钯催化下的交叉偶联反应

钯催化下的交叉偶联反应摘要:钯催化交叉偶联反应是一类用于碳碳键形成的重要化学反应，在有机合成中应用十分广泛。本文综合概述了钯催化交叉偶联反应的原理和发展，简单介绍了它的应用领域。关键词：钯催化剂；交叉偶联反应；赫克反应；铃木反应；根岸反应引言2010年10月6日，瑞典皇家科学院决定授予美国特拉华大学理查德-赫克(RichardF.Heck),普渡大学根岸荣一(Ei-ichiNegishi)和日本北海道大学的铃木彰(AkiraSuzuki)三位教授2010年的诺贝尔化学奖，以表彰他们在“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应”作出的贡献。碳是构筑有机物和生命的基本材料，通过在“碳骨架”上嫁接其他功能性“化学模块”有机物和生命体方才表现出千变万化的特质。化学家，特别是有机化学家们要做的，就是以人工手段，将各种物质分子以碳化合物“裁剪V“缝合”，创造出自然界所不存在的新物质。但是要“裁剪”碳并不简单。碳原子非常稳定，它们之间要联接起来，必须要找到一种让碳原子活跃起来的方法。2010年度的三位获奖化学家，就是利用钯来作为催化剂。钯催化剂的作用，先是相当于一把剪刀，剪断碳化学键，然后再如针线一般，把新的功能性基团“缝制”到剪开的碳骨架上。1、早期研究碳元素是构成生命的主要物质，这些物质是以C-C键(单键或双键)为基础，形成各种形式的碳胳化合物。人们要想制备新药物、新材料、生物分子和了解生命的过程，最先的方法就是合成一系列碳胳化合物。可见，以简单的有机原料为基础，通过化学反应合成更复杂的化合物(增长碳链)，是十分重要的，这种重要性体现在过去历年授予的诺贝尔化学奖：格利雅试剂(Grignardreagent,)维狄反应(Wittigreaction,1979年)，烯烃的转位反应(Olefinmetathesis,2005年)[1]有机合成化学制造出的这几千万种新的物质绝大多数都是以碳原子为主来构建的。为了制备结构更复杂、功能更强大的新型材料，就要想办法通过各种化学反应将碳原子连接在一起。然而碳原子本身是十分稳定的，在化学反应中并不活泼，所以就得想办法来激活碳原子，让它更容易参与反应并与其他碳原子连接起来，逐步形成更高层次的碳基骨架。1912年，法国人Grignard因发明有机镁试剂(格氏试剂)而荣获诺贝尔化学奖，可以说是碳基活化史上的第一个里程碑。随着时代的发展，人们对碳基的研究愈加深入。在研究的前期，要么无法活化碳基，化合物难于参加反应；要么使碳原子过于活跃，虽然能有效地制造出很多简单的有机物，但要是合成复杂分子却有大量的副产物生成。正如大家所知，在有机合成操作中提纯是一项繁琐的工作。Heck,Negishi和Suzuki等人通过实验发现，当碳原子和钯原子连接在一起，会形成一种温和的碳钯键，在这里钯既活跃了碳基，又使其不至于过于活泼，然后又可以把别的碳原子吸引过来，这样使得两个碳原子距离拉近，容易成键而偶联起来。在这里钯原子就相当于媒人的作用，只需使用催化剂就行。所以钯催化交叉偶联反应就是一款精致的工具，让化学家得以像艺术家一样来雕刻和拼接类似积木的模块小的基团，构筑令人叹为观止的艺术品（有机复杂分子）。与此同时还避免了过多不必要副产物的生成。2、反应原理上世纪二十年代中期以来，过渡金属化合物在有机化学反应中扮演了重要的角色，这是因为过渡金属能够活化有机化合物，通过这种活化作用能够催化生成新的化学键。早期的研究是用钯氧化催化乙烯生成乙醛，在深入研究钯催化的羰基化的反应中，人们还知道钯能促使C-C单键的生成。钯作为催化剂的原理是:两分子的反应物通过形成两个钯一碳键，碳被组装在钯原子上，这就使两个碳原子离得较近；靠近使两个碳原子进一步形成C-C单键。这种反应原理有两种类型，用方程式表示为反应（1）和（2）[2】。PdRX+RMM—' R—R”（2）■、K一.M=Zn,B,Sn2.1赫克（Heck）在烯烃的交叉偶联反应中的开创性工作1968年以来，赫克发表了一系列的文章报导了用甲基或苯基钯的卤化物（RPdX）在室温下与烯烃反应，前者加到烯烃上消除钯后得到苯乙烯（反应式3沁】。

