耐药新时代-如何优化抗感染治疗课件

耐药新时代——如何优化抗感染治疗01020403CONTENTS严峻的耐药现状针对感染部位进行优化针对治疗时机进行优化替加环素PK/PD特点如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地。——世卫组织卫生安全事务助理总干事KeijiFukuda博士WHO2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance耐药菌检出比率高2015年CARSS发布中国耐药监测情况《2015年全国细菌耐药监测报告》亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌(IMP-RAB）2015年检出率为58.0%，与2012年的45.8%相比上升幅度较大，比2014年的54.5%的检出率亦有所增加，亚胺培南耐药肺炎克雷伯菌（IMP-RKPN）2015年检出率为6.8%，较2014年的4.8%有较明显增加，应引起重视。碳青霉烯耐药情况日趋严峻肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率(CHINET2005-2015)随着碳青霉烯的大量使用，

碳青霉烯耐药问题引起全球关注随着碳青霉烯的上市和上市后的使用，临床对碳青霉烯耐药的关注度逐渐上升，相关文献报道越来越多碳青霉烯耐药相关文献数量(篇)/pubmed/?term=carbapenem+resistance.update:20140301（年）7无药可用？合理优化抗生素治疗！!替加环素广谱、高效、PK/PD特点9替加环素：甘氨酰环类新型抗菌药物独特作用机制有效抑制蛋白合成JennerL,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2013;110(10):3812-2816.在米诺环素9位上增加甘氨酰胺基与位于核糖体30S亚基顶部的16SrRNA上的31螺旋(h31)和34螺旋(h34)位点结合，有效阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。+：通过临床有效或敏感菌超过60%；±：缺乏临床试验或30%-60%敏感菌；o：临床无效或敏感菌少于30%病原体头孢曲松左氧氟沙星万古霉素利奈唑胺亚胺培南替加环素G+菌链球菌A,B,C,G族甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌屎肠球菌粪肠球菌＋+0无资料0＋+0+0＋++±+＋++++＋+±+0＋++++G-菌大肠埃希菌克雷伯菌产ESBL大肠埃希菌/克雷伯菌++0＋++000000+++＋++厌氧菌脆弱拟杆菌产黑色素普雷澳菌0±0+00±无资料++＋+43版《热病》指出：替加环素广谱覆盖临床常见G+菌、G-菌、厌氧菌JayP.Sanford.TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy.2013替加环素：广谱覆盖临床常见致病菌116.GilbertDN,etal.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE†其他G+菌产ESBL细菌CR-ABCRE铜绿假单胞菌*其他G-菌替加环素糖肽类碳青霉烯类x√√√√√√√√√√√√√√√√√xxxxxxxxxxxxMRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.替加环素：对多数耐药菌具有优良抗菌活性耐药时代有力武器海正力星®被建议用于多重耐药菌感染和重症患者替加环素广谱覆盖G+菌和G-菌，包括院内耐药致病菌，如VRE,MRSA,产ESBL肠杆菌和多重耐药鲍曼不动杆菌，且在体外显示出高活性因此，替加环素常被推荐用于多重耐药菌感染和经验性治疗不当会丧失性命的患者12DanielCurcio.CurrentClinicalPharmacology,2011,6,18-25组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC0-12h比值组织vs.血清4h24h0-12h胆囊a38倍34倍——结肠a2.3倍6.4倍——肺组织a3.7倍11.2倍——肺泡细胞b——77倍78倍皮肤水疱液b——0.74倍高32%滑液a0.58倍0.71倍——骨a0.35倍1.95倍——a：手术患者术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b：健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注海正力星®产品说明书RodvoldKA,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:1221-1229ConteJE,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2005;25:523-52913替加环素：组织分布广泛，肺及腹腔穿透率高有效控制各组织感染组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC0-12h比值组织vs.