弥可保·青光眼与视神经保护课件

弥可保·青光眼与视神经保护01内容提要一、青光眼概述：进展性视神经病变三、青光眼的视神经保护治疗二、青光眼的早期诊断与随诊监测青光眼的定义演变及争论进展性视神经病变越来越受关注1950年Sugar定义青光眼为眼内压异常，之后临床上逐渐关注视神经病变1。1991年VanBuskirk定义青光眼为视神经病变为共同特征，具有多个危险因素，而眼压升高是其中一个危险因素1。青光眼是多种病因引起的最终伴随进展性视神经病变，导致视功能丧失的一组眼科疾病2。2010年1、Shields,M.BruceMD;Spaeth,GeorgeL.MD,TheGlaucomatousProcessandtheEvolvingDefinitionofGlaucoma

2、AOAclinicalpracticeguideline：CareofPatientwithOpenAngleGlaucoma2010谷氨酸过度释放谷氨酸升高谷氨酸NMDA受体过度兴奋Ca2+内流增加激活其他细胞毒性相关物质*视网膜节细胞凋亡眼压升高缺血*钙蛋白激酶,过氧化产物的激活等促进林丁等。中华眼科杂志,2005,41(12):1144-1148NMDA受体调节的谷氨酸毒性是视网膜节细胞凋亡的主要因素之一内容提要一、青光眼概述：进展性视神经病变三、青光眼的视神经保护治疗二、青光眼的早期诊断与随诊监测重视青光眼的视神经和视功能检测视野检查是评价青光眼的金标准，但是青光眼的视神经损害早于视功能的改变，且视野检测存在如下问题：属主观检测，结果变异较大出现视野损害时，视神经已明显受损青光眼是目前致盲的主要眼病，其防治的关键在于早期检测和早期诊断青光眼早期视神经和视功能的监测目的：青光眼筛查早期确诊青光眼青光眼随诊监测徐亮中华眼科杂志2000年11月第36卷第6期：405-409。早期视神经检查检测视神经的检查对于青光眼的早期诊断尤为重要1：盘沿形态分析视网膜神经纤维层缺损（RNFLD）观察视网膜神经纤维层（RNFL）丢失往往出现在青光眼早期阶段2早期检测RNFL改变及特征性盘沿丢失有利于青光眼的早期诊断2:常规眼底镜检查很难发现RNFL的早期改变，也难以对RNFL进行随访视神经自动分析仪：计算机辅助系统客观的视神经纤维检查常见手段：扫描激光拓扑仪、扫描激光偏振仪（SLP）、光学相干断层成像技术（OCT）徐亮中华眼科杂志2000年11月第36卷第6期：405-409。2.李海军

眼科新进展2010年6月第30卷第6期：594-596,600.青光眼随诊监测弥漫性损伤监测盘沿改变较敏感局限性损伤监测RNFL改变较敏感从青光眼损伤类型考虑早期监测视神经改变较敏感晚期监测视野改变更敏感从青光眼患者病程考虑徐亮中华眼科杂志2000年11月第36卷第6期：405-409。内容提要一、青光眼概述：进展性视神经病变三、青光眼的视神经保护治疗二、青光眼的早期诊断与随诊监测美国青光眼指南：管理目标：原发开角型青光眼1：：

