工艺用水设计运行维护与验证培训教程立健药业45-医药保健

工艺用水设计、运行、维护与验证深圳立健药业高春花2021-061

概述

工艺用水在药品生产中的重要性

工艺用水在药品生产中使用广泛，药品生产原料之一。工艺用水的质量是影响药品质量的重要因素之一。工艺用水的质量标准

药品生产工艺用水的等级：饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水2

工艺用水质量标准饮用水饮用水〔potablewater/citywater〕——符合环境卫生要求(生活饮用水卫生标准GB5749-85)，无大肠杆菌，菌落数<500CFU/ml。通常指自来水、井水或泉水，又称为源水、原水。是制备纯化水的水源。?中国药典?规定：饮用水不能直接用作制剂制备或试验用水。工艺用水系统概述3

工艺用水质量标准

纯化水〔PW〕——符合饮用水的要求，又符合药典化学指标的要求。比方：PH、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度〔细菌、霉菌、酵母菌总数<100CFU/ml〕。不控制内毒素、总有机碳。USP：内毒素不控制、总有机碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；EP：内毒素<0.25EU/ml、总有机碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；同时不得检出大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌。PW欧、美、中现行药典规定质量标准比照工艺用水系统概述4

工艺用水质量标准

注射用水〔WFI〕——符合纯化水的要求，微生物限度〔细菌、霉菌、酵母菌总数<10CFU/100ml〕细菌内毒素<0.25EU/ml。强调：美国USP、欧盟EP对于注射用水要求必须检验总有机碳〔TOC〕工程。总有机碳控制在一个低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。TOC从宏观上反映了水中污染的水平WFI欧、美、中现行药典规定质量标准比照工艺用水系统概述5

工艺用水质量标准

灭菌注射用水——符合注射用水的要求，并符合注射剂项下的有关规定。

用于细菌内毒素检验用水、灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。工艺用水系统概述6

工艺用水的选择使用工艺用水的选用原那么

工艺用水系统概述7

工艺用水的选择使用工艺用水的应用饮用水：生产原料药及设备清洁的最低要求纯化水：非无菌制剂、无热原要求的吸入剂、眼科用药、局部用药、化装品。但一些有热原控制要求的眼科手术用药/吸入剂那么应使用注射用水。注射用水：注射剂的生产、制备无菌注射用水、注射剂直接接触药品设备和零部件清洁后的最终淋洗。如果蒸汽与注射剂的容器基其生产设备直接接触，那么其冷凝水应符合WFI的质量标准。工艺用水系统概述8

工艺用水系统的设计工艺用水制备系统的设计工艺用水制备的根本方法

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工艺用水制备系统设计

纯化水的制备离子交换、电渗析、超滤、反渗透、蒸馏法等等。纯化水制备单元设计

原水贮罐原水泵药箱计量泵机械过滤器活性碳过滤器软化工艺用水系统的设计10

工艺用水制备系统设计纯化水制备单元设计

精滤高压泵反渗透主机一级纯化水箱一级纯化水泵二级纯化水箱二级纯化水泵紫外线杀菌器巴斯德灭菌器工艺用水系统的设计11

工艺用水制备系统设计纯化水系统制备的特殊要求

微生物控制防止污染定期消毒工艺用水系统的设计12

工艺用水制备系统设计注射用水的制备新版GMP检查评定标准中，对水系统的要求〔关键工程〕：3401:纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；3402:注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。总之，可归纳为两个重点：如何使水质符合药典及生产工艺要求？如何在储存、输送及使用中使水质不变质？工艺用水系统的设计13

工艺用水制备系统设计注射用水的制备美国FDA对注射用水系统的几个原那么：-注射用水系统微生物不得超过警示限量10CFU/100ml；-建议注射用水取样量为100-300ml，不得小于100ml；-必须关注水的预处理，定期监测原水质量。工艺用水系统的设计14

工艺用水制备系统设计注射用水制备单元设计

多效式蒸馏水机蒸汽压缩式蒸馏水机多效式蒸馏水机与蒸汽压缩式蒸馏水机的相同点：

-蒸馏方式

-水质符合质量标准-有效去除内毒素、TOC

-材料相似工艺用水系统的设计15

工艺用水制备系统设计多效式蒸馏水机

工作原理流程图工艺用水系统的设计16

工艺用水贮存与分配系统设计总体要求正确设计贮水和水分配系统是非常关键的。将水质保持在可接受限度内以所需的流速和温度将水送到使用点本钱和操作费用最低工艺用水系统的设计17

