雷米普利经典

雷米普利经典临床研究雷米普利临床研究抗高血压和心脏保护CARE研究：上市后降压疗效研究RACE研究:LVHvsß阻滞剂HYCAR研究:LVHAIRE&AIREX研究：AMIAPRES研究:血管重建术后的心血管事件发生

雷米普利临床研究肾脏保护：REIN

研究:非糖尿病肾病MICRO-HOPE研究：1型，2型糖尿病肾病ACEi-II研究：2型糖尿病肾病，严格控制血压AASK研究:高血压肾病患者,肾脏终点预防心血管事件:HOPE

研究：预防CVD事件，vs维生素E血管保护:SECURE

研究：抗动脉粥样硬化,vs维生素EHOPE研究：1993.12入选-1999.6结束TheHeartOutcomePreventionEvaluationStudyNEJM.January20,2000;342:145-153HOPE:研究背景ACEI已证实获益的领域（1980s-1990s）：

—高血压

—慢性心力衰竭

—LV功能受损（存在症状，无症状）

—急性心肌梗死合并左心功能不全

—糖尿病肾病在HOPE研究前：无证据证实ACEI对LV功能正常的动脉粥样硬化心血管患者的疗效（1990s—）：LonnEM，etal，Circulation1994;90(4):2056-69.HOPE目的及研究设计目的:在心血管疾病事件的高危患者以及糖尿病患者中，探讨血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）雷米普利（10mg/d）和维生素E（400IU/d）预防心、脑血管疾病事件及死亡的可能性。研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、2×2析因设计。研究管理：19个北美、南美、欧洲国家，267个试验中心进行，由McMasterUniversity,

Hamilton,Canada协调研究样本：9541例病人，随访4—6年。TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.HOPE目的及研究设计研究终点主要终点：心肌梗死、脑卒中或心血管死亡的的联合终点次要终点：全因死亡、血管重建术、因不稳定性心绞痛或心衰住院、糖尿病相关并发症（无论是否需要住院）。其他终点：心衰、心脏停搏、心绞痛加重、新发糖尿病、伴ECG改变的不稳定性心绞痛。TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.HOPE:入选标准入选标准年龄大于55岁，合并如下病史之一者：冠状动脉疾病如：MI，心绞痛，CABG或PTCA卒中或TIA阻塞性动脉粥样硬化性外周血管疾病糖尿病，且伴一个以上的如下危险因素：

-高血压

-总胆固醇水平升高（＞5.2mmol/L)

-低高密度脂蛋白血症（＜0.9mmol/L)

-吸烟

-微量白蛋白尿签署知情同意书TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.HOPE:排除标准排除标准心力衰竭或EF值低于40%的LV受损者未控制的高血压（入选时的基线血压值为139±20/79±11mmHg)肾功能明显受损者正在服用ACEI或维生素E的患者研究开始四周内发生心梗或卒中TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.HOPE:患者特点各种心血管病 80.6%既往心梗 52.8%稳定性心绞痛 54.9%既往CABG 25.6%既往PTCA 17.9%卒中/TIA 10.8%外周血管病 43.4%ECG左心室肥厚 8.4%糖尿病 38.4%TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.

基线特征

雷米普利 安慰剂指标 (n=4,645) (n=4,652)高血压(%) 47.6 46.1糖尿病(%) 38.9 38.0高胆固醇(%) 65.4 66.4低HDL-C(%) 18.1 18.9吸烟(%) 13.9 14.5ECG示左室肥大(%) 8.2 8.7微量白蛋白尿(%)

20.5

21.6 TC=总胆固醇;HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇;LVH=左心室肥厚;ECG=心电图;MAU=微量白蛋白尿.TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.基线特征TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.

