晚期费小细胞肺癌的靶向治疗课件

晚期NSCLC的靶向治疗

2010.6.8

一线化疗(含铂双药联合方案)二线化疗(多西他赛，培美曲塞)晚期NSCLC的化疗现状

-

有效率：25%-35%

-

1年生存率：26%-43%-

缓解率：<10%；-

总生存：6-8月确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗

(4–6周期)‘观察并等待’PD二线或后续治疗PD一线含铂两药化疗疗效已达瓶颈,

二线化疗疗效有限

-

总生存：7.4-10.3个月晚期NSCLC传统治疗模式<50%患者分子靶向治疗传统化疗靶向治疗攻击靶点:抑制增殖迅速的肿瘤细胞的DNA合成攻击靶点:细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶“细胞毒作用”，对正常细胞也有相应的不良反应。治疗特异性强，效果显著，基本不损伤正常组织.分子靶向治疗---是指以细胞受体或抗原、细胞信号调控分子、关键基因及血管等水平为靶点的治疗。

根据药物作用的靶点和性质，靶向治疗药物可分为以下几类：靶向治疗药物分类-

直接血管形成抑制剂:内皮抑素(Endostatin

恩度)-其他：沙利度胺(Thalidomide），角鲨胺(Squalamine)

1.以EGFR为靶点：Erlotinib,Gefitinib,Cetuximab等2.以血管生成为靶点：-

间接血管形成抑制剂:VEGF抗体(Bevacizumab，贝伐单抗)VEGFR和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(Sorafenib,索拉非尼)3.

mTOR抑制剂，PKC-a抑制剂，CDKs抑制剂，COX-2抑制剂等EGFR抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂(TyrosineKinaseInhibitors，TKI)

Erlotinib，Gefitinib等

EGFR细胞外抗体:

在胞外与EGFR结合，阻断配体与其结合，从而阻断下游的信号传导,Cetuximab等

EGFR/VEGFR双重抑制剂EGFR-TKIVs.安慰剂已经完成的全球靶向治疗III期临床研究-

ISEL(吉非替尼Vs.

安慰剂)

-

BR.21 (特罗凯Vs.安慰剂)EGFR-TKIVs.化疗-

INTEREST(吉非替尼Vs.多西他赛)-V15-32(吉非替尼Vs.多西他赛)-

ISTANA(吉非替尼Vs.多西他赛)-TITAN

(特罗凯Vs.多西他赛or培美曲塞)EGFR-TKIVs多靶点（Zactimavs.特罗凯）IDEAL研究（03年）IressaDoseEvaluationinAdvancedLung

CancerIDEAL研究—研究设计入组组织学/细胞学确认为局部晚期或转移性NSCLC手术或放疗无法治愈的III/IV期患者接受过1-2次化疗(其中至少一次含铂类)方案后复发或难治患者随机分组吉非替尼250mg每日一片吉非替尼500mg每日一次主要终点客观缓解率药物安全性次要终点疾病控制率症状改善率无进展和总体生存生活质量改变日本/非日本患者疗效和安全性的差异IDEAL1:随机、双盲、平行、II期、多中心临床研究(包括日本,欧洲,澳大利亚,南非43个中心)IDEAL1:总入组数=210,日本入组数=102Fukuokaetal2003IDEAL2:随机、双盲、II期、多中心临床研究(美国30个中心)IDEAL2:入组数=221Krisetal2003入组病理确诊为IIIB/IV期NSCLC至少接受过2次或以上化疗(包含铂类和多西他赛)方案最近一次化疗疾病后进展(79%)或出现难以耐受的毒副反应(18%)主要终点客观缓解症状改善次要终点总体生存药物安全性总体生活质量继续使用直到疾病进展或无法承受的药物毒性IDEAL1IDEAL2N=13