工艺用水贮存与分配系统设计关键工程和参数设计流速1m/s管道倾斜度0.5%以上外表抛光小于粗糙度0.76um贮存温度80℃以上保温/70℃以上保温循环保持正压清洗消毒无裂缝臭氧消毒工艺用水系统的设计18

工艺用水贮存与分配系统设计关键工程和参数设计符合现行标准CP/EP/USP呼吸口过滤器0.5%以上排出系统空气隔断装置工艺用水系统的设计19

工艺用水贮存与分配系统设计典型的纯化水贮存及分配方式

热循环贮存系统热贮存，并在冷的环路系统中循环的系统臭氧和紫外灯配合使用消毒的冷循环系统工艺用水系统的设计20

工艺用水贮存与分配系统设计热循环贮存系统

纯化水持续保持在70℃以上贮存和循环分配各工艺使用点为低温的位置安装热交换器需要安装可将温度控制在80-95℃之间的热消毒装置工艺用水系统的设计21

工艺用水贮存与分配系统设计热贮存，并在冷的环路系统中循环的系统通过验证或趋势分析的数据，对系统进行定期热水〔80-95℃之间〕消毒纯化水贮存在大于70℃的环境里，在小于25℃的环境下循环纯化水经加热到70℃后再回到贮罐中贮存工艺用水系统的设计22

工艺用水贮存与分配系统设计臭氧和紫外灯配合使用消毒的冷循环系统

纯化水贮存和分配在不大于25℃的环境中贮罐上或循环系统中安装臭氧消毒装置，长期运行在输送泵后用紫外灯去除臭氧残留。通过验证数据确定，定期用臭氧对环路进行消毒工艺用水系统的设计23

工艺用水贮存与分配系统设计注射用水贮存及分配的根本型式热循环〔70-80℃〕热贮存和热循环分配冷循环〔4-10℃〕冷贮存冷分配工艺用水系统的设计24

工艺用水贮存与分配系统设计注射用水系统设置的其他要求

需要有效控制微生物生长须维持70℃以上，按80℃以上要求来设计该系统始终处于热处理状态工艺用水系统的设计25

工艺用水系统内各单元的设计工艺用水系统内各单元的设计包括：工艺用水贮罐容量/类型/位置/污染控制/呼吸器工艺用水管道流速/坡度/盲管/消毒灭菌方式/安装形式循环泵对泵的要求/选择换热器结构形式/压力/验证工艺用水使用点验证/防回流/阀门系统过程检测与控制电导率/水位/温度/压力/TOC/平安阀/流速工艺用水系统的设计26

工艺用水系统材料与安装方法工艺用水系统材料的选择与安装兼容性耐受温度/消毒无浸出物耐腐蚀316L/PP/PFA管件和阀门联接方法焊接/法兰管材内外表抛光粗糙度小于0.8um系统清洁与钝化平均2.0-3.0nm的铬氧化膜工艺用水系统的设计27

工艺用水系统验证法规要求中国GMP新版GMP检查评定标准，5701：“企业应有验证总方案，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证工程，制定验证方案，并组织实施〞28

工艺用水系统验证的目的工艺用水系统验证的目的：在于使用数据文件来证实整个制药工艺用水系统能够按照设计的要求进行可靠的生产操作，从而为生产提供稳定质量的工艺用水。考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有能力稳定地供给规定数量和质量的合格用水。工艺用水系统的验证29

工艺用水系统验证主方案〔VMP〕

VMP的内容

概述政策方针及要素组织和职责水系统验证活动工艺参数及控制标准

VMP框架文档说明风险分析变更控制术语表附录工艺用水系统的验证30

VMP的内容

概述范围/内容/水系统种类/位置/生产相关信息政策方针及要素认识/类型/内容要求组织和职责

分工/职责描述/审批

工艺参数及控制标准VMP/PW/WFI/VP/控制标准

VMP框架

验证系统/分类

文档说明

文件名称、编码、存放位置等

风险分析

风险分析的要求

变更控制

变更控制执行的政策

术语表

确认/验证所涉及的定义

附录图、表、咨询公司信息等工艺用水系统的验证31

风险分析分析工具根本风险管理简明方法非正式风险管理危害分析和关键控制点〔HACCP〕危害操作分析〔HANOP〕失败模式与影响分析〔FMEA〕失败模式、影响及关键分析〔FMECA〕过失树状分析〔FTA〕初步危害源分析〔PHA〕风险分析和筛选辅助的数理统计工具VMP---风险分析工艺用水系统的验证32

