肺部真菌的诊治课件

肺部真菌病的诊治华中科技大学附属协和医院呼吸科贺新良常xx,男，35岁常xx,男，35岁，住院号895810持续高热2周，无咳嗽、无咯痰、无咯血常xx体温常xx血清免疫球蛋白常xx胸CT片常xx胸CT片如何进一步处理？纤维支气管镜－周围型病变，不易诊断经皮肺穿刺活检－距胸壁远，气胸风险大痰检－无痰，没法检查诊断性治疗：抗痨？抗Gram(+)菌？抗Gram(-)菌？－当地医院抗痨2周无效－夫烯地酸无效－美罗培南无效Day0Day10Day3侵袭性肺曲霉菌的CT影像演变CaillotDetal,JClinOncol2001;19:253-9结节伴随晕轮征是肺曲霉菌病的早期征象HerbrechtRetal.NEnglJMed.2002;347:408-415.

晕轮征的病理学基础凝固性坏死急性渗血曲霉菌感染类型与宿主的免疫力关系免疫功能低下Frequencyofaspergillosis过敏FrequencyofaspergillosisAcuteIASubacuteIACNPAAspergillomaChroniccavitaryChronicfibrosingABPAAllergicsinusitisIA=invasiveaspergillosisCNPA=ChronicnecrotizingpulmonaryaspergillosisABPA=allergicbronchopulmonaryaspergillosis腐生性曲菌病(曲霉肿)aircrescentsign空气新月征Allergicbronchopulmonaryaspergillosis2monthslaterSemi-invasive(Chronic

Necrotizing)AspergillosisAirway-invasiveAspergillosisBronchopneumoniaaspergillosis常xx胸CT:晕轮征常xx体温变化与药物治疗伊曲康唑ALT793天后，ALT122改伏立康唑0.2Bid伏立康唑4天后，ALT66常xx抗真菌治疗9天后常xx抗真菌治疗9天后彭xx，喉癌术后彭xx，喉癌术后，痰检找到曲霉菌丝彭xx，喉癌术后，两性霉素治疗25d后彭xx，喉癌术后，两性霉素治疗25d后两性霉素的优缺点便宜抗真菌谱广毒性大往往需要激素减毒，有加重感染的危险疗程长真菌感染当前的趋势和困惑深部真菌感染在增加！念珠菌感染在增加？白念感染比例下降非白念感染比例在增加！霉菌(非酵母菌)感染在增加？武汉某大学医院1993年3月～1995年12月

医院内真菌深部感染调查病原菌1725株262株真菌构成比韦莉萍，等.中华医院感染学杂志,1998;8(1):28-30上海某大学医院1997年10月～1999年12

月的医院内真菌感染进行前瞻性调查送检细菌、真菌培养标本2312份真菌842株,检出率为36.42%细菌950株,检出率为41.09%同时检出真菌和细菌742份,病原总检出率为45.42%842株真菌的构成比尹有宽,等，中华医院感染学杂志，2004,14(11):1308－1320Oralthrush鹅口疮Thewhitematerialaremassesoftheyeast

气管念珠菌病霉菌(非念珠菌)感染

真的很少吗？日本：内脏真菌感染流行病调查方法尸检标本肉眼及病理检查真菌血症或念珠菌血症还参考临床资料真菌病定义真菌性微生物感染，包括念珠菌、曲菌病、隐球菌、接合菌等，不包括丝状细菌（如:足放线菌、诺卡氏菌属、链霉菌属）和卡氏肺囊虫感染，不包括浅表真菌感染时间及样本量：1969-1994；22,769-39,333例/年YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–17381969年-1994年日本尸检真菌

感染率(真菌感染/尸检数％)和病菌构成状况YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–1738感染率％1989年中期引入氟康唑THANKYOUSUCCESS2023/7/2935可编辑Distributionofcausativeagentsofmycosesbyorgan,1990-1994Japan感染类型或器官感染病原体%念珠菌n=2172曲菌n=1967隐球菌n=289结合菌n=209总计100.0100.0100.0100.0全身16.78.613.59.6真菌血症13.74.34.85.3颅内4.13.321.55.3口+舌2.20.30.00.0食管+胃肠35.06.81.012.5肝8.13.63.59.6咽+喉1.20.30.00.0肺+支气管34.783.964.069.4心13.47.43.87.7泌尿系26.87.89.79.1其他19.111.518.623.91989年与1994年日本严重真菌感染病因比较YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–17381989年,n=8631994年,n=629德国Frankfurt/main大学医院

