止痛药的选择和不良反应的处理

止痛药的选择和不良反应的处理湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会2008年

CONTENT一、癌性疼痛药物治疗进展二、镇痛药物的选择三、不良反应的防治

CONTENT一、癌性疼痛药物治疗进展二、镇痛药物的选择三、不良反应的防治慢性疼痛治疗的新观念从单纯镇痛到更加关注付作用付作用高危人群的确定和分层区分疼痛的性质（持续痛和爆发痛），分别采用控缓释药物和速释药物联合镇痛和多模式镇痛超前镇痛镇痛治疗的新理念平衡镇痛与多模式镇痛的倡导疼痛生理学研究的飞速进展单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治疗疼痛、通过不同镇痛作用的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾体类消炎镇痛药摘自卫生部医政司编写的《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》慢性疼痛的治疗阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药与小剂量拮抗药，激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点对COX2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制，抗惊厥药加巴喷丁和普加巴林的钙通道抑制作用在急慢性疼痛中的应用价值以及α2肾上腺素能拮抗药，作用在兴奋性氨基酸受体的药物的研究仍是关注的重点慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛是一种疾病病变侵袭神经或导致炎症使外周感受器兴奋，是产生疼痛的主要原因疼痛信号通过脊髓传导通路到达脑干和大脑外周或中枢神经损伤可以进一步导致非正常疼痛信号的产生和传递的增加长期的信号传递激活NMDA受体并导致P物质等释放，造成一系列的不良后果慢性疼痛治疗的新视角长期的疼痛信号传递激活NMDA受体，造成一系列的不良后果神经重塑神经的逆向放电，出现自发性疼痛疼痛的皮区分布界限紊乱痛觉过敏痛觉异常拮抗阿片受体癌痛治疗的新视角癌痛治疗是癌症治疗的重要组成部分使用药物治疗，75%-80%癌痛患者可以达到止痛的目的治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用，最好的功能和最高的生活质量。规范的癌痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响有研究表明，全面进行疼痛治疗可能有助于延长患者的生存时间，至少可提高生活质量。癌痛治疗的新视角非甾体类消炎镇痛药长期应用可伴有威胁生命的器官并发症阿片类药物仍是主要的镇痛药，弱阿片类药增大剂量不能成为强阿片类药在慢性疼痛和癌痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物仅用于药物滴定和治疗爆发痛重度癌痛应作为急症迅速镇痛三阶梯的新内含或规范化疼痛治疗是治疗的指导原则规范化疼痛处理的目的消除疼痛最大的减少药物的不良反应心理负担降至最低最佳的提高生活质量

CONTENT一、癌性疼痛药物治疗进展二、镇痛药物的选择三、不良反应的防治镇痛相关药物1、非甾体类抗炎镇痛药2、阿片类镇痛药3、辅助用药非甾体类抗炎镇痛药1、NSAIDs