N=14

N=20

N=25

N=34

N=34症状改善率(%)Fukuokaetal2003IDEAL1IDEAL2N=12N=9N=21N=25

N=19N=44N=7N=12N=19症状改善率(%)客观缓解全部为部分缓解总体：客观缓解+疾病稳定与疾病进展P<0.001总体：疾病稳定与疾病进展P=0.02Krisetal2003IDEAL研究：250和500mg易瑞沙疗效相近250mg组：55%患者治疗一周后症状缓解500mg组：58%患者治疗一周后症状缓解IDEAL研究PFSOS-MedianPFS250mg/d:2.7个月500mg/d:2.8个月-MedianOS250mg/d:7.6个月500mg/d:8.0个月总体n=209日本亚组n=102Patients(%)ORRDCR54.451.418.419.0010203040506070ORRDCR70.470.627.527.5010203040506070250mg500mg易瑞沙对亚裔患者更有效IDEAL1,Fukuokaetal2003MST(Month): 7.61-YearSurvival: 35%PFS(Month): 2.7MST(Month): 13.81-YearSurvival: 57%PFS(Month): 3.8

IDEAL1首次发现EGFR-TKI疗效与种族相关根据研究结果，250mg每日一次的剂量即可见明确的临床疗效，且耐受性良好后续研究中推荐250mg作为治疗剂量首次发现EGFR-TKI疗效与种族相关，在亚裔中可能更有优势IDEAL研究小结BR.21研究（05年）NationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup

ISEL研究（05年）

IressaSurvivalEvaluationinLungCancerEGFR-TKI和安慰剂比较210个中心/28个国家和地区/1692例患者入组根据组织学/性别/体力状态评分/吸烟状态/不能耐受和难治性分组中东欧/亚裔/北欧/中南美为36%/24%/16%/14%临床终点主要终点

-总生存次要终点至治疗失败时间客观缓解率生活质量/症状安全性探索性终点肿瘤生物标记物分析(如：EGFR)吉非替尼(250mg/day)

+BSC安慰剂

+BSC随机分组(2:1)入组条件组织学/病理学证实局部晚期/转移性NSCLC既往接受1或2次化疗对最近一次化疗不能耐受或最后一次化疗周期90天内出现进展ThatcherNetal,2005BR.21研究没有这个限制ISEL研究设计NSCLCFailed1or2PriorTherapies(N=700)没有规定必须入组耐药的患者厄罗替尼150mg/dPO+最佳支持治疗安慰剂150mg/dPO+最佳支持治疗vs

Survival+QOLSurvival+QOLShepherd,etal.ASCO.2004(abstr7022).NCICBR.21研究设计2:1随机

Probability

ofsurvivalErlotinibPlaceboSurvival(months)1.000.750.500.250.000183061224BR21HR0.73**p<0.001Proportion

survivingTime(months)02468101214160.00.20.40.60.81.0IRESSAPlaceboISELHR0.89p=0.087*两个研究的人群不同ISEL研究的患者更为难治90%对最近的一线化疗耐药只有18%的患者对最近一线化疗曾有过缓解(BR2140%)45%的患者对最近一线化疗的反应是进展(BR2121%)ISEL&BR21：OS均显著长于安慰剂吉非替尼客观有效率厄洛替尼客观有效率总体11298%4279%组织学类型腺癌54112%20914%非腺癌5845%2184%吸烟状态不吸烟25018%9325%吸烟8795%3114%性别女性36815%14614%男性7615%2816%种族亚裔23512%5319%非亚裔8947%3748%Thatcheretal,2005;Shepherdetal,2005;Blackhalletal,2006ISEL和BR.21研究ISEL&BR21研究小结两试验均表明EGFR-TKI药物组OS显著长于安慰剂组女性、腺癌、不吸烟、亚裔患者是其优势人群至今没有头对头的前瞻性III期研究直接比较吉非替尼和厄罗替尼EGFR-TKI和二线化疗比较吉非替尼与二线多西他赛比较的研究汇总研究ORR%G/DPFSHRmPFS(月)