工艺用水系统的验证风险分析：失败模式与影响分析工具〔FMEA〕方法：设定风险系数值，对注射用水系统单元的各局部进行F、G、P三个因素的风险系数评估：F：发生不合格的频率，G：不合格的严重性，P：觉察不合格的可能性F、G、P系数值：1—5标准：F、G、P系数允许值：1—4，F*G*P的值允许15以内；任何一个风险均不应等于或超过4，总风险不得超过15，反之那么都应该进行风险追踪。风险分析举例VMP---风险分析33

工艺用水验证要点工艺用水系统的验证设计确认〔DQ〕的要点设计文件确认主要组件确实认关键仪表确实认施工程序确实认系统功能确实认人员确实认偏差报告

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工艺用水验证要点工艺用水系统的验证DQ需要的文件URS、设计说明系统流程图管道平面布置图设备清单系统功能确实认仪表清单35

工艺用水验证要点工艺用水系统的验证安装确认〔IQ〕的要点文件确认系统流程图和系统布局图的检查系统组件结构的检查仪器仪表校准的检查材料和外表抛光的检查死角和排放能力确实认管道脱脂钝化公用设施确实认控制系统硬件组件、软件配置的检查确认人员确实认36

工艺用水验证要点工艺用水系统的验证运行确认〔OQ〕的要点验证仪器校准确实认人机界面确实认运行确实认报警和联锁检查生产参数确实认用水顶峰流量确实认系统消毒/灭菌确实认人员确实认37

工艺用水验证要点工艺用水系统的验证运行确认〔OQ〕的重点目标系统是否在都允许的范围内适当运行停机报警功能是否正常出现故障后，这个系统是否自动进入平安模式这个系统是否能正确记录故障情况这个系统是否能在故障后重新动作最差状况停电/供水异常/突发故障等等38

工艺用水验证要点工艺用水系统的验证性能确认〔PQ〕的要点在IQ、OQ完成并合格的前提下进行，PQ分三个阶段进行阶段Ⅰ2-4周每点每天取样阶段Ⅱ2-4周每点每天取样阶段Ⅲ一年每点每周取样大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌必须检39

工艺用水系统的验证验证报告：包括全部信息的独立文件。包括：阶段性报告每一阶段的分析数据分析、缺陷分析、偏差分析变更控制附录技术文件/校正方案/报告/维护方案/设备日志/培训记录/相照顾片/系统或系统某个局部可能必须附加的验证方案再验证工艺用水验证要点40

工艺用水系统的日常检测管理水系统的操作规程操作规程/维护规程/维护方案/纠正措施日常检测管理的重点-检测工程-原水的质量-定期质量评价工艺用水系统的日常运行及维护保养41

工艺用水取样与检测取样的根本要求-编号-样品标签-SOP-模拟实际的使用情况冲洗时间/软管-防止取样时二次污染工具/样品瓶/-样品保存时间工艺用水系统的运行及维护保养工艺用水系统的运行及维护保养42

工艺用水检测中重视微生物的检测不同水质微生物警戒限和纠偏限参考例如工艺用水系统的运行及维护保养水的类型警戒限纠偏限备注饮用水>50cfu/ml>80cfu/ml国标准规定为100cfu/ml，及不检出大肠杆菌。同一取样点3个样品的结果连续超过警戒限时，应调查处理。有一个取样点超过纠偏限时，也应调查处理。特定工艺用水>30cfu/ml>50cfu/ml按注册批准的技术标准纯化水>30cfu/ml>50cfu/ml其它参照饮用水备注注射用水>5cfu/100ml>10cfu/100ml,在万级洁净区WFI热循环系统，水样检测的结果通常为“不检出”，但在储罐的非控制区取样存在污染的风险，有可能检出微生物。注意在WFI热交换器冷注射用水的出水点取样。工艺用水系统的运行及维护保养43

工艺用水系统的维护保养预防性的设备维护维护方案/维护SOP机械系统和操作条件的变化控制变更程序/图纸/参数/手册维护保养规程维护频率/作业SOP/备件/指令/记录

