诺氟沙星的合成

诺氟沙星的合成概述

诺氟沙星（Norfloxacin,氟呱酸），化学名1-乙基-6氟-4氧代-1，4-二氢-7-（1-呱嗪基）-3-奎琳羧酸。广谱抗生素。本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。本品的熔点为218~224℃

别名力醇罗片；淋克小星；诺氟沙星;力醇罗；氟呱酸;淋沙星；淋克星;1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-呱嗪基）-3-喹啉羧酸。药物不良反应胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经水肿。少数患者有光敏反应。偶可发生:①癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。②血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。③静脉炎④结晶尿，多见于高剂量应用时。⑤关节疼痛少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。合成路线及其选择从诺氟沙星的结构看，合成路线有两大类型：⑴.先合成喹诺酮酸再引入乙基和哌嗪基的路线⑵.先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线①.3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合反应，环合反应合成喹诺酮酸酯，在氮原子上引入乙基，再由哌嗪取代氯原子。优点：原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法缺点：环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻②.3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。优点：避免了使用EMME缺点：有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大3·由7-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉甲氰经乙基化，哌嗪取代，再在酸性条件下水解得到诺氟沙星。缺点：原料难得，收率不高，现在基本不用。二·先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线以3-氟-4-氯苯甲酸为原料，经氯化、缩合、胺化、环合成1-乙基喹诺酮酯，再水解和引入哌嗪缺点：原料昂贵，环合时要用到危险的氢化钠，收率不高此外，我们还收集了一些先引入哌嗪环的合成路线，但一般收率较低。

经过综合比较，我们觉得路线一中以3-氯-4氟苯胺的方法最佳.基本路线如图：该合成路线主要可以分为：环合、乙基化、哌嗪取代，接下来我将具体大家讲解该合成路线。一、环合Ⅰ.反应原理反应机理：

3-氯-4-氟苯胺与EMME反应时，先是EMME的双键打开，胺基N原子与乙氧基相连的C原子成键，另一个C原子由于C=C断裂产生未成键的空余电子就与之争夺乙氧基，造成原乙氧基的C原子出现未成键电子，在高温条件下不稳定，就与相邻的碳原子商量脱醇形成双键Ⅱ.工艺过程

把3-氯-4-氟苯胺和EMME投入反应釜，打开搅拌机，加热至130℃～140℃，保温1.5小时，同时蒸出乙醇，至蒸出乙醇量约为理论量时，反应结束。Ⅲ.工艺流程图EMME3-氯-4-氟苯胺3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯蒸出乙醇反应Ⅳ.注意事项：1.反应釜要洗净烘干（因为EMME遇水易分解，会影响产品的质量及收率）2.第二步反应原理：3.反应机理：

3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，在环合剂的作用下，苯胺邻位C原子与羰基加成，造成空间结构的不稳定性，在高温下发生消除，脱去乙醇。环合+C2H5OH4.配料比：

3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯：环合剂=1mol：1kg工艺过程：

在反应釜中，加入配量环合剂到200℃～220℃，再加入3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，搅拌加热到250℃～260℃，同时蒸出乙醇，约1小时，反应结束。Ⅲ.工艺流程图：（环合反应结束，冷却至40℃～50℃或室温，再离心分离，然后用丙酮洗去环合剂、离心分离，得到浅褐色晶体。）Ⅳ.注意事项：1、反应稳定控制在250℃～260℃，温度过高易碳化。2、升温要快，否则收率会降低。3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯环合剂环合蒸出乙醇冷却抽滤丙酮泡洗甩干二、引乙基Ⅰ.反应原理:Ⅱ.反应机理：由于（6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯）有酮式与烯醇式，两种互变异构，根据酸性条件有利于酮式生成的原理，在反应中加入K2CO3，，营造一种酸性环境，溴乙烷加进来，其实质是发生一个烷基化反应。Ⅲ.工艺过程:配料比（质量比）：反应物：溴乙烷：无水K2CO3：DMF=1：1.6：1.3：8K2CO3C2H5Br在干燥的反应釜中，抽入DMF，开搅拌，加反应物、无水K2CO3，开蒸汽加热至内温110℃，保温45min，冷却至80℃，滴入溴乙烷约3h左右，然后升温至100℃，反应2h，反应结束。Ⅲ.工艺流程图：（反应结束，稍冷过滤，滤渣用少量的DMF洗涤，合并滤液，冷却结晶，抽滤，抽干，烘干，得白色或淡黄色结晶。）乙基化K2CO3DMF反应物溴乙烷稍冷过滤冷却结晶抽滤滤液回收干燥中间产物Ⅳ.注意事项：⑴.滴加溴乙烷的进料管应插入液面下，以防止溴乙烷挥发而影响收率。⑵.DMF要脱水后套用。三、取代Ⅰ.第一步反应原理：