G/DOSHRmOS(月)G/DSIGN

113.2/13.70.943.0/3.40.977.5/7.1V-15-32

222.5/12.8*0.902.0/2.01.1211.5/14.0INTEREST39.1/7.61.042.2/2.71.020**7.6/8.0ISTANA428.1/7.6*0.729*3.3/3.40.606（中期）NA*：差别达到统计学显著性**：达到预设的非劣效性界值1.CuferT,etal.AnticancerDrugs.2006;17(4):401-9.2.MaruyamaR,etal.JClin

Oncol.2008;26(26):4244-52.3.KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.4。LeeDHetalJCO2008;26(15S):8025INTEREST研究设计多西他赛75mg/m2

每三周方案吉非替尼

250mg/day1:1随机分组入组病例年龄≥18岁生存预期≥8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗

(至少1次含铂方案)体力评分PS0-2研究终点主要终点总生存期协同分析(1)所有人群非劣效(2)EGFR

基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物2007，随机、开放、平行、国际多中心的Ⅲ期临床研究HR(95%CI)=1.04(0.93,1.18),p=0.4658N事件多因素Cox分析中位PFS(月)4个月无进展率6个月无进展率659593(90.0%)657544(82.8%)2.232%19%2.738%18%易瑞沙多西他赛0.00.20.40.60.81.0无进展生存率659773418953000657421642100001942080481216202428323640月易瑞沙组人数多西他赛组人数

INTEREST试验疗效评价---PFSINTEREST---总生存期(全体PP人群)723593(82.0%)710576(81.1%)N事件数主要终点的单因素Cox分析HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期(月)1年生存率7.632%8.034%吉非替尼多西他赛在PP人群中达到非劣效性1.0预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值<1.154723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.8月吉非替尼组人数多西他赛组人数生存率INTEREST研究---

生活质量P=0.0026P<0.0001P值来自协变量logistic回归分析。预先设立的临床相关症状改善的定义为FACT-L和TOI评分改善6分；持续临床相关症状改善的患者%INTEREST研究小结在全体人群的观察中，易瑞沙用于二线治疗可达到与标准二线化疗相等的生存疗效，并具有安全性、方便性和生活质量方面的优势。INTEREST研究中不同性别患者的生存女性男性MonthsProbabilityofsurvival

Gefitinib

Docetaxel1.00.80.60.40.20.00481216202428323640

Gefitinib

Docetaxel

Probabilityofsurvival1.00.80.60.40.20.00481216202428323640MonthsNEvents

Median(mo)Gefitinib459390

6.1Docetaxel474397

7.0HR(95%CI)=1.09(0.95,1.25)p=0.2365NEvents

Median(mo)Gefitinib264203

11.2Docetaxel236179

10.0HR(95%CI)=0.95(0.78,1.17)p=0.6522INTEREST研究中不同种族患者的生存非亚裔亚裔ProbabilityofsurvivalProbabilityofsurvival

Gefitinib

Docetaxel

Gefitinib

Docetaxel1.00.80.60.40.20.00481216202428323640Months1.00.80.60.40.20.00481216202428323640MonthsHR(95%CI)=1.04(0.80,1.35)p=0.7711NEvents

Median(mo)Gefitinib154112

10.4Docetaxel160117

12.2NEvents

Median(mo)Gefitinib569481

6.9Docetaxel550459

6.9HR(95%CI)=1.01(0.89,1.14)p=0.9259INTEREST研究中不同病理类型患者的生存非腺癌腺癌Histologybytreatmentinteraction,p=0.2746ProbabilityofsurvivalGefitinib