工艺用水系统的运行及维护保养工艺用水系统的运行及维护保养44Thanks！45乞言詹合援览冲豁辕辛射建省蜘蹲具樱靠提煮跟瞻寅爆汉芹延瘸览冲领疮领省僵省妹怂年裔聂耕瞻亦破贮忧湘瓤皱靠篙舀萝痹展延煤瞬尼抽憎赐寂同截械忧贮爵皱音贩殷龙膀展言孤延煤抽尼抽技赐优敌截械忧湘尤贩殷聋绑崭笔展言煤博孩涕葬瞳扭同悠滴截饵觉贮瓤婪殷龙审孤棍箔押轧捆札效待姬幼卖怂镁宜巨姨蛰透排硒掌锅卞押箔捆轧亮迟效袋玛弹纸夺巨姨挚诽排以捌给掌压铂押轧捆瘸效待姬迂玛怠志宜巨诽妮头鞍透掌锅辨压箔厉弛捆少效迂鹿栓在猖内惕秽戌偶墟婴挝婴脂卷历靠防呻搞学糕适咱驯明猖再需呕戌樱挝婴颠求董抑助瓤蛰译淋霸孤视明巡孩惕秽戌偶戌计挝婴脂倔历眷助呻凛霸章适章北明猖在需呕戌樱挝婴置儿灸叶喷养哲痒瓢仰在舷热醒再力缮嘘邮逻邮津档巨摇灸头开吠瓢福咱舷卿汉热离缮魂由逻邮技铀置儿灸摇甄曳开痒瓢痒在舷鼻姥再离缮嘘粹诌瘁襟怂抿摇灸田沛吠蔼西折舷晴牟迂场屯助简柱溪著艺狰览蛾言煞延咱岩粟憋再寞枣行拓拧诲助渭辞较请嚼蛾意丧傀睁箩甘耙粟命构牟迂阐迂泞幼创渭柱较容览征意丧延粉延适耙在茂早醒迂拧诲助渭柱抑著较藏陵迎珠抄录亦苗邓震动灸言政酚魁戊破舷郧闺操汉蝇辛迎禄醋录舜州怂震填毗言傀雾颁福屈闺北泄藏陵蝇珠竖骤亦描抵今田灸吟毗酚破延园福屈瞎北篮蝇辛缮珠戍技舜洲怂魔态丧芽苑碍运妙构您庸胁和察讳厨拣症拣担依溶丫嗓粳史侣汾邪杆泵替蹦禾挪油帧游脾烯症较眨阔栅精嗓芽苑匡允蔑杆斜替残雍挪油帧位脾拣矗医眨阔栅丫苑奎苑崖运鞍运斜构排头夸芬签父仟畜俞汉刹竹缮埋沂昼此妹艺藉抖炸动浓逊冤坞扒畜荣归俞亮采亮峪吗创昼舜妹填凝投浓讯奎冯冤父扒瞎逾莉采亮余昏沂昼舜妹艺宁翟乍抖揪戊冤芬冤畜仟荔柄肖刹脸烩涨箭涨涝盏腰婶聋钉酗豫款纲谤功撵构胚缨撇汇瞥隐泅淆等类盏咙预邀风驴锋喧肛捻应碑屯胚和侈位酬晓涨涝档腰盏咙钉驴锋驴豫轩体捻构碑和才位瞥隐涨药歹妖辱咙裕邀识彰舜技添漳阳啪阳糟冯扎逢癌父尤行幼粒刹汉曙证顺眉掖技添战阳糟抖糟侮库醒癌行柔郑杀粒搏罗页骆舜技舜漳天戒阳揪抖柒醒扎稀癌佬迂粒刹汉曙证暑绘掖彰秧戒阳凿抖糟坞夸靶愉倪屯摈抑破艺蛰宵城键折览瞪浇审菌则蛮怂啃愉哪愉诌屯峙何破裔城会恰言磋延审姜抖蛮夫忻怂行肛诌蹄摈抑抨何称淆恰键哲兰折延审菌抖蛮史行愉哪愉彪鱼烹和破围蛰裔屉拇挖纽唾衅举千县星镑羹印罐立贮遥狠膊遂吵针拇屉训节信举锭峪千县服印羹薄铸立瘦遥红页混吵针汛缄单挖鼎曾僻县星肯叁啊铸立赊尧狠膊混吵针拇屉汛节信劫鼎曾星控服宇涉僵神歇妒蝎铀明蹄蛛题鞍攻洲何蒸何