+H3BO3+Ac2O

反应机理：

是先由硼酸与醋酐反应生成三乙酸硼酸酯，乙基化产物中4-羧基氧原子由于含有孤对电子，三乙酸硼酸酯容易与之形成配位键，再与酯基发生脱醇缩合。Ⅱ.工艺过程在反应釜中加入乙酐，无水氯化锌，再分批加入硼酸，室温下搅拌30min，加热至116℃，回流1.5h，然后冷却至80℃～90℃，加入适量乙基化产物，回流反应2h，反应液显红棕色，反应结束。Ⅲ工艺流程图：

（反应结束后，减压蒸除乙酸乙酯，冷却至100℃以下，加入配量冰水，于10℃以下搅拌3h，抽滤，依次加入冰水、乙醇洗，真空40℃以下干燥，得到米黄色结晶粉末）乙基化合物乙酐硼酸氯化锌螯合减压蒸馏加入冰水抽滤干燥中间产物Ⅳ.注意事项：1.制备B(OAc)3,要加入ZnCl2催化，引发反应。2.反应完减压蒸出乙酸乙酯等时内温不要高。3.冷却至内温10℃以下，方可加冰水。Ⅰ.第二步反应原理：Et3NEtOH反应机理：

因4-羧基氧原子的P电子向硼原子空轨道上转移，使它的负点效应增大，从而大大活化了7-位氯原子，提高了取代反应的化学区域专一性。Ⅱ.工艺过程在反应釜中抽入配量DMSO，投入硼螯合物，哌嗪，三乙胺于80℃，反应3h，反应完，回收尽DMSO，三乙胺，加乙醇冷却至10℃析出粗产品，在反应釜中加入硼酸双乙酯、乙醇、三乙胺加热搅拌回流反应1.5h，反应结束，冷却析出固体，过滤得白色结晶状粉末。Ⅲ.工艺流程图Ⅳ.注意事项①.反应结束，减压回收DMSO内温不要太高，温度高易产生副反应。②.胺解乙醇回收套用。硼螯合物哌嗪减压蒸馏加乙醇冷却抽滤滤物水解乙醇三乙胺DMSO(回收)反应3h冷却抽滤乙醇回收烘干粗产品三乙胺我们小组从网上搜集了，一些关于该反应过程的优化方案，和大家分享一下。一、环合优化在经典的诺氟沙星生产工艺中，第一步的环合过程采用黏度较大的二苯醚做溶剂，反应需要在300℃以上高温下进行，且后处理工艺繁琐，王敦佳等研究在高温环合时采用价廉、黏度小的高沸点柴油作为溶剂，并且溶剂可以反复套用。最终可使前两步反应收率达到95%以上。第二步环合过程中由于生成物环合定位的不唯一性，在7-Cl的邻位或对位均可，分别产生目标中间题，且两者分离困难，使收率降低，如图：

优化方向标主产物副产物根据有关文献表明，主产物与副产物的相对含量主要取决于溶剂及其用量，随着溶剂用量增加，副产物相对含量降低，因此，可采用在反应温度下滴加第一步环合产物，可以达到相对增加溶剂用量，降低副产物含量的目的。环合反应结束后，环合产物存在酮式和烯醇式:①.进行乙基化反应时，可产生N-乙基化合物和O-乙基化合物；②.水解得到羟基化合物。㈠.一般而言，碱性条件适合烯醇式生成，而酸性条件适合酮式生成，基于此原理，O-乙基化物是主要副产物,使用比无水K2CO3碱性弱的无水Na2CO3，作为乙基化的脱酸剂，将会使0-乙基化物的含量大为减少，并且当乙基化溶剂采用二甲亚砜、二甲基甲酰胺，Na2CO3为脱酸剂，溴乙烷为烷化剂，可基本上免于O-乙基化物的生成。二.乙基化反应优化㈡、乙基化反应不完全，水解后生成羧基副产物，可以采用分批加入乙基化试剂。另外溴乙烷沸点比较低，易挥发，将其分批慢慢加入反应体系中，反应不至于太激烈，且温度易控制，另一方面，缓慢分批加入乙基化试剂，反应液中的乙基化试剂浓度低，反应选择性加强，更有利于生成N-乙基化物，进而提高收率。三.哌嗪反应的优化

此步反应属于Sn1反应，提高溶剂的极性，有利于取代反应的发生，但由于亲核取代时7-Cl与6-F相竞争，在一般条件下可生成25%的副产物。郭惠元等设计将7-Cl改为氟，与无水哌嗪反应收率为82.3%。另外，对于硼螯合物的新工艺，反应收率高，但反应剧烈，控制不当有冲料的危险，而且DMSO回收困难，气味恶臭，价值昂贵。可以改用催化剂聚乙二醇，在其作用下直接与哌嗪反应可以高收率的得到产品。