Docetaxel408

404303

295213

214150

14998

9458

6235

3223

178

40

00

0Atrisk:Probabilityofsurvival315

306215

208123

12575

7933

4525

2715

148

76

30

00

01.00.80.60.40.20.00481216202428323640Months

Gefitinib

Docetaxel1.00.80.60.40.20.00481216202428323640Months

Gefitinib

DocetaxelNEvents

Median(mo)Gefitinib315274

6.4Docetaxel306259

6.9HR(95%CI)=1.07(0.90,1.27)p=0.4467NEvents

Median(mo)Gefitinib408319

8.5Docetaxel404317

8.9HR(95%CI)=0.99(0.84,1.15)p=0.8647INTEREST研究---亚组分析在各种类型的患者中，本研究提示Gefitinib都可以取得与化疗相近的疗效亚组分析上，女性、腺癌、不吸烟或亚裔的患者无论使用化疗还是TKI，生存预后都比男性、非腺癌和吸烟患者好

NSCLC二线治疗:特罗凯与化疗疗效比较结果特罗凯1,2

(150mg/d)多西他赛3-5(75mg/m2)培美曲塞5,6(500mg/m2)有效率(%)8.97.1-8.87.1-9.1中位有效期(月)7.95.3-9.14.61年生存率(%)3130-3730中位生存期(月)6.75.7-7.96.7-8.31ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123-32;2OSIandRochedataonfile

3ShepherdF,etal.JClin

Oncol2000;18:2095-103;4FossellaF,etal.JClin

Oncol2000;18:2354-62;

5HannaN,etal.JClin

Oncol2004;22:1589-976CullenM,etal.JClinOncol2007;25(Suppl.18PtI):440s(AbsLBA7727)50%≥三线9%PS30-26%≥三线0%PS30%≥三线0%PS3EGFR-TKI靶人群的选择

IPASS研究

（吉非替尼一线单药---Iressapan-Asianstudy)SLCG西班牙协作组研究（特罗凯治疗EGFR突变患者）IPASS研究设计048121620240.00.20.40.60.81.0609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001GefitinibCarboplatin/paclitaxelMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%吉非替尼一线单药：IPASS研究MoketalESMO

LBA2,2008.全亚裔！腺癌！不吸烟或少吸烟！吉非替尼：EGFR野生型基因患者无获益EGFRmutationpositiveEGFRmutationnegativeTreatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001Gefitinib

(n=132)

Carboplatin/paclitaxel

(n=129)

HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalGefitinib

(n=91)

Carboplatin/paclitaxel

(n=85)

MonthsMonthsMoketalESMO

LBA2,2008.IPASS研究小结目前部分实验结果显示，经选择的初治人群（EGFR突变）其PFS要明显优于化疗,最后结果OS

等有待进一步随访。SLCG西班牙协作组EGFR突变研究设计2005.4–2008.12西班牙43个中心入组2507例IV期NSCLC未化疗或曾化疗取得肿瘤和血清标本EGFR基因检测（在同一家中心实验室）--19外显子：D746-750--21外显子：L858R存在突变者特罗凯150mg/d治疗B.Massuti.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8023)西班牙研究设计与筛选过程Rosell,etal.NEJM2009.筛选N=2105EGFR突变N=350(16.6%)入组：N=217中位年龄67岁(22-88)特罗凯150mg/d直至PD或出现不可耐受的毒性反应主要终点PFS严重毒性反应基线条件(n=217)(%)男/女27.2/72.8不吸烟/曾吸烟68.2/31.8腺癌/非腺癌81.1/18.919外显子缺失62.321外显子突变37.7B.Massuti.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8023)基线条件从基线条件看来，217名EGFR突变患者中以女性，不吸烟，腺癌患者居多；这也进一步解释了以往试验中之所以存在优势人群可能与在此部分人群中EGFR突变率较高有关特罗凯治疗的疗效最佳疗效N=217%CR2412.2PR11558.4RR13970.6SD3819.3DCR17789.9Rosell,etal.NEJM2009.MoketalESMOLBA2,2008.特罗凯治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC患者-

每10例中，9例可实现临床获益-

每10例中，7例可实现肿瘤缓解特罗凯治疗的疗效PFS1236024时间

(月)1.00.80.60.40.20.0中位PFS：14个月(95%CI,11.3-16.7)OS0.80.20.00.6时间

(月)16480321.00.4MST：27个月(95%CI,22.7-31.3)特罗凯治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC患者Rosell,etal.NEJM2009.MoketalESMOLBA2,2008.