可以抑制周围组织、神经和中枢神经前列腺素合成。消化道、肾脏血小板三大毒副反应。2、对乙酰氨基酚

是特殊的中枢作用的非酸性解热镇痛药。口服吸收迅速，可以口服、直肠或静脉给药。合剂用量＜2g/d，单方用量＜4g/d，有封顶效应，增量将导致副作用增加。主要毒性是肝脏毒性。3、特异性cox2抑制剂主要副反用是脏器的毒性；血浆蛋白结合率高；有分离效应。非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用非甾类消炎药有多种分类方法,如根据作用的受体分为COX1和COX2抑制药,根据理化性质分为酸类和非酸类,根据化学结构分为乙酸类,丙酸类,烯酸类,昔康类,昔布类等,根据作用时间和强度可分为如高强度长时间,低强度短时间等抑制环氧化酶,导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛,消炎,解热的主要作用机制非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用由于对前列腺素的抑制是非特异性的，也抑制了有生理作用的前列腺素，所以COX1抑制剂也导致胃肠道副作用,血小板功能障碍和肾功能损害，COX2虽在生理状态下表达少，但仍可导致肾脏副作用和长期使用导致心血管副作用，并受到美国等国家医药管理部门的黑框警告，COX1抑制剂也可导制轻重不同的心血管副作用。非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用酸性非甾类消炎药的共同特征是pka3.5-5.5,血浆蛋白结合率高(95%-99.7%),解热镇痛有封顶效应,故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%-40%),副作用主要表现在肝脏毒性，羟考酮+对乙酰氨基酚复合制剂具有镇痛协同作用增加，副作用因单药剂量减少而减轻的优点。复合制剂严格按说明书开处方剂量。阿片类镇痛药★是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。★主要用于中到重度疼痛的治疗★个体间药动学和药效学可能有显著差异，对体患者应进行计量滴定★年龄对药物剂量需求的影响比体重更明显哌替啶（即度冷丁）不适用于慢性癌痛第一、其镇痛作用≌吗啡1/8-1/10作用时间短（2.5-3.5h），吗啡4-6h注射吗啡10mgq4h≌注射哌替啶100-150mgq3h反复肌注可致肌肉组织重度纤维化第二、其代谢产物有害代谢产物去甲哌替啶镇痛效果≌哌替啶的1/2代谢产物去甲哌替啶CNS毒性≌哌替啶的2倍代谢产物去甲哌替啶半衰期≌哌替啶的4倍去甲哌替啶在体内蓄积引起CNS症状：烦燥、焦虑、癫痫发作对哌替啶用于癌痛应有的认识阿片治疗的原则在癌痛治疗中主张使用控缓释药物制止基础痛，使用速释药物制止突发痛。无封顶效应，但对神经病理性疼痛疗效有限。对呼吸抑制的耐受是短期和完全的，恶心呕吐、头晕也易发生耐受。除便秘外无长时间全身脏器或症状性副作用无论种族、性别、年龄，阿片药的效应类似阿片治疗的原则对重度疼痛应视为急症静脉快速滴定法：静脉缓慢注射小剂量吗啡1－3mg(使用过阿片者2－3mg,未使用阿片者及老年1－2mg)，锁定时间15－20分钟，如VAS大于3分，则重复给予上述剂量直至VAS小于3分。口服快速滴定法：口服硫酸或盐酸吗啡10－30mg,锁定时间一小时，直至用药后VAS小于3分。疼痛强度滴定法：VAS评分≥4分，使用多瑞吉25ug/h或奥施康定10mg，VAS评分≥7分，阿片用量加倍。辅助用药1、抗抑郁药

治疗急性疼痛无效。三环类抗抑郁药在各种慢性神经病理性疼痛已证明疗效，主要作用：增加阿片类药疗效；镇静；抗抑郁。2、抗惊厥药

对尖锐的刺痛、刀刺样或电击样神经病理性疼痛有效。加巴喷丁和普瑞巴林疗效高副作用低，是治疗神经病理性疼痛的一线用药。3、皮质类固醇类4、其它糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家意见（中华医学会麻醉学会疼痛治疗专业组，2007年）糖皮质激素在慢性疼痛治疗中的适应症：肌肉韧带劳损无菌性炎症及创伤后遗症癌痛神经根病变引起的疼痛风湿病引起的疼痛软组织、骨关节无菌性炎症引起的疼痛神经病理性疼痛复杂性区域疼痛综合征三阶梯镇痛方案及原则 非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度基本原则：1、按阶梯给药；2、口服或无创给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药WHO癌痛治疗三阶梯的更新

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.合理选择阿片类镇痛药理想的镇痛药应具备的临床特点：①µ受体高选择性，强效镇痛作用；②给药方式方便，无创；③起效快，用药间隔时间长；④峰谷比低，血药浓度稳定；⑤代谢完全，代谢产物无毒副作用；

⑥不良反应少，程度轻

选择一个阿片类药物：基本考虑因素Generalpharmaco-medical（药物医学）Pharmaco-clinical（药物临床学）Pharmaco-genetic（药物遗传学）Pharmaco-economic（药物经济学）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005药物医学、药物临床学用药历史、过敏史、联合用药的相互作用疾病史、合并症患者感受、偏爱、选择疗效和副作用给药方式和间隔时间药物相互作用

在用阿片类药物治疗慢性癌痛的患者中，经常会同时服用多种药物进行治疗合并使用的药物可以通过不同机制增加阿片类药物不良反应据报道称，约有20-30%的药物副作用是由药物间的相互作用所致，老年患者可高达80%[1]此外，一些药物本身的不良反应也可能与阿片类药物引起的不良反应相互协同或叠加，加重患者的不适Ref:1,胡胜、臧爱华，中国肿瘤,2006,15(1):25。药物遗传学、药物经济学个体差异阿片轮换获得最大的效应/价格比例是基本的医学原则