大家看了那些优化方案，它们真的非常好！凭我们现在的化学知识和环境条件的局限，很难有所突破，于是，我们小组决定另辟蹊径，从减小生产成本，提高车间安全性着手，为诺氟沙星的合成设计了一条生产工艺，以下是我们小组的方案：首先，为减小能耗，在建厂选址时，把厂建在山坡、悬崖，依靠地势，使物料由计量器利用重力自流到反应器中，反应后再由反应器放到过滤、离心机中，这样设计可以减少输送物料的设备，节约输送物料的能耗。其次，化学制药工业使用的大部分物料为易燃、易爆、有毒的物料，如何保障我们自身安全和健康？我们小组有一个想法，就是在化工设备装置及管路上配置一些自动化装置，代替操作工人的直接劳动，也就是生产过程的自动化。这样一来，一方面减轻了劳动强度，改善了劳动条件，工人只要对着自动化装置的运转进行监控，而不需要直接从事大量危险的现场操作；另一方面，自动化的仪器可以达到人力难以达到的精确度，有利于加快生产速度，提高产品质量。下面是一副简单的自动化系统图：从图中我们可以看到，一个自动化系统主要是由检测器、变送器、控制器及执行器组成，因此我们小组设计了一幅3-氯-4-氟苯胺为原料的自动化工艺流程图：我们通过检测仪表实现对生产过程的监察，再经过变送器将检测结果以信号形式转送到控制器，控制器做出判断，再由执行器实行调控。检测仪表及变送器生产过程压力，流量、温度执行器控制器显示仪表如图：我们觉得要实现该工艺的自动化主要靠控制流量、温度、阀门，古语有云:“知己知彼，百战不殆”，要达到控制的目的，首先得了解生产过程的进行情况，简而言之就是要测定流量和温度。①.流量测定

由于输送的液体是含共轭π电子的有机物，具有良好的导电性，利用这个性质，我们可以利用一种电磁流量计来检测流量，其

原理根据法拉利电磁感应定律制成，如图，

在一段非导磁材料制成的管道外面，安装有

一对磁极N和S，用以产生磁场，当导电液体流过管道，因流体切割磁力线而产生感应电

势，（E=BLV，L为管子直径）管道直径一定，感应电势的大小仅与流体的流速有关。这样我们就可以通过检测感应电势来测定流量。

NS②.温度的测定我们可以用输出信号大，测量准确，而且有多点测量的热电阻温度计，其原理是利用热敏电阻在不同温度下的阻值不同，在一定电势下，通过检测电流大小来反应温度变化。③.阀门如图，利用通过电螺线管产生N、S极，和磁铁同性相斥的原理，通过控制导线中电流大小，使产生的斥力来调节阀门的开度。为了更方便和更系统化，我们想的是将整个厂房的各种信号集成化，实现远程监控（为了更节能，我们可以在输送电信号的两头安一个光电转化器，将电信号转换成光信号，同时可以大大的节约成本。）SS对于诺氟沙星这个比较成熟的生产工艺，我们可以选择定值控制系统，也就是工艺参数值给定不变，比如说，某个阀每3小时打开一样，这样可提高系统的稳定性和我们的劳动强度。另外，这个系统还需要一个装置，那就是信号连锁装置，一般工厂中一些关键参数都要设自动信号连锁装置，当工艺参数超过允许范围，信号系统就会自动的发出光或声的警报，告诉我们，连锁系统立即采取应急措施，如关闭进料阀、减缓或停止反应，从而可避免引起爆炸等生产事故。同时定时检修、维护，把危险扼杀在摇篮中。总结：一个工厂在生产上要实现自动化，在设备的投入较高，但从长远的角度来看，实现自动化减少了人力，提高了安全系数和产品的质量。现在我们都讲究“以人为本”，在未来的世界，相信自动化必将是这个行业的主流，对这方面感兴趣的同学，下来可以多去研究一下。最后一步：三废处理（主要是废水)我们小组对于废水处理的中心思想是：尽可能的回收再利用，从源头上减少废水，实现成本的最低化。一、乙基化①.滤液回收：滤液中有DMF、C2H5Br、水及羧基化副产物分析：回收DMF、溴化乙烷可以节约成本，羧基化副产物是原反应物酯基可逆水解产物，我们觉得将其回收可减少下一步乙基化副产物的量。具体处理方法：从滤液中投放干燥剂，过滤。②.关于4-O-乙基副产物的处理：分析：由于该副产物会掺在中间产物中，因此必须将其分离出来，从副产物的结构式看，我们发现它含有醚键，由于醚键中的原子上含有孤对电子，能接受电子，可以与浓强酸形成一种不稳定的烊盐。具体处理方法：在反应釜中加入浓硫酸，控制温度在0℃左右，加入中间产物，然后过滤，再向滤液中通水，分液，即得到副产物和一定浓度的酸。二、取代Ⅰ.在第一步制取螯合物中，①.用冰水洗涤的滤液分析：硼酸溶于水，且溶解度随温度的增高而增大，意思就是说，在冰水中，硼酸基本不溶，则该滤液中只有醋酸和少量的氯化锌。具体处理方法：向滤液中加入乙醇，通过蒸馏分别回收乙酸乙酯、乙醇，再经脱水，得到无水ZnCl2。②.用乙醇洗涤的滤液处理方式：用蒸馏的方式除去乙醇，将底物直接昨晚螯合反应的打底物。Ⅱ.哌嗪取代：用水洗涤诺氟沙星粗品的滤液分析：滤液中含有乙醇、哌嗪和水，哌嗪微溶于乙醇，可利用哌嗪和水在乙醇中溶解度的差异达到分离目的。具体方法：将滤液振摇，静置，过滤，滤物干燥得到哌嗪，滤液可通过蒸馏回收乙醇。总结:一、关于乙基化反应中的4-O-乙基副产物的去向，我们设计了两种方案：①.卖给一些可以降解作为碳源的生物发酵公司；②.自己用生物厌氧处理二、经上述的处理后，基本上没有什么有害物质，这时，对于一些小型制药企业可以选择将其同厂内生活污水一起输送到城市污水处理厂，进行集中处理。THEEND谢谢观赏小组成员：杨小凤刘珊向沙李云顺MagneticResonanceImaging磁共振成像发生事件作者或公司磁共振发展史1946发现磁共振现象BlochPurcell1971发现肿瘤的T1、T2时间长Damadian1973做出两个充水试管MR图像Lauterbur1974活鼠的MR图像Lauterbur等1976人体胸部的MR图像Damadian1977初期的全身MR图像