稳定视神经/视神经纤维层状态原发闭角型青光眼2的疗目标：

预防视神经损伤1.AAO-PPP：PrimaryOpen-AngleGlaucoma2010;2.AAO-PPP：PrimaryAngleClosure2010;3.TerminologyandGuidelinesforglaucoma权威指南推荐青光眼视神经保护原则欧洲青光眼指南3：视神经保护：神经保护作为一种治疗方法可以直接保护、阻止、或者逆转细胞损伤青光眼治疗新策略:视神经保护治疗视神经保护策略，重视损害视神经的非IOP依赖性因素1视神经保护治疗的目的，是维持视神经结构和功能的健康状态1视神经保护治疗的途径2阻断RGC（视网膜神经节细胞）破坏因素或强化RGC存活机制1.WeinrebRN,LevinLA.ArchOphthamol.1999.117;1540-44;2.SchwartzM,YolesE.CurrOpinOphthalmol.2000.11;107-11.青光眼死亡信号视神经保护生存信号研究类型标准组织细胞研究可作用于靶向组织内特定相关受体[如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体]动物研究渗入靶向组织，达到有效药理浓度能提高靶向组织神经元存活或降低神经元损伤人体研究随机对照临床研究验证临床有效性GlynChidlow,etalDrugs2007;67(5):725-759有效视神经保护药物需至少满足4条标准对胎鼠视网膜神经细胞进行培养，暴露于1mmol/L的谷氨酸中，观察不同浓度甲钴胺对视网膜神经细胞的作用KikuchiMasashi,etal.InvestigativeOphthalmology&VisualScience,1997,38(5):848-854甲钴胺有效抑制NMDA受体调节的谷氨酸毒性正常对照组谷氨酸(1mmol/L)10-810-710-610-5视网膜神经细胞存活率(%)*******甲钴胺(mol/L)*P＜0.05，**P＜0.01vs.未用甲钴胺处理组0NMDA受体：N-甲基-D-天冬氨酸受体视网膜神经细胞：包括视网膜神经节细胞等大鼠静注/肌注给药57Co-CH3-B1210μg/kg后眼组织内的放射浓度给药途径眼组织浓度(ngCH3-B12equiv/g*)

5分钟

30分钟

24小时静脉注射3.62±0.49——1.71±0.11肌肉注射——2.26±0.141.46±0.15*每克眼组织中CH3-B12的含量(ng)甲钴胺可快速进入眼组织弥可保产品说明书甲钴胺有效提高视网膜神经节细胞活力XiangmeiKong,XinghuaiSun,etal.eyescience,2004,2(4):171-17769.7535.754458P<0.05视网膜神经节细胞数量正常组(n=6)青光眼视神经损伤模型组

(n=6)弥可保®组(n=6)普通VB12组(n=6)P=0.17选取24只成年SD大鼠作为研究对象，随机分为四组，分别为正常对照组，模型组，B12组，弥可保组，造模成功后对B12组大鼠给予维生素B12治疗，弥可保组给予弥可保治疗，给药方法为肌注，剂量均为10ug，QOD，持续一个月，观察不同药物对视神经损伤的影响甲钴胺有效促进轴突再生XiangmeiKong,XinghuaiSun,etal.eyescience,2004,2(4):171-177P<0.05正常组(n=6)青光眼视神经损伤模型组(n=6)普通VB12组(n=6)轴突数量555321354.67452.17P=0.232弥可保®组(n=6)选取24只成年SD大鼠作为研究对象，随机分为四组，分别为正常对照组，模型组，B12组，弥可保组，造模成功后分别对B12组大鼠给予维生素B12治疗，弥可保组给予弥可保治疗，给药方法为肌注，剂量均为10ug，QOD，持续一个月，观察不同药物对视神经损伤的影响DateonFile甲钴胺有效改善青光眼患者RNFL丢失视网膜神经纤维层厚度(μm)P=0.035P=0.044P=0.049P=0.043P=0.019P=0.038P=0.034对照组(n=29)弥可保®组(n=28)RNFL:视网膜神经纤维层厚度选取57例57眼睛过手术治疗后解除高眼压状态的晚期青光眼患者，随机分为对照组29例(29眼)和治疗组28例(28)眼，对照组患者采取常规手术后抗青光眼治疗，治疗组患者在对照组基础上口服弥可保6个月艾凤荣等,眼科新进展，2001,21(6):430-432甲钴胺有效改善青光眼患者视野缺损选取视野缺损，眼压控制稳定(<21mmHg)的25例49眼原发性开角型和27例52眼原发性闭角型青光眼患者，原降眼压药物及方案不变，口服弥可保®500μg，每日三次，治疗6个月原发性开角型青光眼(n=49)原发性闭角型青光眼(n=52)平均缺损(dB)5.037.084.613.08P<0.05P<0.05陈新宇，刘晓宁等。中国实用眼科杂志2004,22(6):447甲钴胺与手术联合进一步改善青光眼视功能视力:视力提高或下降标准为视力变化≥2行；视野:视野扩大或缩小标准为视野范围变化≥5°70%91.1%66.7%94.1%有效患者比例(%)视力(n=30)(视力提高或不变)视野(n=34)(视野扩大或不变)P<0.05P<0.05手术联合弥可保®组单纯手术组手术联合药物组的患者,术后口服弥可保500ug每日3次,时间6~10个月,平均治疗7.5个月，平均随访12.4个月，手术联合弥可保组无一例出现不良反应甲钴胺是有效的视神经保护剂1.GregoryKelly,N.D.TheCoenzymeFormsofVitaminB12:TowardanUnderstandingoftheirTherapeuticPotential.AltMedRev1997;2(5):459-471.2.顾玉东.周围神经修复的基本原则.中国医学论坛报.2010.36(3).可作用于靶向组织内相关受体1快速渗入眼组织2能提高靶向组织神经元存活或降低神经元损伤2随机对照临床研究验证临床有效性2弥可保®药物一般信息中文商品名弥可保®英文商品名Methycobal®中文通用名甲钴胺片∕甲钴胺注射液包装及规格片剂(20片∕盒)0.5mg片剂(100片∕盒)0.5mg注射液(10安瓿∕盒)1ml：0.5mg用法片剂口服注射液肌肉注射或静脉注射有效期36个月总结青光眼的视神经损害早于视功能改变青光眼的防治关键在于早期检测和早期诊断视神经保护是青光眼治疗的策略之一甲钴胺是有效的是视神经保护剂手术联合甲钴胺可进一步改善青光眼患者的视野缺损和视功能Q&A1.视神经的损伤在原发性开角型青光眼（）即已存在A.早期B.中期C.晚期Q&A2.有效视神经保护剂的4条标准的是（）A.能提高神经元存活或降低神经元损伤B.靶向组织有特定相关受体C.能充分渗入靶向组织，达到有效药理浓度D.随机对照临床研究验证临床有效性E.以上都是Q&A3.在青光眼的治疗中，视神经保护治疗的机制是（）A.阻断视网膜神经节细胞破坏因素或强化视网膜神经节细胞存活机制B.加快谷氨酸释放C.激活钙蛋白激酶D.促进过氧化产物形成Q&A4.弥可保提高视网膜神经节细胞活力可能的原因是：A.快速的进入到眼组织B.促进核酸、蛋白质的合成C.抑制谷氨酸毒性D.以上都是Thanksforyourtime!系统性疾病的肝脏损害首都医科大学附属北京佑安医院陈义森许多全身性疾病可累及肝脏肝脏有双重血供是蛋白质、碳水化合物及许多药物的代谢中心也是免疫介导损伤的靶器官