血清4h24h0-12h胆囊a38倍34倍——结肠a2.3倍6.4倍——肺组织a3.7倍11.2倍——肺泡细胞b——77倍78倍皮肤水疱液b——0.74倍高32%滑液a0.58倍0.71倍——骨a0.35倍1.95倍——a：手术患者术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b：健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注海正力星®产品说明书RodvoldKA,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:1221-1229ConteJE,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2005;25:523-52914替加环素：组织分布广泛，肺及腹腔穿透率高有效控制各组织感染海正力星治疗cIAI、cSSSI、CAP疗效显著非劣效性[p＜0.001]95%CI(-2.2-9.1)临床治愈率(%)253/282252/292非劣效性[p＜0.001]95%CI：-2.1(-6.8-2.7)365/422364/411临床治愈率(%)临床治愈率(%)594/685607/697非劣效性[p＜0.001]95%CI：-0.4(-4.1-3.3)海正力星®万古霉素/氨曲南海正力星®亚胺培南/西司他丁海正力星®左氧氟沙星海正力星单药治疗CAP疗效好，临床治愈率达80%以上1海正力星单药治疗不同类型cSSSI的临床治愈率高2海正力星治疗不同类型的cIAI疾病，临床疗效好31.TanaseanuC,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2008;61：329-338.2.Ellis-GrosseEJ,etal.ClinInfectDis.2005;41(5):S341-353.3.BabinchakT,etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354-67.替加环素对不同部位MDR感染病人的治疗成功率Infection(2015)43:37–43Infection(2015)43:37–43替加环素对MDR感染病人的治疗成功率针对感染部位优化治疗根据组织浓度分布特点优化治疗19组织浓度分布低部位的感染如何应对？高剂量替加环素应用于临床感染治疗是否可行？安全性如何？替加环素的剂量与Cmax呈线性关系MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):220-9.替加环素单剂剂量(mg)一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数随着替加环素单剂剂量的增加，Cmax也随之增加，呈线性关系Cmax(ng/ml)替加环素在CAP和HAP治疗时的PPK:治疗剂量与Cmax呈线性关系ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,p.5180–5186替加环素单剂剂量(mg）替加环素单剂剂量(mg)AUC(ng·h/ml)随着替加环素单剂剂量的增加，AUC也随之增加，呈线性关系替加环素的剂量与AUC呈线性关系一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):220-9.替加环素剂量增加，治疗VAP的临床疗效也递增FreireAT,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Oct;68(2)140-51.FalagasME,etal.IntJAntimicrobAgents.2014;44(1):1-7.替加环素给药剂量(首剂量加倍)临床有效率(%)a:一项多中心、随机对照研究，纳入HAP患者945例(VAP患者393例)，分别接受替加环素负荷剂量100mg，后50mgq12h或亚胺培南/西司他丁，对比两者临床疗效及安全性。b:一项多中心，随机对照研究，纳入HAP患者105例，随机接受替加环素，负荷剂量200mg，后100mgq12h(35例)；和替加环素：负荷剂量150mg，后75mgq12h(36例)；美罗培南/西司他丁(34例)治疗，对比治疗的临床结果替加环素的临床和细菌学疗效与AUC0-24/MIC正相关AUC0-24/MIC与临床疗效显著相关细菌学患者数据来源于多中心、双盲、随机对照研究，入选接受接受替加环素(±头孢他啶和/或氨基糖苷类)治疗后临床和微生物学可评估的HAP患者233例，评估替加环素临床疗效与PK/PD的关系BhavnaniSM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(2):1065-72.AUC0-24/MIC预期临床成功率AUC0-24/MIC分布比例预期细菌学成功率AUC0-24/MIC分布比例AUC0-24/MICAUC0-24/MIC与细菌学疗效显著相关P=0.023P=0.0310.90.35回归函数回归函数95％逐点置信区间95％逐点置信区间替加环素治疗HAP的临床和细菌学疗效与AUC0-24/MIC显著相关，AUC0-24/MIC越高，预期临床和细菌性成功率越高替加环素治疗菌血症的临床研究进展由于血清浓度低，替加环素用于治疗菌血症仍存争议，2010年GardinerD等发表的一项对8项III期随机双盲对照临床研究进行的汇总分析显示：替加环素对继发性菌血症的治疗成功率达81%且对不同病原菌感染患者的治愈率也与对照组相似临床治愈率(%)P=0.702GardinerD,etal.ClinInfectDis.2010Jan15;50(2)229-38.临床治愈率(%)P＞0.99P＞0.99P=0.111P=0.41226DePascaleetal.CriticalCare2014,18:R9027DePascaleetal.CriticalCare2014,18:R90没有患者因为副作用调整治疗剂量严重感染患者对替加环素有良好耐受；VAP亚组中替加环素高剂量治疗G-MDR菌有更好的疗效28DePascaleetal.CriticalCare2014,18:R90高剂量组发生副反应与标准剂量组发生副反应的比例没有统计学意义Chemotherapy2015–16;61:323–330替加环素治疗HAP的临床结果分析替加环素高剂量治疗HAP可取得较高的临床治愈率