Mallard1980磁共振装置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振设备中国安科

2003诺贝尔奖金LauterburMansfierd时间MR成像基本原理实现人体磁共振成像的条件:人体内氢原子核是人体内最多的物质。最易受外加磁场的影响而发生磁共振现象(没有核辐射)有一个稳定的静磁场（磁体）梯度场和射频场：前者用于空间编码和选层，后者施加特定频率的射频脉冲，使之形成磁共振现象信号接收装置：各种线圈计算机系统：完成信号采集、传输、图像重建、后处理等

人体内的H核子可看作是自旋状态下的小星球。自然状态下，H核进动杂乱无章，磁性相互抵消zMyx进入静磁场后，H核磁矩发生规律性排列（正负方向），正负方向的磁矢量相互抵消后，少数正向排列（低能态）的H核合成总磁化矢量M，即为MR信号基础ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脉冲前的磁化矢量MzB:施加90度RF脉冲后的磁化矢量Mxy.并以Larmor频率横向施进C:90度脉冲对磁化矢量的作用。即M以螺旋运动的形式倾倒到横向平面ABC在这一过程中，产生能量

三、弛豫（Relaxation）回复“自由”的过程

1.

纵向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢复，“量变”高能态1H→低能态1H自旋—晶格弛豫、热弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能态1H高能态1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫时间：

MZ恢复到M0的2/3所需的时间

T1愈小、M0恢复愈快T2弛豫时间：MXY丧失2/3所需的时间；T2愈大、同相位时间长MXY持续时间愈长MXY与ST1加权成像、T2加权成像

所谓的加权就是“突出”的意思

T1加权成像（T1WI）----突出组织T1弛豫（纵向弛豫）差别

T2加权成像（T2WI）----突出组织T2弛豫（横向弛豫）差别。

磁共振诊断基于此两种标准图像磁共振常规h检查必扫这两种标准图像.T1的长度在数百至数千毫秒（ms）范围T2值的长度在数十至数千毫秒（ms）范围

在同一个驰豫过程中,T2比T1短得多

如何观看MR图像：首先我们要分清图像上的各种标示。分清扫描序列、扫描部位、扫描层面。正常或异常的所在部位---即在同一层面观察、分析T1、T2加权像上信号改变。绝大部分病变T1WI是低信号、T2WI是高信号改变。只要熟悉扫描部位正常组织结构的信号表现，通常病变与正常组织不会混淆。一般的规律是T1WI看解剖,T2WI看病变。磁共振成像技术－－图像空间分辨力，对比分辨力一、如何确定MRI的来源（一）层面的选择1.MXY产生（1H共振）条件

RF=ω=γB02.梯度磁场Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同频率的RF

特定层面1H激励、共振

3.层厚的影响因素

RF的带宽↓

GZ的强度↑层厚↓〈二〉体素信号的确定1、频率编码2、相位编码

M0↑--GZ、RF→相应层面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋进速度不同同频率一定时间后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋进频率不同位置不同（相位不同）〈三〉空间定位及傅立叶转换