肝脏肉芽肿性疾病肝脏肉芽肿可能是系统性疾病的首发征象原发性胆汁性肝硬化、结节病、乙型肝炎、丙型肝炎、药物诱导、原发性胆汁性肝硬化/自身免疫性肝炎重叠、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胆道阻塞等均可引起肝脏肉芽肿全身感染如结核病、AIDS相关性感染（如鸟分支杆菌复合体和隐球菌感染、播散性组织胞浆菌病和球孢子菌病）、血吸虫病、麻风、布鲁菌病、Q热等常用药物如别嘌呤醇、磺胺、氯磺丙脲、奎尼丁，以及自身免疫紊乱等也可引起肝脏肉芽肿结节病肝脏结节病大多无症状，少数可表现为门脉高压、胆汁淤积、Budd-Chiari综合征及肝外胆道阻塞，还偶可引起肝静脉血栓症与原发性胆汁性肝硬化相似的结节病，英文文献中共有32例。其中18例（56.25%）是男性，年龄18-75岁。其主要临床表现是黄疸、右上腹痛、肝脾肿大。实验室检测示碱性磷酸酶升高（2-20倍正常上限），抗线粒体抗体阴性。肝活检示肉芽肿多见、胆管损伤相对较轻。而女性、胆汁淤积病程较短、抗线粒体抗体阳性、Kveim-Siltzbach试验阴性、血清血管紧张素转换酶水平正常及血清IgM水平升高则支持原发性胆汁性肝硬化的诊断英文文献报道有严重胆汁淤积且胆管造影特征与原发性硬化性胆管炎相似的16例结节病，8例（50%）为男性，年龄18-75岁。其临床表现有黄疸、厌食和腹痛，碱性磷酸酶升高（2-5倍正常上限），而抗中性粒细胞质抗体阴性。肝活检有助于鉴别系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮病程中约25%-50%伴有肝酶异常，往往见于疾病恶化期，转氨酶和碱性磷酸酶常低于4倍正常上限。肝酶异常者约25%有黄疸，并可死于肝衰竭。肝活检分别示有非特异性汇管区炎症、慢性活动性肝炎及肝硬化其他还有小结节性增生、肉芽肿性肝炎、特发性门脉高压、Budd-Chiari综合征及肝梗死的报道，日本患者中10%可见噬血细胞综合征系统性红斑狼疮肝损害也可能是水杨酸盐治疗所致。一项前瞻性研究称，活动性系统性红斑狼疮260例中有28例发生了水杨酸盐毒性。其血清转氨酶水平可超过1000IU/L,停药后一般都迅速改善类风湿性关节炎和Felty综合征约1/3～50%的类风湿性关节炎患者有碱性磷酸酶升高，但转氨酶、转肽酶和5＇核苷酶往往正常。肝活检常见小结节性再生性增生类风湿性关节炎患者肝损害也可能因药物毒性所致，金治疗可引起肝内胆汁淤积，甲氨喋呤治疗可引起纤维化和肝硬化干燥综合征干燥综合征可有血清转氨酶和碱性磷酸酶升高，约10%的原发性干燥综合征和42%的类风湿性关节炎伴干燥综合征患者抗线粒体抗体阳性。肝活检可见原发性胆汁性肝硬化的改变有报道称，慢性丙型肝炎患者13%伴干燥综合征。还发现肉芽肿性肝炎与干燥综合征有关硬皮病硬皮病患者1/4以上抗线粒体抗体阳性，原发性胆汁性肝硬化患者1/4抗着丝点抗体阳性。曾报道83例原发性胆汁性肝硬化中14例有硬皮病的证据，558例原发性胆汁性肝硬化中45例有CREST综合征的表现CREST（肢端硬皮）综合征皮下钙化(Calcinosis)雷諾现象(Raynaudphenomenon)食管功能低下(Esophagushypomotility)手指硬化(Sclerodyctyly)毛细血管扩张(Telangiectasias)小结节性再生性增生小结节性再生性增生是指正常肝实质广泛向小的再生性结节转化，而甚少纤维化，可多年无症状曾在2500例连续尸检中发现64例（2.6%）小结节性再生性增生，其中大多有全身性疾病类风湿性关节炎、Felty综合征、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、进行性系统性硬化、抗磷脂综合征等风湿性疾病，特发性血栓性血小板减少性紫癜、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、镰状细胞贫血、巨球蛋白血症、骨髓化生、慢性粒细胞性和淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系统疾病，以及原发性胆汁性肝硬化、乳糜泻、先天性门静脉发育不全等均可伴发小结节性再生性增生缺血性肝炎肝脏急性低灌注引起的弥漫性肝损害，称为缺血性肝炎或休克肝或缺氧性肝炎。