口服双靶一线获益阿帕替尼+吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC

口服双靶一线获益阿帕替尼+吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC目录01

EGFR突变阳性NSCLC的流行病学与治疗现状02

抗血管生成药物联合EGFR-TKI的作用机制03阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC01EGFR突变阳性NSCLC的流行病学与治疗现状肺癌是我国发病及死亡人数最多的癌症，疾病负担重774,323690,567肺癌结直肠癌胃癌肝癌乳腺癌食管癌甲状腺癌胰腺癌宫颈癌前列腺癌中国癌症发病及死亡人数（估算，男女，全年龄）约60%的NSCLC患者为腺癌，其中约一半为EGFR突变阳性人群50.20%49.80%EGFR突变阳性EGFR突变阴性WangP,etal.JThoracDis.2017Jul;9(7):1973-1979.ShiY,etal.JThoracOncol.2014Feb;9(2):154-62.PanY,etal.LungCancer.2014May;84(2):121-6CSCO指南一线推荐EGFR-TKI治疗分期I级推荐II级推荐IV期EGFR突变NSCLC一线治疗吉非替尼（IA类证据）、厄洛替尼（IA类证据）、埃克替尼（IA类证据）、阿法替尼（IA类证据）、达克替尼（IA类证据）、奥希替尼（IA类证据）、（脑转移病灶≥3个；EGFR-TKI治疗（IB类证据））吉非替尼或厄洛替尼+化疗（PS=0-1）；厄洛替尼+贝伐珠单抗；含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌EGFR突变非小细胞肺癌的治疗CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.2020一/二代EGFR-TKI的获得性耐药使长期获益陷入困局埃克替尼阿法替尼*达可替尼非头对头实验对比数据

*所有EGFR突变12月厄洛替尼吉非替尼1.R.Roselletal:No75032.ELCC2014,CisplatininAsianPatientswithEGFRMutation-PositiveNSCLC.

27Mar20143.Ann.Oncol.

2015Sep;269(9)4.

MitsudomiandYatabe2007;Wuetal20075.TheJournalofEvidence-BasedMedicine;20106.NEnglJMed2010;362:2380-87.2016ASCOAbstract90418.2012ASCOAbstractLBA75009.2013ASCOAbstract801610.LancetOncol2017;

18:

1454–66三代TKI一线治疗虽PFS获益大（FLAURA研究）

但治疗的耐药发生率高且复杂，为后线的治疗提出更大挑战EGFREGFRHER2HER2HER2HER2METMETMETMETEGFR二次突变：C797X：7%；L718Q+C797S：1%；

L718Q+ex20ins：1%；S7681：1%HER2扩增：2%HER2突变：1%SPTBN1-ALK：1%MET扩增：15%PIK3CA突变：7%BRAF突变（V600E）：3%KRAS突变（G12D/C,A146T）：3%凋亡存活PIK3CAmTORAKTBIMBCL2ρ53RAFRASMEKERK增殖SPTBN1ALK细胞周期基因突变CCND扩增：3%

CCNE1扩增：2%

CDK4/6扩增：5%SMG1G2奥希替尼耐药发生率高达41%，突变涉及面广，存在多重突变S.S.Ramalingam,etal.ESMO2018.LBA50.02抗血管生成药物联合EGFR-TKI的作用机制及探索阿帕替尼抗新血管生成机制抗VEGF/VEGFR的药物类型和机制阿帕替尼作用机制示意图阿帕替尼通过高度选择性竞争细胞内VEGFR2的ATP结合位点阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.FuLWetal,CancerRes;70(20);7981–91EGFR下游通路再激活是EGFR-TKI耐药的重要原因；EGFR与VEGFR信号传导通路有共同的信号下游路径，阿帕替尼联合EGFR-TKI可协同抑制EGFR下游信号通路，延缓EGFR-TKI耐药的发生。1.EuropeanJournalofCancer84(2017)184-1922.TranslOncogenomics.2015.23:7(Suppl1):13-31阿帕替尼抗延缓EGFR-TKI耐药发生机制A+T模式可显著延长mPFS降低疾病进展/死亡风险研究方案主要研究终点（mPFS）HR值BELIEF厄洛替尼+贝伐单抗vs厄洛替尼Ⅱ期单臂13.2m0.61JO25567厄洛替尼+贝伐单抗vs厄洛替尼Ⅱ期对照16.4mvs9.8m0.81NEJ026厄洛替尼+贝伐单抗vs厄洛替尼Ⅲ期对照16.9mvs