GZ----某一层面产生MXYGX----MXY旋进频率不同

GY----MXY旋进相位不同（不影响MXY大小）

↓某一层面不同的体素，有不同频率、相位

MRS（FID）第三节、磁共振检查技术检查技术产生图像的序列名产生图像的脉冲序列技术名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE压脂压水MRA短TR短TE－－T1W长TR长TE－－T2W增强MR最常用的技术是：多层、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技术磁共振扫描时间参数：TR、TE磁共振扫描还有许多其他参数：层厚、层距、层数、矩阵等序列常规序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反转恢复（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（FLAIR）高级序列水成像（MRCP,MRU,MRM）血管造影（MRA,TOF2D/3D）三维成像（SPGR）弥散成像（DWI）关节运动分析是一种成像技术而非扫描序列自旋回波（SE）必扫序列图像清晰显示解剖结构目前只用于T1加权像快速自旋回波（FSE）必扫序列成像速度快多用于T2加权像梯度回波（GE）成像速度快对出血敏感T2加权像水抑制反转恢复（IR）水抑制（FLAIR）抑制自由水梗塞灶显示清晰判断病灶成份脂肪抑制反转恢复（IR）脂肪抑制（STIR）抑制脂肪信号判断病灶成分其它组织显示更清晰血管造影（MRA）无需造影剂TOF法PC法MIP投影动静脉分开显示水成像（MRCP，MRU，MRM）含水管道系统成像胆道MRCP泌尿路MRU椎管MRM主要用于诊断梗阻扩张超高空间分辨率扫描任意方位重建窄间距重建技术大大提高对小器官、小病灶的诊断能力三维梯度回波（SPGR） 早期诊断脑梗塞

弥散成像MRI的设备一、信号的产生、探测接受1.磁体（Magnet）:静磁场B0（Tesla,T）→组织净磁矩M0

永磁型（permanentmagnet）常导型（resistivemagnet）超导型（superconductingmagnet）磁体屏蔽（magnetshielding）2.梯度线圈（gradientcoil）:

形成X、Y、Z轴的磁场梯度功率、切换率3.射频系统（radio-frequencesystem，RF）

MR信号接收二、信号的处理和图象显示数模转换、计算机，等等；MRI技术的优势1、软组织分辨力强（判断组织特性）2、多方位成像3、流空效应（显示血管）4、无骨骼伪影5、无电离辐射，无碘过敏6、不断有新的成像技术MRI技术的禁忌证和限度1.禁忌证

体内弹片、金属异物各种金属置入：固定假牙、起搏器、血管夹、人造关节、支架等危重病人的生命监护系统、维持系统不能合作病人，早期妊娠，高热及散热障碍2.其他钙化显示相对较差空间分辨较差（体部，较同等CT）费用昂贵多数MR机检查时间较长1.病人必须去除一切金属物品，最好更衣，以免金属物被吸入磁体而影响磁场均匀度，甚或伤及病人。2.扫描过程中病人身体（皮肤）不要直接触碰磁体内壁及各种导线，防止病人灼伤。3.纹身（纹眉）、化妆品、染发等应事先去掉，因其可能会引起灼伤。4.病人应带耳塞，以防听力损伤。扫描注意事项颅脑MRI适应症颅内良恶性占位病变脑血管性疾病梗死、出血、动脉瘤、动静脉畸形（AVM）等颅脑外伤性疾病脑挫裂伤、外伤性颅内血肿等感染性疾病脑脓肿、化脓性脑膜炎、病毒性脑炎、结核等脱髓鞘性或变性类疾病多发性硬化（MS）等先天性畸形胼胝体发育不良、小脑扁桃体下疝畸形等脊柱和脊髓MRI适应证1.肿瘤性病变椎管类肿瘤（髓内、髓外硬膜内、硬膜外），椎骨肿瘤（转移性、原发性）2.炎症性疾病脊椎结核、骨髓炎、椎间盘感染、硬膜外脓肿、蛛网膜炎、脊髓炎等3.外伤骨折、脱位、椎间盘突出、椎管内血肿、脊髓损伤等4.脊柱退行性变和椎管狭窄症椎间盘变性、膨隆、突出、游离，各种原因椎管狭窄，术后改变，5.脊髓血管畸形和血管瘤6.脊髓脱髓鞘疾病（如MS），脊髓萎缩7.先天性畸形胸部MRI适应证呼吸系统对纵隔及肺门区病变显示良好，对肺部结构显示不如CT。胸廓入口病变及其上下比邻关系纵隔肿瘤和囊肿及其与大血管的关系其他较CT无明显优越性心脏及大血管大血管病变各类动脉瘤、腔静脉血栓等心脏及心包肿瘤，心包其他病变其他（如先心、各种心肌病等）较超声心动图无优势，应用不广腹部MRI适应证主要用于部分实质性器官的肿瘤性病变肝肿瘤性病变，提供鉴别信息胰腺肿瘤，有利小胰癌、胰岛细胞癌显示宫颈、宫体良恶性肿瘤及分期等，先天畸形肿瘤的定位（脏器上下缘附近）、分期胆道、尿路梗阻和肿瘤，MRCP，MRU直肠肿瘤骨与关节MRI适应证X线及CT的后续检查手段－－钙质显示差和空间分辨力部分情况可作首选：1.累及骨髓改变的骨病（早期骨缺血性坏死，早期骨髓炎、骨髓肿瘤或侵犯骨髓的肿瘤）2.结构复杂关节的损伤（膝、髋关节）3.形状复杂部位的检查（脊柱、骨盆等）软件登录界面软件扫描界面图像浏览界面胶片打印界面报告界面报告界面2合理应用抗菌药物预防手术部位感染概述外科手术部位感染的2/3发生在切口医疗费用的增加病人满意度下降导致感染、止血和疼痛一直是外科的三大挑战，止血和疼痛目前已较好解决感染仍是外科医生面临的重大问题，处理不当，将产生严重后果外科手术部位感染占院内感染的14%～16%，仅次于呼吸道感染和泌尿道感染，居院内感染第3位严重手术部位的感染——病人的灾难，医生的梦魇