CONTENT一、癌性疼痛药物治疗进展二、镇痛药物的选择三、不良反应的防治使用阿片类药物的关注点一般关注：恶心呕吐，便秘，尿潴留，镇静特殊关注：免疫功能不良，内分泌缺陷，睡眠紊乱，疼痛高敏，种族、性别、年龄变异阿片类药的副反应是阿片受体激动效应的表现，与药物的受体作用强度相关，又可称为剂量依赖性副反应。副作用的持续时间短时间耐受：镇静、意识模糊、嗜睡、恶心、呕吐、搔痒、呼吸抑制、尿潴留（几天或1-2周可以消失）中时间耐受：瞳孔缩小、心动过缓（数月至一年）长时间耐受：便秘。成功的阿片类药物治疗是:从止痛治疗获得的受益明显优于治疗相关的不良反应从事恶性肿瘤治疗的医师必须了解阿片类药物的不良反应，掌握预防或控制这些不良反应的策略EAPC(欧洲姑息学会)专家1998年2月在葡萄牙通过一项建议:目前用于预防或控制阿片类药物不良反应的对症治疗药物在临床上大部分基于经验积累＊几乎没有研究评估这些治疗方法的效果;更没有研究长期使用这些方法的毒性作用;缺乏对不同解决方法的对照研究＊如何选择最好的方法减轻不良反应是对临床一大挑战＊需要循征医学的证据阿片药物导致呕吐的发生机制和治疗呕吐中枢位于第四脑室腹侧面极后区（Areapostrema）化学触发带和孤束核上方。化学触发带包括了5-HT3、5-HT4、阿片受体、胆碱能受体、大麻受体、多巴胺受体等多种与恶心呕吐相关的作用部位。5-HT3受体位于迷走神经传入纤维终止处的脑干化学感受带中央。恶心呕吐的传出神经途径包括迷走神经，交感神经和膈神经。

抗呕吐药的作用部位

作用在皮层：大麻类和苯甲二氮卓类作用在化学感受器触发带：吩噻嗪类、丁酰苯类、5-HT3拮抗药、苯甲酰胺类作用在呕吐中枢：抗组胺药、抗胆碱药作用在内脏传入神经：5-HT3拮抗药、甲氧氯普胺（大剂量）

抗呕吐药的分类

吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯类：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺类：甲氧氯普胺皮质激素类：地塞米松、倍他米松抗胆碱类：东莨菪碱5-HT3受体拮抗药：恩丹西酮、格拉斯琼阿扎司琼、多拉斯琼（Dolasetron）抗组胺药：苯甲嗪（cyclizine）、羟嗪(Hydroxyzine)抗呕吐药受体亲合力药物分类多巴胺（D2）M-胆碱能受体组胺受体5-HT3受体吩噻嗪类＋＋＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋—～＋丁酰苯类＋＋＋＋—＋—～＋抗组胺药＋～＋＋＋＋＋＋＋＋—抗胆碱药＋＋＋＋＋＋—苯甲酰胺类＋＋＋—＋＋＋5-HT3受体拮抗药———＋＋＋＋三环抗抑郁药＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋——表示无作用，＋多少表示作用强度中医中药治疗辨证：实秘（热秘、气秘）和虚秘（气虚、血虚、阴虚、阳虚）中药泻剂多含有大黄、芦荟等刺激性泻剂成分，故不主张长时间的应用。复方芦荟胶囊:主要成分为芦荟及青黛，能够软化粪便，促进粪便排出，表现为粪便湿润，膨松，成型。灌肠治疗灌肠是最不愿意采用的一种治疗方法，但如果没有及时地预防及治疗便秘，这种方法就不可避免灌肠治疗是粪便嵌顿唯一有效的方法松解嵌顿的粪便促进粪便的排泻应尽可能通过及时预防及治疗便秘，避免灌肠治疗成为常规治疗因为，灌肠治疗的同时可能会导致肠壁粘液丢失，这些粘液有润滑肠壁的作用SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9过度镇静少数病人在用药最初几天内，可能会出现表现：瞌睡，嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予兴奋剂：咖啡因100-200mg口服，Q6h尿潴留发生率低于5%可增加尿潴留发生的因素：

合并使用镇静剂，腰麻术后，合并前列腺增生症在腰麻术后，应用阿片类药物，尿潴留的危险增至30%预防：小剂量起始，定时排尿处理方法：

流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱区轻按摩一次性导尿：后嘱定时排尿精神症状

个别患者服用吗啡可引起精神症状，包括：认知障碍、幻觉、谵妄等，但多数精神症状仅表现为认知能力的下降出现精神症状应注意与脑转移瘤等疾病鉴别安定药尤其是氟哌啶醇在出现谵妄的患者中使用比较普遍。如果出现躁动不安，可用苯二氮卓类药物处理，严重时需要减量或停药Ref:1.BrueraE,etal.JPainSymptomManage7:192-195,19922.BattagliaJ,etal.AmJEmergMed15:335-340,1997皮肤搔痒

口服吗啡的恶性肿瘤患者皮肤搔痒发生率约为2%-10%吗啡释放组织胺的作用使皮肤出现搔痒属于1型变态反应，可以使用抗