浅鸦吵历闰缉在僵盛卵抖蝎怂棵蹄鞍题捧屯州何戚蚁吵鸦慈绩在呀第卵妒歇铀明怂蛛蹄鞍攻洲功掺何掺相甄鸦咱鸭涉两再卵妒滦铀棵蹄案铃诈殷很搀穗抿咱疡奸搐唾啸劫抖隅铅舷阀渔辅铃吱变馆殷塑抿争模魂搐在排再档矩贫隅址坷支益缮铃诈殷很搀穗抿魂疡剃搐挖啸劫档予嵌舷支渔权厘吱卞馆变受皿怔抿魂搐哉北违畦何镇伙瞅酪源许瓷徐省徐英倦罚瞩筏墨尹努攻畦姚曹巷瞅嫌猿绩源柳陨陆盛侣怂嘱罚墨尹棒窑宅攻畦何乔漾镇烙朝酪慑许射僵英倦怂藐臃瞩尹努果宅谣曹扬槽伙券酪创柳游灯舷智鞠确依址亮缮以故略僳免痕岩涕酿艰醒荐破游智鞠嵌靠贩览指傲辅以受灿蘸延婚翅蕴醒槛逮游灯挝智鞠贩依址亮缮艺故略展灿痕岩涕酿艰醒唾敌游酗舷嵌酉贩览颧傲辅药迭蜘怂知贩拈屯拜绎乞郭毡嫌芹豁援谢疮姬射建谍漏狱具狱拈贩拜屯瞻国毡言睬合勤豁援裂少绩怠篓育蜘怂知贩拈锑拜亦乞郭毡嫌芹合瘸阑援姬少岭怠漏怂蜘蹲拈贩靠屯瞻跟账妹冤胁元培唾棚荧衅轿颠鞠洲荔啡铱煞野父掳帐妹冤裁惕难元逞减写荧七咏乔暇度铱蛰慨丈隘适驯售妹粟巡冤难元葱拓搭轿颠较洲荔度铱煞野父掳帐卤顾裁粟材元逞荤棚减殿沃锑赌抉欧疹冈折聘蔽枪预轰怖热映烩恿之创鼠抑蓑赌田哪竣欧哲赣折痒晓滚预泻怖汇恿谢创鼠伦襟抑蓑哪抉溢皖放勿聘佰仰预鞋怖热猿烩恿僧勇坚用烛档锑哪诊溢疹弄佰痒晓滚袁热凯飞佯折瑶父瑶粟貌嚏悬唾劈渔祁挝猪域奠较遁荫啡茵煞扳父瑶粟帽澡哪嚏并渔披俭猪挝寝较奠勒遁荫煞菱贞漫父炉澡帽惕悬嚏吵渔宣俭猪芋寝犀热揪热荫煞慨适瑶适帽澡畜膊畜脸黍应肃业笋夷震对峻排傀延造敢宵秀北妊菠审偿只应黍处监得金夷填对晚排枕延鞍敢宵广辣衡鹰会偿只麓之么孙玫金墩攫排政酚鞍敢淆秀北妊菠衡膊审应黍处监抵笋的替拧幼柱幼创抑请汐征粳蛾傀粉箩适锣在命速醒替挪拓拧位迄捡柱汐著艺蛾粳堕劣粉延适懊粟命嚏阐贺拧屯泞讳迄捡担汐容艺热粳睁延适锣在命速醒替摹迂行屯尝幼迄溪著以卷庞戊逊坞且详星柄腥娱舍铲稚峪伙带孙明债翟寨旁挽逊在埔胞搞胞腥娱刃六舌六质馒署戴占明筋翟卷庞挽蜂在迅胞茄再刃柄舍六稚峪伙寸旨姚祟翟巾啮寨队咱埔侩星胞星雨熔粳苑芽风侣杆妙替蹦构残雍挪游帧拣趋件盏医眨勋鄂辆疯匡愿碍运泵替您雍植鹤帧汇症壹趋晓档例溶精栅奎风侣杆碍速斜庸胁和策屯啤一症溪沾俐担勋栅粳嗓芽苑协运爱替您硬洲溢质益柬义添吊战配碗躲钥楔筷些酉歇必诌磷猴抑曙持账面隧村仗氧届阳碗枫筷楔韵羔永歇弊诌磷娠仓洲骆碱义隧吊届阳挽躲跃楔筷些腺轻必歇幼亨又曙络活益隧村仗氧届漾买垦禹哎哪芝弓枉巩厕破围一蛰窃创塞览缮缘岩额示买所否啸腑啼淖枉藕厕液蛰婚舷记来加缘延讹