1978-1992年尸检真菌感染趋势感染率%/构成比%GrollAH,etal.JInfect.1996Jul;33(1):23-32Retrospectiveanalysisofall8124autopsiesbetween1january1978and31December1992(10891patientsintotal,真菌感染率74.6%)北京某大医院1953-1993年

尸检深部真菌感染情况70%(60/85)存在肺部真菌感染类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等)占15%(13/85),霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85%(72/85)85/3447=2.47%深部真菌感染杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志.1996;76(5):352-354感染率%美国1980–1997年间

侵袭性真菌感染死亡率趋势McNeilMM,etal,ClinInfectDis2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人年度0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌问题和困惑体液和分泌物的化验能告诉我们真相吗？浅表感染和念珠菌属易于检测阳性深部侵袭性感染不易找到病原体其他的检测技术(如半乳甘露聚糖)未能广泛开展为什么非白念感染的比例在增加？氟康唑的选择性压力？检测技术的进步？为什么尸检曲菌感染的比例会增加？治疗失败率高，导致尸检曲菌感染比率增高？生前曲菌感染的诊断率低下影响当前机会性真菌感染流行趋势的因素易感宿主增加诊断真菌感染的水平提高移植技术的变化激素和免疫抑制剂应用增多抗生素预防性治疗增加Singh,N.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1692–6SporesinhaledGerminationMassofhyphae(plateauphase)HyphalelongationandbranchingAspergillusLife-cycleAspergillusfumigatus

烟曲霉菌(a)High-powerphotomicrographdemonstratesconidiophoreswiththecharacteristicheadappearanceandminutespores.(b)Medium-powerphotomicrographshowsseptatehyphaebranchingatanangleofapproximately45°曲菌病分类呼吸道/鼻持续定植曲菌呼吸道/鼻吸入曲菌侵袭性曲菌病

急性(<1月)

亚急性/慢性坏死性(1-3月)

慢性曲菌病(>3月)

慢性空洞型肺曲菌病肺曲菌球慢性致纤维化性肺曲菌病慢性侵袭性副鼻窦炎上颚窦曲菌球

过敏性

过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)

外源性过敏性(支气管)肺泡炎(EAA)

哮喘合并真菌过敏过敏性曲菌性副鼻窦炎(嗜酸性真菌性鼻副鼻窦炎)肺部曲菌病分类腐生曲菌病(曲菌球)过敏性支气管肺曲菌病半侵袭性曲菌病(慢性坏死性曲菌病)肺侵袭性曲菌病(IPA)(acutetracheo-bronchitis,bronchiolitis,bronchopneumonia,obstructingbronchopulmonaryaspergillosis)血管侵袭性曲菌病儿童和成人致病性曲菌种类分布Species

儿童1

成人2 (n=26isolates) (n=256isolates)