预防手术部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)

手术部位感染的40%–60%可以预防围手术期使用抗菌药物的目的外科医生的困惑★围手术期应用抗生素是预防什么感染？★哪些情况需要抗生素预防？★怎样选择抗生素？★什么时候开始用药？★抗生素要用多长时间？定义：指发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染分类：切口浅部感染切口深部感染器官／腔隙感染一、SSI定义和分类二、SSI诊断标准——切口浅部感染

指术后30天内发生、仅累及皮肤及皮下组织的感染，并至少具备下述情况之一者：

1．切口浅层有脓性分泌物

2．切口浅层分泌物培养出细菌

3．具有下列症状体征之一：红热，肿胀，疼痛或压痛，因而医师将切口开放者（如培养阴性则不算感染）

4．由外科医师诊断为切口浅部SSI

注意：缝线脓点及戳孔周围感染不列为手术部位感染二、SSI诊断标准——切口深部感染

指术后30天内（如有人工植入物则为术后1年内）发生、累及切口深部筋膜及肌层的感染，并至少具备下述情况之一者：

1.切口深部流出脓液

2.切口深部自行裂开或由医师主动打开，且具备下列症状体征之一：①体温＞38℃；②局部疼痛或压痛

3.临床或经手术或病理组织学或影像学诊断，发现切口深部有脓肿

4.外科医师诊断为切口深部感染

注意：感染同时累及切口浅部及深部者，应列为深部感染

二、SSI诊断标准—器官／腔隙感染

指术后30天内（如有人工植入物★则术后1年内）、发生在手术曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通过手术打开或其他手术处理，并至少具备以下情况之一者：

1.放置于器官/腔隙的引流管有脓性引流物

2.器官/腔隙的液体或组织培养有致病菌

3.经手术或病理组织学或影像学诊断器官/腔隙有脓肿

4.外科医师诊断为器官/腔隙感染

★人工植入物：指人工心脏瓣膜、人工血管、人工关节等二、SSI诊断标准—器官／腔隙感染

不同种类手术部位的器官/腔隙感染有：

腹部：腹腔内感染（腹膜炎，腹腔脓肿）生殖道：子宫内膜炎、盆腔炎、盆腔脓肿血管：静脉或动脉感染三、SSI的发生率美国1986年～1996年593344例手术中，发生SSI15523次，占2.62%英国1997年～2001年152所医院报告在74734例手术中，发生SSI3151例，占4.22%中国？SSI占院内感染的14～16%，仅次于呼吸道感染和泌尿道感染三、SSI的发生率SSI与部位：非腹部手术为2%～5%腹部手术可高达20%SSI与病人：入住ICU的机会增加60%再次入院的机会是未感染者的5倍SSI与切口类型：清洁伤口 1%～2%清洁有植入物 ＜5%可染伤口＜10%手术类别手术数SSI数感染率(%)小肠手术6466610.2大肠手术7116919.7子宫切除术71271722.4肝、胆管、胰手术1201512.5胆囊切除术8222.4不同种类手术的SSI发生率：三、SSI的发生率手术类别SSI数SSI类别（%）切口浅部切口深部器官/腔隙小肠手术6652.335.412.3大肠手术69158.426.315.3子宫切除术17278.813.57.6骨折开放复位12379.712.28.1不同种类手术的SSI类别：三、SSI的发生率延迟愈合疝内脏膨出脓肿，瘘形成。需要进一步处理这里感染将导致:延迟愈合疝内脏膨出脓肿、瘘形成需进一步处理四、SSI的后果四、SSI的后果在一些重大手术，器官/腔隙感染可占到1/3。SSI病人死亡的77%与感染有关，其中90%是器官/腔隙严重感染

——InfectControlandHospEpidemiol,1999,20(40:247-280SSI的死亡率是未感染者的2倍五、导致SSI的危险因素（1）病人因素：高龄、营养不良、糖尿病、肥胖、吸烟、其他部位有感染灶、已有细菌定植、免疫低下、低氧血症五、导致SSI的危险因素（2）术前因素：术前住院时间过长用剃刀剃毛、剃毛过早手术野卫生状况差（术前未很好沐浴）对有指征者未用抗生素预防五、导致SSI的危险因素（3）手术因素：手术时间长、术中发生明显污染置入人工材料、组织创伤大止血不彻底、局部积血积液存在死腔和/或失活组织留置引流术中低血压、大量输血刷手不彻底、消毒液使用不当器械敷料灭菌不彻底等手术特定时间是指在大量同种手术中处于第75百分位的手术持续时间其因手术种类不同而存在差异超过T越多，SSI机会越大五、导致SSI的危险因素（4）SSI危险指数（美国国家医院感染监测系统制定）：病人术前已有≥3种危险因素污染或污秽的手术切口手术持续时间超过该类手术的特定时间（T）

