肝癌治疗与索拉非尼的市场分析

肝癌治疗与索拉非尼的市场分析一、肝癌的发病情况原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤，占居恶性肿瘤的第5位，每年全球近50万新发病人，高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和中国。肝癌的临床特点：由于起病无明显症状，往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经达到中晚期，仅10%-15%具有根治性手术的机会。不能手术的晚期肝癌预后很差,自症状发作后单纯支持性治疗的中位生存期仅3～4个月左右。我国是肝癌大国，肝癌的发病率和死亡率均超过全球的一半。据统计，2000年中国肝癌发病30.6万．死亡30.0万，分别占全世界的54.26％和54.64％；我国肝癌的发病率仍呈增长之势。2010年，中国内地新发肝癌41.8万例，死亡38万例。由于我国是乙肝大国，乙肝病毒携带者在1亿人左右，其中约有20%转化为乙肝患者，我国的乙肝患者人数在2000-3000万人。如此庞大的乙肝人群都是肝癌患者的后备军，使得我国成为全球肝癌患者最多的国家。肝癌的治疗及用药肝癌的治疗方法主要有早期的手术治疗和中晚期的放化治疗。早期治疗是改善肝癌预后的最主要因素。早期肝癌应尽量采取手术切除，预后好，且有望治愈。早期肝癌患者实行手术根治性治疗后，患者的5年生存率高于其他治疗方法。肝移植一直以来是早期肝癌治疗最好的方法之一，但由于肝源缺乏，多数患者在等待肝移植的时间内肿瘤进展，失去移植机会。由于肝癌属于早期症状不明显，不易发现的疾病，发现时往往已到中晚期，错过了手术或移植的时机，只能采用放化疗或放化疗缩小病灶后再进行手术切除。但在实际中，真正采用手术切除的患者仅10-30%，而且术后5年复发率仍在70%以上。药物治疗方面，目前首推的是采用“肝动脉栓塞（TACE）+化疗药物”的组合疗法。即用超液化碘油栓塞肿瘤的末梢血管,并停留在相应的血管内,形成持久的栓塞作用,使肿瘤细胞因缺血坏死。同时加入铂类(如顺铂、奥沙利铂)、蒽环类（阿霉素、表阿霉素、吡柔比星）等肿瘤化疗药。但是，因中晚期肝癌患者往往合并有肝硬化、腹水、电解质失衡、肝脏功能不全等，口服或注射等全身治疗方法对肝癌的疗效均不显著。总之，肝癌治疗是目前医药领域需面对的强力挑战之一，肝癌迄今尚还处于一种严重缺乏有效治疗药物的尴尬境地，不能手术而只能进行药物治疗的肝癌患者自症状发作后的平均存活时间只有3～4个月，发展中国家全部肝癌病例的平均5年存活率仅为5%左右。2007年以前，美国FDA和欧盟各国没有正式批准过一个药物用于治疗肝癌。正由于肝癌缺乏有效控制方法，肝癌患者的预后极差。因此，对肝癌有一定治疗效果的药物有着较好的市场机会。三索拉非尼的药理特点索拉非尼是由拜耳公司开发的肝癌治疗药，是目前唯一被批准用于治疗肝癌的药物。2007年10月起相继在欧美日上市该适应证。在此之前，该药还于2005年获批上市了肾癌的适应证。2013年11月22日，美国FDA又索拉菲尼是一个口服的多激酶抑制剂，同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统。它有以下两方面的作用：一是抑制Raf-1激酶活化，阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路；该通路的异常与肿瘤的发生密切相关。该通路一旦被持续激活，则肿瘤细胞增殖失控、凋亡受阻。二是靶向抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性的生长因子受体(PDGFR)的酪氨酸激酶，发挥抗血管生成效应。索拉非尼在这两方面的作用对肝癌的治疗具有很强的针对性。研究表明，Raf/MEK/ERK信号传导通路在肝癌细胞的生存和增殖中发挥了重要的作用。肿瘤ERK因子在93%的原发性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活状态和过表达。另一方面，肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。而索拉非尼既抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径，从而直接抑制了肝癌的生长，又通过抑制VEGFR和PDGFR，,从而抑制肝癌细胞新生血管的生成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。从临床疗效看，索拉非尼是迄今为止唯一被证实可显著延长晚期肝癌患者总生存期的药物。它的出现开创了肝癌治疗的靶向治疗新时代，给晚期肝癌的全身治疗带来了新的希望。而且在未来较长时间内，索拉非尼将仍然是为数不多的口服靶向肝癌治疗药。因为目前在研的肝癌靶向治疗药中，已获批上市的舒尼替尼虽然在肾癌治疗中取到了较好的疗效，但对肝癌的疗效却不如索拉非尼；而处于临床研究阶段的