雷米普利 安慰剂

指标 (n=4,645) (n=4,652)用药(%)

β阻滞剂 39.2

39.8阿司匹林或其他抗血小板药物75.3

76.9降脂药物28.4

28.8利尿剂 15.3

15.2

钙拮抗剂 46.3

47.9 HOPE研究：

瑞泰能显著降低心血管高危患者心血管事件TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.随访天数患者比例0 500 1,000 1,5000.200.150.100.050.00相对危险度:0.78(95%CI,0.70-0.86)p<0.001安慰剂瑞泰（雷米普利）RRR22%TheHOPEandHOPE-TOOInvestigators.Circulation2005;112:1339-46.0.300.250.200.150.100.0500时间(年)安慰剂雷米普利主试验终止，开放研究试验期间RR:0.83(95%CI,0.75-0.91)

p=0.00021234567患者比例RRR17%ACEI（90%雷米普利）ACEI（90%雷米普利)HOPETOO研究：

早期、长期服用雷米普利可以持续降低心血管事件的发生-22%p<0.001-26%p<0.001-20%p<0.001HOPE结果:

雷米普利组每一个主要终点的相对风险下降显著-32%p<0.001联合心血管终点(心肌梗死、中风、心血管死亡）心血管死亡心肌梗死中风HOPE研究的主要终点单项终点分析TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.预定义亚组的主要终点总数 9,297 17.8心血管疾病 8,162 18.7

无心血管疾病 1,135 10.2糖尿病 3,577 19.8

无糖尿病 5,720 16.5<65岁 4,169 14.2

≥65岁 5,128 20.7男 6,817 18.7

女 2,480 14.4高血压 4,355 19.5

无高血压 4,942 16.3冠心病史 7,477 18.6

无冠心病史 1,820 14.2心梗史 4,892 20.9

无心梗史 4,405 14.2脑血管疾病 1,013 25.9

无脑血管疾病 8,284 16.7周围血管疾病 4,051 22.0

无周围血管疾病 5,246 14.3微量白蛋白尿 1,956 26.4

无微量白蛋白尿 7,341 15.4

病例数 安慰剂组发生率雷米普利组相对危险度

(95%CI)0.60.81.01.2TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.0.120.100.080.060.040.0200患者比例时间(年)安慰剂雷米普利TheHOPEandHOPE-TOOInvestigators.Circulation2005;112:1339-46.主要HOPE试验终止试验期间RR:0.69(95%CI,0.56-0.85)

p=0.00061234567RRR31%HOPE-TOO:新发糖尿病HOPESTROKE:卒中发生率12345605001,0001,5000卒中发生率(%)随访天数安慰剂雷米普利BoschJ,etal.BMJ2002;324(7339):699-702.RR:0.68(95%CI,0.56-0.84)

p<0.0002HOPE：研究结论-ACEI雷米普利治疗降低如下事件的危险性：

-CV死亡、卒中和心肌梗死

-心力衰竭和血管重建术

-新发糖尿病

-糖尿病并发症治疗益处见于已获得常规治疗的各类高危心血管患者TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed2000;342:145-53.HOPE：主要特点雷米普利疗效显著，研究提前半年结束结果意义非凡：不仅是在标准治疗（如阿司匹林、他汀及-阻滞剂）的基础上取得的额外确切疗效，而且获益患者群广泛疗效在治疗的第一年内即显现，之后持续存在10mg/日雷米普利耐受性良好，研究结束时治疗组的顺应性高达79%小幅的血压下降程度（3/2mmHg）无法完全解释雷米普利对心肌和血管的保护作用，即使基线SBP＜120mmHg或DBP＜70mmHg的入选患者仍然同样获益GARY,Francis，Editorials,NewEnglJMed2000:201-202HOPE:绝对临床收益10mg/日雷米普利持续4-5年，每治疗1000例患者，可减少：

-死亡18

-心肌梗死16

-卒中9

-血管重建术26

-充血性心力衰竭26

-心脏骤停5

-糖尿病并发症12

-新生糖尿病16

预防总的事件数：128S.YUSUF.EuropeanHeartJournal(2001)22,103-104雷米普利--MICROHOPE研究MIcroalbuminuriaCardiovascularandRenalOutcomes