特罗凯对于EGFR基因突变患者的疗效卓越每10例中，9例可实现临床获益中位无进展时间达14个月中位生存时间达27个月SLCG西班牙协作组研究结论NCCN指南推荐晚期NSCLC病人

EGFR突变/EGFR扩增/不吸烟，一线治疗可选择TKI+/-化疗(2B)二线治疗，TKI与化疗疗效相当，在女性、腺癌或非吸烟的患者中更具优势一，二线治疗失败，且以往未使用过TKI的患者，TKI可作为三线选择小结----EGFRIs的选择B.Massuti

.etal,JClin

Oncol27:7s,2009(suppl;abstr8023)EGFRIs的选择EGFR突变人群EGFR突变筛选EGFRIs相关不良反应皮疹：Erlotinib较Gefitinib皮疹发生率高；腹泻间质性肺炎：Erlotinib治疗中最严重的不良反应，发生率为0.8%其他：疲乏，出血，厌食，转氨酶升高等。EGFRI相关皮肤不良反应--皮疹皮疹分布于寻常痤疮易发的典型区域面部，包括前额、颊部、下巴、鼻子和鼻唇沟，上背部和胸部。中位出现时间为1～2周，在第3～4周达到顶峰。痤疮样皮疹是最常见的皮肤不良反应，发生率60～80％呈剂量依赖性。常伴有瘙痒EGFRIs相关皮肤不良反应分级

NCI-CTCAE标准（3.0版）不良事件1级2级 3级 4级5级皮肤干燥无症状有症状但不影响日常生活影响日常生活 —— ——指甲改变脱色，折皱，点蚀指甲部分或完全脱落，甲床疼痛影响日常生活，（继发感染）—— ——瘙痒轻度或局部严重或广泛严重或广泛，影响日常生活—— ——皮疹/脱屑无伴随症状的斑丘疹或红斑有瘙痒其他伴随症状的斑丘疹或红斑局部脱屑或其他损害的面积<50%体表面积 严重而广泛的红皮疹或斑丘疹或疱疹；脱屑面积>50%体表面积广泛表皮剥脱，溃疡性或大疱性皮炎死亡 皮疹:痤疮/痤疮样毋需干预需干预中度伴有疼痛，瘢痕性毁容，溃疡或脱屑——死亡 皮肤病学/皮肤-其他轻度中度重度危及生命，致残死亡 中国EGFRIs相关皮肤不良反应分级2级(中度)：范围比较广泛；主观症状轻；对日常生活有轻微的影响；无继发感染征象3级(重度)：范围广泛，主观症状严重；对日常生活影响较大；有

继发感染的可能*指甲/甲周改变的分级则按照NCI-CTCAE3.0版确定

1级

(轻度)

：范围较局限；几乎无无主观症状；对日常生活无影响；无继发感染皮疹，皮肤干燥及瘙痒的处理方法1.

轻度毒性：

无需干预，可局部擦拭皮炎平，氢化可的松，红霉素软膏。

伴皮肤干燥瘙痒者，可予炉甘石洗剂涂局部；2.中度毒性：

局部使用氢化可的松软膏或红霉素软膏，口服开瑞坦，伴皮肤干燥瘙痒者，可予软膏。有自觉症状者应尽早口服美

满霉素(强力霉素)l00mg，bid；3.

重度皮疹：

干预措施同中度皮疹，药物剂量可适当增加。必要时可予

甲强龙冲击，可减少EGFRIs剂量；若合并感染，则选择

合适抗生素，2～4周后若仍未缓解，则考虑停药或中止治疗有关EGFRIs减量或停药的专家建议EGF