烟曲霉 4 171(67%)黄曲霉

17 41(16%)黑曲霉

1 14(5%)构巢曲霉

1 2(5%)土曲霉

3 8(3%)1WalmsleyS,etal.PediatrInfectDisJ1993;12:673-82.2PerfectJR,etal.ClinInfectDis2001;33:1824-33.美国24所医学中心曲菌培养阳性调查11995.1.1to1995.12.31.根据临床状态分类的阳性培养数(%)Aspergillusspp.侵袭性（N=256）慢性坏死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=83)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)黄曲霉41(16)1(2)2(2)5(6)66(9)29(10)烟曲霉171(67)33(80)57(69)80(92)465(63)102(37)构巢曲霉2(1)0(0)0(0)0(0)5(1)2(1)黑曲霉14(5)4(10)11(13)0(0)101(14)66(24)土曲霉8(3)0(0)0(0)0(0)8(1)1(1)其他2(1)3(8)4(5)0(0)28(4)17(6)未分型18(7)0(0)9(11)2(2)62(8)58(21)*ABPA,allergicbronchopulmonaryaspergillosis.1PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33曲霉菌培养阳性患者曲霉病类型PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33曲霉菌培养阳性患者的基础疾病%PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33侵袭性曲霉菌病危险因素高危(%)同种异体BMT25/39(64)白细胞减少39/61(64)血液系统恶性53/106(50)中危(%)自体BMT4/14(28)营养不良27/99(27)皮质激素78/381(20)HIV26/138(19)实体器官移植21/124(17)糖尿病17/151(11)基础肺部疾病45/477(9)实体器官肿瘤10/126(8)低危(%)囊性纤维化1/127(0.7)结缔组织疾病0/28(0)BMT,bonemarrowtransplant.Numbertotheleftofthevirgule,no.ofcasesofIA;numbertotherightofthevirgule,no.ofcasesinwhichanAspergillusspecieswasisolated.PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33器官移植后感染的常见顺序常见院内感染HSVOnsetofCMV0123546OnsetofhepatitisBorCFishmanJA,etal.NEJM.1998,338:1741-1751EBV,VZV,influenza,RSV,adenovirus细菌病毒Wound,catheter-relatedinfections,pneumonia真菌NocardiaListeria,tuberculosisPneumocystisAspergillusCryptococcusCandida移植后月数不常见或机会性感染社区获得性或持续感染寄生虫曲霉菌病的治疗PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillus.ClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–709AustralianGuidelinesforuseofantifungalagentsinthetreatmentofinvasiveCandidaandmouldinfections(2003).制霉菌素两性霉素B(1958)灰黄霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑

L-AmBABCDABLC特比萘芬伏立康唑PosaconXMP粪壳菌素CaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin#ofdrugs抗真菌药物的50多年历程抗侵袭性真菌药物分类多烯类两性霉素B的各种剂型拟核苷类氟胞嘧啶(flucytosine)棘球白素Caspofungin卡泊芬净Micafungin米卡芬净Anidulafungin阿尼芬净吡咯类Ketoconazole酮康唑Itraconazole伊曲康唑Fluconazole氟康唑Vericonazole伏立康唑Posaconazole泊沙康唑Ravuconazole雷夫康唑二性霉素二性霉素-B脱氧胆酸(DAMB)二性霉素-B脂质体AMBcolloidaldispersion,ABCDAMBlipidcomplex,ABLCLiposomalAMB,LAMB吡咯类抗侵袭性真菌药KetoconazoleItraconazoleFluconazoleVericonazolePosaconazoleRavuconazole咪唑三唑类“二代三唑”棘球白素(棘白霉素)CaspofunginMicafunginAnidulafunginTheyhavepotentandbroad-spectrum,potentiallyfungicidalinvitroactivityagainstC.speciesandcauseseverestructuraldamagetothehyphalelementsofAspergillusspp.抗真菌药物治疗靶位细胞膜真菌主要利用麦角固醇而非胆固醇

多烯类抗真菌药吡咯类抗真菌药细胞壁真菌有细胞壁棘球白素

DNA合成氟胞嘧啶侵袭性曲霉菌病伏立康唑与两性霉素对照研究全球最大规模侵袭性曲霉菌病初始治疗方案评价疗效安全性耐受性前瞻性、随机、对照研究全球95个研究中心参加如初始治疗药物无效或不耐受，可改用其它抗真菌药独立的数据审核委员会诊断和结果进行核定HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415第12周时的临床有效率53%(76/144)31%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例数)HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415差异>5%的不良事件不良事件不良事件伏立康唑组

(N=196)

%

(n)两性霉素B组(N=185)

%(n)视觉异常33.2(65) 4.3(8)发热28.6(56)36.8(68)恶心23.5(46)33.0(61)呕吐21.9(43)28.6(53)腹泻17.3(34)27.0(50)腹痛13.8(27)21.6(40)呼吸系统疾病11.2(22)16.8(31)HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415不良事件伏立康唑组(N=196)

%(n)两性霉素B(N=185)

%(n)低钾血症 9.2(18)25.5(47)肌酐升高 5.1(10)34.6(64)寒战4.6(9)23.2(43)血压过低4.6(9)10.3(19)急性肾衰3.6(7)48.1(89)低镁血症3.6(7)11.4(21)高血糖症2.6(5)10.3(19)

差异>5%的不良事件不良事件HerbrechtRetal.N