一般预后良好，也可发生暴发性肝衰竭任何原因的休克或血液动力学不稳定，镰状细胞危象、肝移植后或原有门静脉血栓者肝动脉血栓形成造成肝血供中断，严重呼吸衰竭、全身性低氧血症及阻塞性睡眠性呼吸暂停都可引起缺血性肝损伤其典型表现是低灌注事件发生后肝酶升高，并可有急性肝炎症状。在血清转氨酶迅速升高同时伴有血清乳酸脱氢酶明显升高。缺血事件发生的1-3天内，血清转氨酶水平达到峰值，通常为正常上限的25-250倍。如果血液动力学恢复稳定，则血清转氨酶在7-10天内恢复正常。在血清转氨酶开始下降时，血清胆红素升高，但很少超过正常上限4倍肝梗死与缺血性肝炎弥漫性肝损害不同，肝梗死是指肝脏局灶性缺血损伤，十分少见。可无症状，也可有发热、上腹或右上腹痛、黄疸、恶心、呕吐。腹部CT扫描见楔形低密度区。常自发消散常由于肝动脉的单一肝内分支闭塞所致。文献列举的原因有：肝动脉医源性结扎（常发生于腹腔镜胆囊切除术后），肝动脉血栓形成（动脉硬化，肝移植），肝动脉栓塞（感染性心内膜炎，肿瘤栓子，治疗性栓子，化疗栓塞），以及肝细胞癌射频消融、妊娠毒血症、镰状细胞贫血、结节性多动脉炎、肝动脉动脉瘤、主动脉夹层、可卡因毒性缺血性胆管病大胆管由肝动脉和胆周血管丛供血。如胆周血管丛血流中断则损伤肝内外胆管，发生缺血性胆管病最常见于肝移植术后，也可见于胆道外科时血管损伤，肝脏动脉化疗灌注、化疗栓塞和放射治疗，以及高凝状态导致胆周血管丛闭塞临床表现为胆汁淤积，也可表现为胆管炎。诊断靠胆管造影。如果发生在肝移植术后第一个月需再次肝移植治疗淤血性肝病淤血性肝病是右心衰竭所致，原因有三尖瓣返流、肺源性心脏病、二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎及心肌病常表现为无症状性肝生化试验异常，在心脏功能急性失代偿者可有类似急性肝炎的症状。其急性右上腹不适可在静脉使用利尿剂后很快缓解。血清胆红素升高，通常低于3mg/dl。由于心衰而低血压者转氨酶可能超过正常上限50倍。慢性或反复发作心衰可引起心源性肝硬化移植物抗宿主病与肝脏移植物抗宿主病（GVHD）是由供者免疫活性细胞抗受者人类白细胞抗原的免疫介导临床综合征。移植100天内发生者称急性GVHD，100天以后发生则为慢性GVHD急性GVHD肝脏是GVHD中仅次于皮肤的最常受累器官，偶可有中重度肝脏GVHD而无皮肤受累。肝脏GVHD最初表现为反映胆管损伤的碱性磷酸酶和结合胆红素升高。皮肤斑丘疹的存在有助于与肝酶升高的其他原因鉴别。最好的诊断方法是肝活检慢性GVHD慢性GVHD常累及肝脏，肝酶异常属胆汁淤积性。典型病例，特别是有皮肤损害者，根据临床表现即可诊断。但有些病例仍需肝活检诊断霍奇金淋巴瘤霍奇金病肝脏受累的病例，在诊断时有5%、而整个病程中可有30%，尸检发现则高达50%。肝脏内有Reed-Sternberg细胞是霍奇金淋巴瘤肝脏受累的诊断性特征最常见的实验室异常是碱性磷酸酶升高，晚期病变更常见。但有些碱性磷酸酶升高者并无肝脏受累，而可能是急性时相反应。黄疸不常见，除非是疾病晚期。黄疸者尸检可见43%有肝内浸润，而肝外胆系浸润不足10%。也有霍奇金淋巴瘤严重肝内胆汁淤积并无肝胆肿瘤浸润者，认为可能与胆管消失综合征有关非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤肝脏受累比霍奇金淋巴瘤多见，可达24%-43%。肝脏浸润呈结节性并侵入门脉。偶尔无全身性表现而仅有原发性肝淋巴瘤临床症状与霍奇金淋巴瘤相似，但黄疸更多见白血病大多数急性淋巴细胞性白血病和多数急性髓性白血病在诊断时都可见肝脏肿大，尸检则分别见95%和75%以上的病例有肝脏损害慢性淋巴细胞性白血病98%的病例有肝脏浸润，白血病细胞常位于汇管区，不破坏界板毛细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病及T细胞淋巴瘤/白血病则常波及肝窦或呈汇管区-肝窦混合型