PhPdCl+H2C=CHPhPdCl+H2C=CH2u厂厂口P-H消除—H2C=CH2PHPdPH+HPdCI⑶-HCIvPd随后，赫克对这个反应的催化剂做了修改，并提出了它的反应机理：反应开始，活泼的钯(0)催化剂与卤代烃发生被称为氧化一加成的反应，在这步反应中，生成了RPdX，钯的氧化态形式上从(0)转化为(II)，也就意味着生成了Pd-C键；第二步，烯烃与钯配位，此时烯烃和R基团同时与钯连接，这样就使它们能够相互发生反应；第三步，R基团迁移到烯烃的碳原子上，而钯同时与烯烃的另一个碳原子相连，这一步称为迁移一插入，结果生成了C-C键;第四步，R替换了底物烯烃上的一个氢原子，即通过消除烯烃的0—H得到了一个新的取代烯烃，同时还生成了HPdX，它随即失去HX得到Pd(0)，进入另一次催化循环(见图示1)［炽6F肖除迁移一插入6F肖除迁移一插入图示1.赫克反应的机理2.2根岸(Negishi)发展了温和的交叉偶联反应上世纪四十年代以来，很多研究者在交叉偶联反应中涉及了催化剂量的镍、钻和铁盐催化格利雅试剂与卤代烃反应，还有尝试使用有机锂化合物，但是早期的这些反应试剂，受到某些反应物的官能团限制，产物还伴随着低的化学选择性，因此，交叉偶联反应中使用这些试剂不是最佳的选择。1976年，岸根开始对钯催化下，与卤代烃发生反应的高化学选择性的有机金属化合物进行了一系列的研究，1977年，有了突破性的进展，有机金属锌化合物能得到高收率的产物，而且反应条件温和而产物有较高的选择性，与使用格利雅试剂或金属锂化合物相比，能适应大范围的官能团，这种试剂成为偶联反应中的一种新方法，称为岸根反应(Negishi’sreaction)，见反应式(4)丘。PHRZnY+R*X R—R'+MX(4)R,R，=芳基，乙烯基,块基X=|蜀索，三瓶甲基横胺盐2.3铃木(Suzuki)发现了一个实用的方法1979年，铃木研究组在两篇文章中报导了有机硼化合物在碱的作用下，能与乙烯基或芳基卤化物在钯的催化作用下发生偶联反应，碱活化了有机硼试剂，形成的中间体促进了日从硼迁移到钯，这个反应后来被扩展到与烷基的反应。岸根当时也注意到这个反应，但他只是作为一个单独的例子在文章中提到。见反应式(5)⑹。另外一个重大的发现，就是芳基硼酸也能发生这个反应，在后来的例子中发现活性更高而更弱的碱也能参与反应。稳定而亲核性较弱的硼试剂能使这个反应更实用，它无毒，在较温和的反应条件下进行，使它在制药工业中广为流行，被称为铃木反应。RBY?+R'X一Pd_AR—R'+MX(5)baseR,R，=芳基，乙烯基，炊基X=卤索，三.甲基横酸盐2.4根岸(Negishi)和铃木(Suzuki)反应的机理根岸和铃木反应反应各自发展了生成C-C单键的方法，其反应机理用图示2表示［门。RM+R*X———►R—R'+MXR,R'=芳基，乙烯基，块基X=卤素,三瓶甲基横酸盐M=ZnY,BZ2图示2岸根反应和铃木反应的机理

反应的第一步与赫克反应相同；第二步，锌或硼上的R迁移到钯上，被称为反式金属取代，两个有机团(R,R’)通过C-Pd键被加到钯原子上；第三步，R和R’相互连接，形成了新的C-C单键，并从钯上解脱出来，Pd(II)到Pd(0)，这步被称为还原一消除反应。这个机理被其他的科学家通过不同的途径证实。3、交叉偶联反应的应用诺贝尔化学奖评委会把钯催化下的C-C单键生成的反应称为交叉偶联反应(cross-couplingreactions)［10］，它包括了上述的赫克反应，岸根反应和铃木反应。该反应被广泛运用于合称合成天然产物和生物活性物质的主要分子结构，还被运用于工业化生产结构新颖的化合物和新药物。赫克反应已被运用于100多个天然产物和生物活性物质的合成，图示3是两个合成实例⑻。化合物Taxol®生成了一个刚性的八元环，这是其他合成方法难以做到的。第二个例子发生了分子内的赫克反应，再经过几步反应生成吗啡结构骨架的生物活性分子。此外，还被用于合成甾体、潘木鳖碱和一些细胞毒素(抗癌药物)go图示3赫克反应在天然产物合成中的例子岸根反应和铃木反应也被频繁的用于合成天然产物，如来自于箭毒蛙科皮肤的毒素PumiliotoxinA，它的全合成是经过一步关键性的赫克反应(见图示4卬］)，金属有机物是烷基卤代锌。MeMe图示4岸根反应在合成PumiliotoxinA中的例子高效的抗癌药物(+)-dynemicinA合成，经过一步赫克反应得到了高产率的产物(见图示5)[15]。(+)-dynemicinA(+)-dynemicinA图示5赫克反应高效合成(+)-dynemicinA岸根反应和铃木反应在合成天然产物方面的可靠性被大量的文献报导，如果底物有敏感基团时，使用温和的金属有机物如锌和硼有机物成为必不可少的条件。交叉偶联反应还被用于大量的工业生产，如磺基脲除草剂Prosulforon®被工业化大量生产迎，这个反应关键的一步是重氮盐生成芳基钯的中间体，再与极性的烯烃反应(见图示6)。