13.3m0.605RELAY厄洛替尼+雷莫芦单抗vs厄洛替尼Ⅲ期对照19.4mvs

12.1m0.59ARTEMIS厄洛替尼+贝伐单抗vs厄洛替尼Ⅲ期对照18.0mvs

11.3m0.55A+T模式已在多个临床实验中被证实可显著延长mPFS；相比单纯EGFR-TKI治疗，联合方案降低疾病进展/死亡风险19-45%；1.R.A.Staheletal.ECC20153BA2.DrugSaf

201802;412(2)

3.LancetOncol.

201905;205(5)4.CancerSci.

2020Sep20;

5.2011ASCOAbstract：7503

需静脉注射可及性受限目前A+T模式存在的局限性双口服阿帕替尼+吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC03ACTIVE：甲磺酸阿帕替尼片联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非鳞非小细胞肺癌患者的多中心、随机、双盲、平行对照临床研究(CTONG1706)主PI：张力教授中山大学肿瘤防治中心ACTIV研究-研究设计AG组(N=157):阿帕替尼500mgq.d.+吉非替尼250mgq.d.R1:1G组(N=156):安慰剂q.d.+吉非替尼250mgq.d.直到疾病进展,不可耐受的毒性,研究结束或受试者撤回知情病理学确诊的IIIB/IV期非鳞NSCLC18-75岁ECOG评分0-1分19Del/L858R非T790M突变既往未接受过晚期系统性抗肿瘤治疗生存随访主要研究终点:IRRC评估的PFS次要研究终点:OS,ORR,DCR,DOR,TTPD,研究者评估的PFS,QoL和安全性探索性研究终点:疗效预测生物标志物及疾病进展后基因突变情况分层因素EGFR突变类型（19Del/L858R）性别（男、女）ECOG评分（0、1）ACTIVE研究-受试者基线特征AG组(N=157)G组(N=156)年龄

中位(区间),年57(31-73)

60(27-75)≥65岁,n(%)40(25.5

)43(27.6)性别,n(%)

男性66(42.0)62(39.7)

女性91(58.0)94(60.3)吸烟状态,n(%)从不吸烟115(73.2)121(77.6)吸烟42(26.8)35(22.4)ECOGPS,n(%)048(30.6)50(32.1)1107(68.2)105(67.3)临床分期,n(%)IIIB5(3.2)8(5.1)IV152(96.8)148(94.9)AG组(N=157)G组(N=156)EGFR突变位点,n(%)Exon19deletion81(51.6)83(53.2)Exon21L858R74(47.1)73(46.8)

其他2(1.3)0转移灶累及器官数,n(%)≤251(32.5)60(38.5)>2106(67.5)96(61.5)胸腔积液,n(%)

有73(46.5)59(37.8)

无84(53.5)97(62.2)脑转移,n(%)

有51(32.5)41(26.3)

无106(67.5)115(73.7)肝转移,n(%)

有29(18.5)11(7.1)

无128(81.5)145(92.9)ACTIVE研究-主要研究终点：IRRC评估的PFS（ITT）AG组(N=157)G组(N=156)事件103(65.6%)111(71.2%)mPFS，月

13.710.295%CI(11.9,14.1)(10.1,11.9)HR(95%CI)0.71(0.54,0.95)P(log-rank)*0.0189100Timesincerandomization(months)NumberatriskAG组G组15715690807060504030201000481216202428129134102105674533161564200Progression-freesurvival(%)AG组G组13.710.2由于组间基线不均衡，校正脑转移、肝转移、有无胸腹水因素后HR为0.61(0.43，0.88),p=0.0068降低疾病进展/死亡风险近40%ACTIVE研究相比于其他A+T研究入组人群预后不良因素更多，但仍能获得阳性结果，获益确切IV期患者和PS评分1分患者预后更加差，而ACTIVE研究仍然获得阳性结果，且人群校正后HR=0.61，对于晚期一线患者获益更加确切1.2020ESMOAbstractLBA502.LancetOncol.