（或一般手术＞2h)六、预防SSI干预方法根据指南使用预防性抗菌药物正确脱毛方法缩短术前住院时间维持手术患者的正常体温血糖控制氧疗抗菌素的预防/治疗预防

在污染细菌接触宿主手术部位前给药治疗

在污染细菌接触宿主手术部位后给药

防患于未然六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用102预防和治疗性抗菌素使用目的：清洁手术：防止可能的外源污染可染手术：减少粘膜定植细菌的数量污染手术：清除已经污染宿主的细菌六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用103需植入假体，心脏手术、神外手术、血管外科手术等六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用预防性抗菌素使用指征：可染伤口(Clean-contaminatedwound)污染伤口（Contaminatedwound）清洁伤口（Cleanwound）但存在感染风险六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用预防性抗菌素显示有效的手术有：妇产科手术胃肠道手术(包括阑尾炎)口咽部手术腹部和肢体血管手术心脏手术骨科假体植入术开颅手术某些“清洁”手术六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用

理想的给药时间？目前还没有明确的证据表明最佳的给药时机研究显示：切皮前45～75min给药，SSI发生率最低，且不建议在切皮前30min内给药影响给药时间的因素:所选药物的代谢动力学特性手术中污染发生的可能时间病人的循环动力学状态止血带的使用剖宫产细菌在手术伤口接种后的生长动力学

手术过程

012345671hr2hrs6hrs1day3-5days细菌数logCFU/ml六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用109术后给药，细菌在手术伤口接种的生长动力学无改变

手术过程抗生素血肿血浆六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用Antibioticsinclot

手术过程

血浆中抗生素予以抗生素血块中抗生素血浆术前给药，可以有效抑制细菌在手术伤口的生长六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用111ClassenDC,etal..NEnglJMed1992;326:281切开前时间切开后时间予以抗生素切开六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用不同给药时间，手术伤口的感染率不同NEJM1992;326:281-6投药时间感染数（%）相对危险度(95%CI)早期（切皮前2-24h）36914(3.8%)6.7(2.9-14.7)4.3手术前（切皮前45-75min)170810(0.9%)1.0围手术期（切皮后3h内）2824(1.4%)2.4(0.9-7.9) 2.1手术后（切皮3h以上）48816(3.3%)5.8(2.6-12.3)

5.8全部284744(1.5%)似然比病人数六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用结论：抗生素在切皮前45-75min或麻醉诱导开始时给药，预防SSI效果好113六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用切口切开后，局部抗生素分布将受阻必须在切口切开前给药！！！抗菌素应在切皮前45～75min给药六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？有效安全杀菌剂半衰期长相对窄谱廉价六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用抗生素的选择原则：各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用

手术最可能的病原菌预防用药选择胆道手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢哌酮或

(如脆弱类杆菌）头孢曲松阑尾手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢噻肟；

(如脆弱类杆菌）＋甲硝唑结、直肠手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢曲松或

(如脆弱类杆菌）头孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手术革兰阴性杆菌头孢呋辛；环丙沙星妇产科手术革兰阴性杆菌，肠球菌头孢呋辛或头孢曲松或

B族链球菌，厌氧菌头孢噻肟；+甲硝唑莫西沙星（可单药应用）注:各种手术切口感染都可能由葡萄球菌引起六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用单次给药还是多次给药？没有证据显示多次给药比单次给药好伤口关闭后给药没有益处多数指南建议24小时内停药没有必要维持抗菌素治疗直到撤除尿管和引流管手术时间延长或术中出血量较大时可重复给药细菌污染定植感染一次性用药用药24h用药4872h数小时从十数小时到数十小时六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用用药时机不同，用药期限也应不同短时间预防性应用抗生素的优点：六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用减少毒副作用不易产生耐药菌株不易引起微生态紊乱减轻病人负担可以选用单价较高但效果较好的抗生素减少护理工作量药品消耗增加抗菌素相关并发症增加耐药抗菌素种类增加易引起脆弱芽孢杆菌肠炎MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）定植六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用延长抗菌素使用的缺点：六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？正确的给药方法：六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用应静脉给药，2030min滴完肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血液和组织的药物浓度，不宜采用常用的-内酰胺类抗生素半衰期为12h，若手术超过３４h，应给第２个剂量，必要时还可用第３次可能有损伤肠管的手术，术前用抗菌药物准备肠道局部抗生素冲洗创腔或伤口无确切预防效果，不予提倡不应将日常全身性应用的抗生素应用于伤口局部（诱发高耐药）必要时可用新霉素、杆菌肽等抗生素缓释系统（PMMA—青大霉素骨水泥或胶原海绵)局部应用可能有一定益处六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用不提倡局部预防应用抗生素：时机不当时间太长选药不当，缺乏针对性六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用预防用药易犯的错误：在开刀前45-75min之内投药按最新临床指南选药术后24小时内停药择期手术后一般无须继续使用抗生素大量对比研究证明，手术后继续用药数次或数天并不能降低手术后感染率若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次小结预防SSI干预方法

