度时间曲线下面积〕显著上升〔参见表高去羟肌酐浓度有可能造成和去羟肌酐相关不良大事，包含胰腺炎和外周神经病变。在接收替诺福韦酯和去羟肌酐每天400mgCD4细胞计数下降。在体重＞60kg250mg。在体重＜60kg成人或儿童患者中，现在还没有去羟肌酐剂量调整提议数据。联合给药时，富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂能够在空腹状态下或进食清淡食物〔＜400Kcal，20%脂肪〕同时给药。去羟肌酐缓释片和富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在空腹状态下联合给药。富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐联合服用时应当慎重和去羟肌酐相关不良大事。在消灭和去羟肌酐相关不良大事患者中，应当停用去羟肌酐。和肾小管主动去除竞争药品适用，能够使替诺福韦血清浓度上升和/或使其它经肾脏去除药品浓度增高。这类药品包含但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。较高替诺福韦浓度有可能造成富马酸替诺福韦二吡呋酯相关不良大事，包含肾脏疾病。阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加。这种相互作用机制尚不清楚。接收阿扎那韦、洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗患者应当监测和富马酸替诺停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦AUC和Cmin。和富马酸替诺福韦二吡呋酯适用300mg100mg同时给药。假设没有利托那韦，阿扎那韦不应和富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药。骨效应HIV骨密度(BMD)相对于基线下降。骨矿物质密度下降大局部发生在试验前24～48周，直至第144周，下降保持稳定。并有患者汇报了临床上相关骨折(手指和脚趾除外)。另外，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢生化标识物(血清骨特异性碱性磷酸酶、血清降钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)显著上升，提示骨转化增加。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状1，25维生素D水平也较高。富马酸替诺福韦二吡呋酯相关骨密度和生化标识物转变对长期骨安康和将来骨折风险影响照旧未明确。曾经报道过和使用富马酸替诺福韦二吡呋酯相关骨软化症(和近端肾小管病变相关)病例。〔〕在有病理性骨折或有骨硬化症或有骨流失风险HIV对补充钙和维生素D作用进展争论，但这么补充可能对全部患者全部有益。假设疑心有骨特别，应当进展适宜会诊。脂肪重分布接收抗逆转录病毒联合诊疗HIV感染患者中，曾经观看到体脂重分布/积存包含向心性肥胖、项背脂肪增加(水牛背)、四周消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生气制和长期后果现在未明确。因果关系还未确立。免疫重建炎症综合征接收包含富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒联合诊疗HIV时机性感染((PCP)，或结核)，对此有必需更深入评价和诊疗。另外，曾有在免疫重建时发生本身免疫失调(比方格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征)汇报，然而，发病时间更多样化，也可能在开头诊疗后数个月内发生。早期病毒学失败HIV制剂或一个HIV剂(NRTI)药品诊疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到已经有早期病毒学失败和高耐药性考虑改善疗法。【禁忌】富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于从前对本药品中任何一个成份过敏患者。【孕妇及妊娠用药】美国妊娠分级B类：14和19不应用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非格外需要。HIVHIV周内五名HIV-1感染妇女乳液样本显示，有少许替诺福韦被分泌到乳汁中。这种暴露对哺乳HIV亲假设正在接收富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗，应当要求她们不要以母乳喂养。2-18岁HIV-12-18岁患者体内药代特征和临床试验中建立成人安全有效剂量药代特征是一样。2岁以下儿童安全性和有