ProsulforonProsulforon图示6工业化生产Prosulforon®的反应此外，工业化生产抗炎药奈普生(Naproxen)，抗哮喘药物舒利迭(Singulair)都是通过赫克反应合成的例子。图1是由交叉偶联反应工业化生产的精细化工产品的结构［16］。HeckreactionHeckreaction图1通过交叉偶联反应工业化生产的精细化合物结束语毫无疑问，三位科学家发展的碳一碳原子的偶联方法极大地促进了现代有机合成化学的发展，它不仅表现在对合成科学上的巨大贡献，而且这项技术已在全球的科研、医药开发与生产、发光材料和电子工业材料等领域得到广泛应用。不过我们也还必须看到这些方法的局限性，一个挑战性的问题是这些反应中均要使用卤代烃、硼酸酯及其衍生物等作为反应原料的一部分，但是这些原料绝大多数并不是自然界存在的或者容易人工合成的物质，另外在得到期望产物的同时，也还伴随有卤代物等盐类副产物的生成。参考文献：SegelsteinBE;ButlerTW;ChenardBLEquilibrationoftheosidativeadditionproductoftetrakis(triphenylphosphine)palladiumandelectron-richarylhalidestoproductscrambinginthestillereaction[外卜文期刊]1995(01)doi:10.1021/jo00106a006杜卫红;安忠维;徐茂梁过渡金属催化不对称偶联反应及其在液晶合成中的应用1997(01)陈新兵;安忠维;刘骞峰超声条件下合成4-戊基(4‘-丙基)双环己基联苯[期刊论文]-合成化学2000(04)HECKRF.Thepalladium-catalyzedarylationofenolesters,ethers,andhalides.Anewsynthesisof2-arylaldehydesandketones[J].JAmChemSoc,1968,90:5535-538.[5]HECKRF.Aromatichaloethylationwithpalladiumandcopperhalides[J].JAmChemSoc,1968,90:5538-5542.[6]HECKRF.Theadditionofalkylandarylpalladiumchloridestoconjugateddienes[J].JAmChemSoc,1968,90:5542-5546.[7]HECKRF.Asynthesisofdiarylketonesfromarylmercuricsalts[J].JAmChemSoc,1968,90:5546-5548.[8]MIZOROKIT,MORIK,OZAKIA.Arylationofolefinwitharyliodidecatalyzedbypalladium[J].BullChemSocJpn,1971,44:581-581.[9]HECKRF,NOLLEYJP.Palladium-catalyzedvinylichydrogensubstitutionreactionswitharyl,benzyl,andstyrylhalides[J].JOrgChem,1972,37:2320-2322.KINGAO,OKUKADON,NEGISHIEI.Highlygeneralstereo-,regio-,andchemo-selectivesynthesisofterminalandinternalconjugatedenynesbythePd-catalysedreactionofalkynylzincreagentswithalkenylhalides[J].JChemSoc,&336ChemCommun,1977:683-684.NEGISHIEI.Palladiumornickel-catalyzedcrosscoupling.Anewselectivemethodforcarboncarbonbondformation[J].AccChemRes,1982,15:340-348.NEGISHIEI,WANGGW,RAOHH,etal.AlkyneelementometalationPd-catalyzedcrosscoupling.Towardsynthesisofallconceivabletypesofacyclicalkenesinhighyields,efficiently,selectively,economically,andsafely:"GreenWay"[J].JOrgChem,2010,75:3151-3182.MIYAURAN,YA