!1-3-药物毒理学绪论

2第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drugtoxicology研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。是研究药物对生命有机体有害作用的科学是毒理学的分支学科之一是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究最早的毒物研究开始于1500B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,化学药物的合成——药物毒理学3工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理4、新技术新方法在毒理学研究的应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)系统毒理学(Systemstoxicology,2002)4毒物（toxicant/poison指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命指在一定范围内同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时药物效应也相应增量反应：毒性效应用具体数字或最大反应的百分率表示，称作量反应，有强半数致死量(LD)半数中毒量(TD)5a.如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线一致时，则治疗指数相等的b.如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线不一致时，斜率较小的有效可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF)③绝对致死量（LD100）④最小致死量（MLD，LD01）⑤最大耐受剂量（MTD，LD0）6绝对致死量（absolutelethaldose,LD100）:指化学物质能引起100%最小致死量（minimallethaldose,MLD）:指化学物质能引起受试对象最大耐受剂量（maximumtolerateddose,MTD）:指化学物质不引起受指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后,不引起的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量,又称为最小LOAEL在规定的暴露条件下,一种物质引起机体形态、功能、生长、在规定的暴露条件下,一种物质不引起机体形态、功能、生长、发育或寿指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法阈剂量(thresholddose)：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现急性阈剂量(acutethresholddose,Limac)：为与化学物质一次接触所慢性阈剂量(chronicthresholddose,Limch)：为长期反复多次接触所得五、毒理学研究领域和任务:毒理学(toxicology)是以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，7发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评毒理学研究的三个主要研究领域：该领域基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究，确定某受试物是否具有毒性，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够法医毒理学(forensictoxicology)临床毒理学(clinicaltoxicology)环境毒理学(environmentaltoxicology)职业毒理学(occupationaltoxicology)药物毒理学(drugtoxicology)药物毒理学（drugtoxicology研究药物对机体的毒性反应、中毒机制8副作用：在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（side后遗效应（residualeffect停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以短暂的效应：如苯二氮唑类催眠药的“宿醉现象”持久的效应：如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退现象”（原病复发或加重）及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症如异烟肼－肝损伤；氯霉素－灰婴综合征等.9②变态反应(allergicreaction)某些作为半抗原(hapten)的化学物质与机体引发抗原抗体反应，产生过敏反应症状。过敏反应损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者休克，甚至死亡。如青霉素过敏反应.b)反应性质与药物固有的效应及所用剂量无关③特异质反应（idiosyncrasy）a)与药物的固有药理作用基本一致b)严重程度与剂量成比例例如新斯的明可拮抗遗传性胆碱酯酶缺陷者患者使用琥珀酰胆碱出现的呼④致癌性（carcinogenesis属于长期用药产生的毒性,包括损伤遗传物质产生肿瘤及非遗传物质损伤途径产生肿瘤。如化疗药物；还可以是迟发效应产生肿瘤如己烯雌酚……。⑤生殖毒性和发育毒性(reproductivea生殖毒性：对育龄人群用药后产生的对生殖系统及与生育相关的神经或如反应停、抗癫痫药物、抗过敏药、抗凝药等，可致胎儿畸形、流产、死直接毒性作用如磺胺尿道结晶药物毒性的强度主要取决于终毒物在作用部位的浓度及其持续时非共价键结合：药物通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成与靶受体结合，中毒时可用新斯的明解救。从根本上改变生物大分子结构发挥高效和持久的治疗/毒性作用去氢反应：如对乙酰氨基酚的中间代谢物N-乙酰对位苯醌亚胺可通①靶分子的反应性/空间构型③靶分子的关键功能(1)功能