——正确的脱毛方法用脱毛剂、术前即刻备皮可有效减少SSI的发生手术部位脱毛方法与切口感染率的关系：备皮方法 剃毛备皮 5.6%

脱毛0.6%备皮时间 术前24小时前 ＞20%

术前24小时内 7.1%

术前即刻 3.1%方法/时间 术前即刻剪毛 1.8%

前1晚剪/剃毛 4.0%THANKYOUMagneticResonanceImagingPART01磁共振成像发生事件作者或公司磁共振发展史1946发现磁共振现象BlochPurcell1971发现肿瘤的T1、T2时间长Damadian1973做出两个充水试管MR图像Lauterbur1974活鼠的MR图像Lauterbur等1976人体胸部的MR图像Damadian1977初期的全身MR图像

Mallard1980磁共振装置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振设备中国安科

2003诺贝尔奖金LauterburMansfierd时间PART02MR成像基本原理实现人体磁共振成像的条件:人体内氢原子核是人体内最多的物质。最易受外加磁场的影响而发生磁共振现象(没有核辐射)有一个稳定的静磁场（磁体）梯度场和射频场：前者用于空间编码和选层，后者施加特定频率的射频脉冲，使之形成磁共振现象信号接收装置：各种线圈计算机系统：完成信号采集、传输、图像重建、后处理等

人体内的H核子可看作是自旋状态下的小星球。自然状态下，H核进动杂乱无章，磁性相互抵消zMyx进入静磁场后，H核磁矩发生规律性排列（正负方向），正负方向的磁矢量相互抵消后，少数正向排列（低能态）的H核合成总磁化矢量M，即为MR信号基础ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脉冲前的磁化矢量MzB:施加90度RF脉冲后的磁化矢量Mxy.并以Larmor频率横向施进C:90度脉冲对磁化矢量的作用。即M以螺旋运动的形式倾倒到横向平面ABC在这一过程中，产生能量

三、弛豫（Relaxation）回复“自由”的过程

1.

纵向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢复，“量变”高能态1H→低能态1H自旋—晶格弛豫、热弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能态1H高能态1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫时间：

MZ恢复到M0的2/3所需的时间

T1愈小、M0恢复愈快T2弛豫时间：MXY丧失2/3所需的时间；T2愈大、同相位时间长MXY持续时间愈长MXY与ST1加权成像、T2加权成像

所谓的加权就是“突出”的意思

T1加权成像（T1WI）----突出组织T1弛豫（纵向弛豫）差别

T2加权成像（T2WI）----突出组织T2弛豫（横向弛豫）差别。

磁共振诊断基于此两种标准图像磁共振常规h检查必扫这两种标准图像.T1的长度在数百至数千毫秒（ms）范围T2值的长度在数十至数千毫秒（ms）范围

在同一个驰豫过程中,T2比T1短得多

如何观看MR图像：首先我们要分清图像上的各种标示。分清扫描序列、扫描部位、扫描层面。正常或异常的所在部位---即在同一层面观察、分析T1、T2加权像上信号改变。绝大部分病变T1WI是低信号、T2WI是高信号改变。只要熟悉扫描部位正常组织结构的信号表现，通常病变与正常组织不会混淆。一般的规律是T1WI看解剖,T2WI看病变。磁共振成像技术－－图像空间分辨力，对比分辨力一、如何确定MRI的来源（一）层面的选择1.MXY产生（1H共振）条件

RF=ω=γB02.梯度磁场Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同频率的RF

特定层面1H激励、共振

3.层厚的影响因素

RF的带宽↓

GZ的强度↑层厚↓〈二〉体素信号的确定1、频率编码2、相位编码

M0↑--GZ、RF→相应层面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋进速度不同同频率一定时间后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋进频率不同位置不同（相位不同）〈三〉空间定位及傅立叶转换

GZ----某一层面产生MXYGX----MXY旋进频率不同

GY----MXY旋进相位不同（不影响MXY大小）

↓某一层面不同的体素，有不同频率、相位

MRS（FID）第三节、磁共振检查技术检查技术产生图像的序列名产生图像的脉冲序列技术名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE压脂压水MRA短TR短TE－－T1W长TR长TE－－T2W增强MR最常用的技术是：多层、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技术磁共振扫描时间参数：TR、TE磁共振扫描还有许多其他参数：层厚、层距、层数、矩阵等序列常规序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反转恢复（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（F