雷米普利预防心血管，肾脏及微血管病变研究目的：观察长效ACEI-雷米普利是否能够降低糖尿病患者发生心血管和肾脏病变的危险性雷米普利--MICROHOPE研究入选病人:

3,559例糖尿病患者(1或2型糖尿病)有心血管病史(冠心病，中风或外周血管病)或糖尿病合并至少一个以上心血管危险因素SBP>160orDBP>90mmHg总胆固醇>200mg/dlHDL<35mg/dl目前吸烟已知微量白蛋白尿雷米普利--MICROHOPE研究主要终点事件相对危险性降低(%)雷米普利--MICROHOPE研究次要/其他终点事件相对危险性降低(%)雷米普利--MICROHOPE研究雷米普利对白蛋白尿的影响时间时间((年年))PlaceboPlaceboRamiprilRamiprilP=0.02P=0.02P=0.001P=0.0010123450123453.03.02.52.52.02.01.51.51.01.00.50.500平均白蛋白平均白蛋白//肌酐比值肌酐比值雷米普利--MICROHOPE研究雷米普利对血压的影响*P=0.0001,**P=0.0002,***P=0.008,p值是从基值开始的变化差异(雷米普利Vs安慰剂)

雷米普利--MICROHOPE研究结论雷米普利可使糖尿病患者显著减少心血管和脑血管事件发生，降低明显肾脏病变的危险性雷米普利的益处是独立于降压作用，远大于降压所能带来的益处。对于糖尿病患者，使用雷米普利治疗能够带来有效的心血管和肾脏保护AHA中风委员会指南推荐，预防高危糖尿病患者发生中风的ACEIAStatementforHealthcareProfessionalsFromtheStrokeCounciloftheAmericanHeartAssociation美国心脏协会中风指导委员会的综述报告指出:对于高血压的糖尿病患者需要控制血压，对于具有高危因素的糖尿病患者需要使用ACEI雷米普利进行预防中风!“Controlofhypertensionindiabeticsandtreatmentofhigh-riskdiabeticpatientswiththeACEinhibitorramiprilpreventstroke.”雷米普利--MICROHOPE研究TheRamiprilEfficacyInNephropathystudy雷米普利在肾病的疗效研究研究目的：验证长期应用雷米普利治疗能否延缓慢性肾功能不全伴持续蛋白尿(1g/day)患者肾功能减退的发生率。方法：试验设计：前瞻性，随机双盲，安慰剂对照(与传统治疗)试验；意大利14个中心,352例慢性肾功能不全患者，伴持续蛋白尿，肌酐清除率:20-70ml/min剂量：雷米普利1.25-5mg/日,以雷米普利或安慰剂加常规降压治疗观察时间：5年(2年双盲+3年开放试验)雷米普利--REIN研究雷米普利--REIN研究根据基线蛋白尿情况分层n=352第一层蛋白尿1-2.9g/24小时慢性肾病伴蛋白尿患者n=186第二层蛋白尿>3g/24小时非肾病性蛋白尿患者n=166雷米普利组n=99常规用药组n=87雷米普利组n=78常规用药组n=88

研究终点：主要终点：GFR(肾小球滤过率)下降的发生率次要终点：尿蛋白的水平血清肌酐增加一倍的时间；进展到ESRF(终末期肾衰)的时间主要心血管并发症的发生率总死亡率和心血管死亡率雷米普利--REIN研究核心研究（第二层）：Lancet1997;349:1857-1863第二层随访研究：Lancet1998;352:1252-56第一层研究：Lancet1999;354:359-64

结果发表：雷米普利--REIN研究雷米普利的剂量第1个月第3个月终点1.25mg2.5mg5mg13%3232%4444%1818%4848%2929%55%39%22%雷米普利--REIN研究(尿蛋白>3g/24小时患者)100908070605040302010006121824303642随访月份未发生终末期肾衰的病人数%雷米普利治疗组常规治疗组终末期肾衰（ESRF)雷米普利--RE