不良事件患者数总人数疾病给药剂量时间国家1谷丙转氨酶升高5（0.8%）590CSSSI/CIAI首剂100mg.50mgQ12h2006.07-2011.08德国、西班牙、法国肝衰竭7（1.2%）呕吐1（0.2）2谷草转氨酶升高24（2.9%）817CIAI首剂100mg.50mgQ12h2002.11-2004.05全球谷丙转氨酶升高27（3.3%）恶心199（24.4%）3肝功能损害215复杂性腹腔内感染6例，肺部感染4例，严重的皮肤软组织感染3例，颅内感染1例，败血症1例首剂100mg.50mgQ12h2011.04-2012.06温附一ICU恶心、呕吐64肝衰竭12248（与替加环素药物相关不良反应）不限不限2004-2009FDA汇总ADR5恶心2.80%114HAP首剂150mg.75mgQ12h2008.12-2011.06全球8.60%首剂200mg.100mgQ12h呕吐2.80%首剂150mg.75mgQ12h5.70%首剂200mg.100mgQ12h研究显示大剂量使用替加环素没有增加新的安全性症状；且替加环素高剂量的安全性类似于已批准剂量。大剂量应用替加环素与常规剂量的安全性数据汇总1.JAntimicrobChemother.2013;68Suppl2ii37-44.2.BabinchakT,etal.ClinInfectDis.2005;41Suppl5354-67.3.陈细秀.护理学报.2012,19(11A):59-61.4.KaoriKadoyamaetal.Biol.Pharm.Bull.35(6)967–970(2012).5.JulioRamirezetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapyp.1756–1762.针对治疗时机优化治疗根据MIC特点优化治疗多重耐药时代，初始经验性治疗新思维不明确具体致病菌感染的患者经验性使用广谱抗菌药物有效无效继续使用评估首选药物是否适当？剂量是否充足？药物的抗菌谱及抗菌活性临床疗效对细菌耐药性的影响及交叉耐药安全性替加环素用于经验性治疗时临床疗效好临床有效率(%)多中心、前瞻性研究显示：替加环素经验性治疗不同类型的重症感染患者的临床疗效良好，与替加环素目标性治疗的临床疗效相当一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症感染患者的临床疗效和安全性BodmannKF,etal.Chemotherapy.2012;58(4):282-294.替加环素作为一线治疗时临床疗效更优临床有效率(%)研究还证实：替加环素作为一线选择治疗不同类型的重症感染患者的临床疗效优于作为二线选择治疗的临床疗效一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症感染患者的临床疗效和安全性BodmannKF,etal.Chemotherapy.2012;58(4):282-294.在治疗肠杆菌科细菌产碳青霉烯酶和CRE感染的治疗中，替加环素和其他抗生素的治疗比较35Medicine2016；95(11):e3126替加环素的出现，简化经验性治疗步骤，

开创诊断性治疗新理念初始抗生素治疗2-3天无效经验性使用替加环素有效无效继续使用替加环素治疗怀疑铜绿假单胞菌感染：换用哌拉西林/他唑抗铜绿假单胞菌药物治疗怀疑MDR鲍曼不动杆菌感染：再联合头胞哌酮/舒巴坦对不明原因感染患者，采用替加环素进行诊断性起始治疗铜绿感染风险因素：住院时间更长，多>20天；化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数<500/mm3)MDR鲍曼不动杆菌感染风险因素：鲍曼不动杆菌定植；过度碳青霉烯类使用2010年IDSA指南推荐

—替加环素初始经验性单药治疗成人轻-中度cIAISolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(2):133-164cIAI2010年IDSA指南推荐替加环素——初始经验性治疗疾病轻-中度cIAI给药时机初始经验性治疗替加环素的给药方案起始使用替加环素100mg，后50mg，q12h治疗MDR-专家共识推荐治疗方案KanjSS,etal.MayoClinProc.2011;86(3)250-259.对于重症感染的MDR阴性菌感染的推荐建议病原体一线治疗方案二线治疗方案经验性治疗推荐方案：单一感染碳青霉烯；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗药物哌拉西林/他唑巴坦，多粘菌素混合阳性菌和阴性菌感染抗MRSA药物联合碳青霉烯类；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗抗MRSA药物联合哌拉西林/他唑巴坦；抗MRSA药物联合多粘菌素目标性治疗推荐方案：产ESBLs肠杆菌碳青霉烯类；哌拉西林/他唑巴坦；磷霉素替加环素；氟喹诺酮类；多粘菌素产碳青霉烯酶肠杆菌替加环素；多粘菌素磷霉素MDR铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌药物(碳青霉烯，如美罗培南等)多粘菌素；联合治疗方案

MDR2014年卫生部推荐—替加环素经验性治疗cSSTI卫生部.抗菌药物临床应用指导原则.2014cSSTI感染伴随情况推荐药物疖，痈病情轻病情复杂可用利奈唑胺或万古霉素或去甲万古霉素或替加环素病情重，伴脓毒症针对MRSA感染可用利奈唑胺或糖肽类或替加环素脓疱病——针对MRSA感染可用利奈唑胺或糖肽类或替加环素手术切口感染不涉