201905;205(5)3.CancerSci.

2020Sep204.2011ASCOAbstract：7503临床分期，n（%）A+T组T组ECOGPS，n（%）A+T组T组HR值ACTIVE研究（中国人群）IIIB5（3.2）8（5.1）048（30.6）50（32.1）0.61IV152（96.8）148（94.9）1107（68.2）105（67.3）RELAY研究（77%亚洲人）其它29（13）36（16）0116（52）119（53）0.59IV195（87）189（84）1108（48）106（47）NEJ026研究（日本人群）IIIB8（7）88（7）064（57）68（61）0.605IV82（73）84（75）148（43）42（38）术后复发22（20）20（18）ARTEMIS(CTONG1509)IIIB4(2)6(4)025(16)17(11)0.55IV141(90)134(87)1132(84)137(89)术后复发12(8)14(9)P=0.0238P=0.0209ACTIVE研究-次要终点：肿瘤缓解情况AG组(N=157)n(%)G组(N=156)n(%)pCR1(0.6)0PR120(76.4)115(73.7)SD12(7.6)22(14.1)ORR121(77.1)115(73.7)0.5572DCR133(84.7)137(87.8)0.3466经确认的最佳疗效AG组(N=121)G组(N=115)事件85(70.2%)83(72.2%)中位，月12.99.3(95%CI)(11.2,14.7)(9.2,11.1)HR(95%CI)0.64(0.47,0.88)p(log-rank)0.005缓解持续时间（DOR）020406080100024681012141618202224262830Durationofresponse(months)121115118113115989386877074485728391426914610461200AG组G组DORProbabilityAG组G组9.312.9客观缓解率（ORR）和缓解深度缓解深度:治疗后最小靶病灶径直和相对基线变化的百分比ACTIVE研究-常见的TEAE**发生率≥20%的所有级别TEAE；发生率≥5%的3级及以上TEAE.G组(N=154)AG组(N=157)所有级别大于等于3级TEAE(%)ACTIVE研究-耐药后突变分析联合方案不改变耐药机制不影响患者二线治疗方案的选择和获益AG组(N=45)n(%)G组(N=46)n(%)T790M阳性17(37.8)17(37.0)T790M阴性28(62.2)29(63.0)ITT

(N=313)AG组(N=157)G组(N=156)PFS事件(n=103)PFS事件(n=111)提供血液样本进行NGS检测(n=45,43.7%)提供血液样本进行NGS检测(n=46,41.4%)疾病进展后进行了NGS检测的受试者AG组G组ACTIVE研究-生物标志物分析ITT

(N=313)AG组(N=157)G组(N=156)基线样本(n=73,46.5%)血液样本(n=16,10.2%)组织样本(n=57,36.3%)基线样本(n=72,46.2%)血液样本(n=12,7.7%)组织样本(n=60,38.5%)进行了TP53突变NGS检测

(n=73,46.5%)进行了TP53突变NGS检测

(n=72,46.2%)TP53阳性(n=30,41.1%)TP53阴性

(n=43,58.9%)TP53阳性(n=40,55.6%)TP53阴性

(n=32,44.4%)Exon8(n=7,23.3%)Non-exon8(n=23,76.7%)Exon8(n=11,27.5%)Non-exon8(n=29,72.5%)ACTIVE研究-生物标志物分析EGFR突变类型Exon19deletionExon21L858RTP53