brivanib、linifanib

在III期临床试验中，因抗肝癌疗效未能超越索拉非尼而宣告失败。四、索拉非尼的临床试验结果为验证索拉非尼对于晚期肝癌的疗效，拜耳公司针对欧美和亚洲晚期肝癌患者（即不符合外科手术治疗标准或局部治疗后病情恶化的患者），分别开展了SHARP研究和ORIENTAL研究，它们均是符合循证医学要求的临床研究设计的国际多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究。SHARP研究纳入欧美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌为主，而Oriental研究是在亚太地区开展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期HCC患者为研究对象。两项研究结果一致表明，不同种族、地域的HCC患者接受索拉非尼治疗均有显著的临床收益，体现在生存改善、疾病控制率提高、生存期延长、到疾病进展时间延长。两个临床试验的结果如下表所示。研究名称人群病因索拉组比对照组的生存改善率疾病控制率至疾病进展时间中位总生存期SHARP研究欧美人群丙肝为主44％43％VS32％5.5个月VS2.8个月lO.7个月VS7.9个月。Oriental研究亚太人群乙肝为主47％35％VS16％2.8个月VS1.4个月6.5个月VS4.2个月。（注：索拉组为400mg/天，对照组为安慰剂）对中晚期肝癌患者来说，单一治疗很难完全控制疾病进展，联合治疗是目前提高疗效的重要方法。针对索拉非尼，也做过一些TACE+索拉非尼的临床试验。一项“TACE+索拉非尼”的肝癌多中心临床试验（START）的中国

区亚组分析结果，患者使用碘油+阿霉素

行介入治疗，每

6~8

周治疗

1

次；在首次介入后开始口服索拉非尼治疗，结果肿瘤进展的中位时间是

10.6

个月，中位生存时间

为

16.5

个月。一项索拉非尼联合

TACE、放射治疗的

Ⅱ期临床试验表明，肝癌患者采用先

TACE，后放射治疗，再序贯应用索拉非尼的治疗，1

年总生存率为

88%，而毒副作用并不严重，患者可以耐受。这些结果展示了索拉非尼与TACE、放射治疗的联合治疗优势和良好前景。但是如何进行联合，以达到最佳组合方式，还需要今后不断的临床实践来探索。索拉非尼虽同时还被批准用于治疗肾癌和甲状腺癌，但该药在肾癌治疗方面没有优势（疗效不如舒尼替尼和阿昔替尼），而且国内肾癌患者人数只有肝癌的1/10。甲状腺癌的患者人数则更少，因此索拉非尼的主要市场还是在肝癌的治疗领域。四、索拉非尼的市场分析1国际市场索拉非尼2005年上市后，销量逐年上升。据IMS的数据，该药的全球销售额从2006年的4586万美元，增长到2012年6.05亿美元。专家预计，到2017年可达到销售峰值8-10亿美元。2国内市场在国内，索拉非尼的销售在上市前几年保持着逐年稳步上升的态势。全国样本医院的购药金额从2008年的1.19亿，到2012年达到1.9亿元，年均增长13.5%。但到2013年又显著下滑至1.47亿元。由于索拉非尼仍处于专利保护期内（专利于2020年1月到期），由原研拜耳公司独家供货，其200mg/片的价格稳定在400元/片左右的价格水平。全国样本医院对索拉非尼的购药数量基本与购药金额同步涨跌。样本医院的购药数量从2008年的29万片，到2012年达到48万片，年均增长也是13.5%。2013年也呈显著下滑至37万片。作为新药，索拉非尼在国内市场的销量增速并不快，其销售数量也不大，到2013年甚至出现显著下滑，可能有以下几个原因：（1）价位太高，且未入医保。该药一天两片，费用在800元以上，一个月的服药费用超过2万月，患者经济负担过重，而且该药未进入国家或地方医保，完全由患者承担费用。而伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等其它多个口服靶向药均进入了部分地方医保。（2）有产自印度等地的低价仿制品通过地下途径在国内销售，其价格只有原研药的10%，侵蚀了部分市场份额。但这毕竟是非法渠道，无论是稳定的供应，还是质量和安全都得不到保障，增加了患者的用药风险。国内已有江苏豪森、齐鲁制药、石药等多家企业申报了该品种的仿制，展望未来，如果有国产仿制药上市后，将打破原研独家的价格垄断，大幅降低患者的服药成本，并