多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤患者常有肝脏肿大和肝酶异常。肝脏活检可见50%的病例有弥漫性肝窦或汇管区浸润，也可有小结节性再生性增生，约10%病例的Disse腔有淀粉样蛋白或含免疫球蛋白轻链的非淀粉样蛋白沉积30%可见黄疸，严重病例也可有腹水和食管静脉曲张。腹水主要与继发于肿瘤浸润的门脉高压有关镰状细胞贫血无症状性镰状细胞贫血和镰状细胞危象都可累及肝实质和胆道。因慢性溶血可引起血清胆红素和转氨酶升高，镰状细胞贫血肝损害的确切发生率难于精确统计镰状细胞病患者有7%-10%可并发肝脏危象。其特征是右上腹痛、黄疸、肝大、发热，血清胆红素升高（常低于15mg/dl，亦偶有高于50mg/dl者），血清转氨酶升高（达正常上限10倍）及乳酸脱氢酶明显升高镰状细胞贫血相关急性肝病可能是肝脏活检禁忌证，因可发生大出血及死亡。镰状细胞病患者胆结石发生率达40%-80%，而且胆囊切除术的并发症多于一般人群淀粉样变性原发性（AL型）淀粉样变性中，高达70%的病例有肝脏损害。肝脏发生淀粉样变