类风湿性关节炎治疗进展

类风湿性关节炎治疗进展

类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA),是一种以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节病变为主要临床表现的全身性自身免疫性疾病,其发病机制至今尚未完全明确。RA在我国的发病率为0.32%~0.36%,因此有一个十分庞大的患者群[1]。近些年随着关于RA认识和研究的加深,一些对RA的治疗方法已经取得了比较满意的临床疗效。

1类风湿性关节炎的发病机制

1.1遗传因素＞80%的类风湿患者携带有被称为共同表位的人类白细胞抗原(HLA-DRB1*04)。这些等位基因在HLA-DR分子β链表达高度同源的氨基酸序列[2],是HLA-DRB1抗原结核槽的主要构成序列。与RA有关抗原通过分子模拟或模糊识别机制与该抗原结合槽结合,并被T细胞受体识别,激活T细胞及其下游的自身免疫反应。

1.2滑膜中的免疫活性细胞

1.2.1T细胞T细胞是RA滑膜组织中的主要炎性细胞,其中以CD4占多数,是CD8细胞的4～14倍。RA滑膜组织中常有大量T细胞浸润,或弥漫性分布、或在血管附近灶状分布。T淋巴细胞活化后产生7-干扰素、白细胞介素2(IL-2)、II-6等,这些细胞因子刺激巨噬细胞(旁分泌)和T细胞(自分泌),分泌产生IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF-α)等致炎因子;另一方面,抗炎因子如可溶性白细胞介素1受体(slL-1R)、IL-10、IL-11等也被活化产生,只是致炎因子与抗炎因子原来的平衡被打破,偏向了致炎过程,导致了关节炎症的发生[4～6]。

1.2.2B细胞

目前,认为B细胞直接参与的关节炎的免疫反应尚且不足。一般认为,在接触抗原后,B细胞可结合摄入并处理抗原,再进一步递呈给T细胞,或者与软骨表面的免疫复合物结合,导致补体被激活,引发免疫反应。此外,B细胞还可以产生包括类风湿因子在内的多种自身抗体,甲型滑膜细胞和巨噬细胞产生的IL-6,或T细胞产生的IL-2都能刺激其产生。近年的研究证明,类风湿患者的外周血中和滑膜内的B细胞呈寡克隆增生,提示B细胞受抗原驱动的可能性。另一方面,B细胞作为抗原提呈细胞也参与RA滑膜炎性的病变[3,7]。

1.3细胞因子

细胞因子是一种存在于细胞外的由多糖蛋白构成的小分子多肽,主要包括由淋巴细胞产生的淋巴因子及单核巨噬细胞产生的单核因子,前者包括IL-2、IL-4、IL-10、TNF-γ、TNF-β等,后者包括IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β、GM-CSF、TNF-α等。另外,成纤维细胞和软骨细胞也可产生少量的细胞因子。许多细胞因子已被公认为是RA炎症及关节损伤的重要介质,其中,与RA最密切相关的细胞因子有

TNF-α、IL-2、IL-6[8,9]。

2类风湿性关节炎的治疗

RA治疗的目的是缓解关节症状、延缓病情进展、减少残疾发生、尽可能维护关节功能、改善患者的生活质量[10]。

2.1常规药物治疗

目前主要治疗RA的常规药物有:非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素、免疫调节剂。美国风湿病学会2002版类风湿性关节炎治疗指南推荐缓解病情的抗风湿药:羟氯喹(HCQ)、柳氮磺吡啶(SSZ)、甲氨蝶呤(MTX)三联方案。此外,口服小剂量糖皮质激素(＜10mg/d,或等效剂量的其他药物),以及局部注射糖皮质激素,对于病情活动的类风湿性关节炎患者缓解症状非常有效。

2.2中医中药治疗中药抗类风湿性关节炎的活性成分种类繁多,研究发现它们具有抗菌、抗炎、镇痛、免疫调节等多方面生理活性,对RA的治疗确切、安全、副反应少,临床显示了一定的潜力和独特优势,常用的药物有雷公藤多甙、青藤总甙等;中医的针刺疗法和蜂毒疗法在治疗RA也有一定的疗效[11]。

2.3外科治疗RA患者经过正规的内科治疗病情仍不能控制,或已到了晚期关节功能严重障碍的,为了防止病情的进一步发展,改善患者的生活质量,可以采用外科治疗。常用的方法有人工关节置换、关节成形、滑膜切除、软组织松解修复术等。人工关节置换术以髋、膝开展最多,技术最为成熟,一般手术后10年以上的成功率达90℅以上,对改善关节功能,提高生活质量有非常明确的作用。关节成形、滑膜切除、软组织松解修复术如能在关节镜下进行,其创伤更小,术后回复快,且可重复手术,效果更佳[12]。

2.4新技术治疗

2.4.1生物制剂近年来,随着对RA发病机制的逐步认识,生物制剂成为抗风湿药物中发展最为迅猛的新兴治疗手段之一,全球已有数十种生物制剂被批准应用于临床。生物制剂根据其治疗机制的不同,又可分为针对细胞因子、黏附分子、HLA分子、T/B细胞等的靶向治疗,其中针对细胞因子靶向治疗的TNF-α抑制剂是开发最为成功的生物制剂,全世界已有超过100万的患者接受该制剂治疗。生物制剂较传统药物相比较,其优势在于选择性针对免疫反应中某一致病因素进行靶向治疗,不会产生全身性免疫抑制,且起效迅速,患者耐受性良好[13,14]。

2.4.2造血干细胞移植(HSCT)

HSCT传统上用于治疗急性白血病、淋巴瘤等危及生命的疾病。随着技术方法的不断成熟和安全性的提高,其适应证已扩展至其他疾病,成为血液系统疾病、自身免疫疾病和基因缺陷疾病的重要治疗手段。已有动物实验证实,HSCT可从根本上治愈自身免疫疾病。目前从临床上观察到HSCT对RA也是有效的,主要体

现以下几个方面:①骨髓遭到破坏的RA患者在接受异体骨髓移植后病情得以缓解;②RA并非一良性的致畸型疾病,其死亡率显高于正常人群;③合并有其他恶性疾病的RA患者接受自体干细胞移植后病情获得明显改善。HSCT治疗RA的机制可能与免疫细胞介导免疫反应有关,因为HSCT后机体会发生免疫重建,免疫重建过程中患者的免疫调节可能产生免疫耐受或达到新的平衡,即对自身抗原决定簇产生耐受,从而导致无反应性或自身反应程度的下降,使RA得以治愈。但由于RA的病因并不是单一的,只要骨髓的微环境及生存的环境未改变,RA仍有复发的可能,HSCT后RA病情的复发可能与以下原因有关:自身反应的淋巴细胞克隆再回输;自身攻击的淋巴细胞克隆继续存活;患者原有自身抗原的持续刺激等,这些问题尚有待于更进一步研究[15,16]。

2.4.3基因治疗基因治疗是指为了治疗目的将新的遗传物质导入机体细胞的疗法,其基本思路是将正常的基因转移到受累宿主的细胞中,使其表达有功能的基因产物,进而纠正分子缺陷,治疗或缓解疾病。自1996年7月RA的第l例基因治疗关节炎的临床试验在美国匹兹堡医学中心开始,目前已有200多种基因治疗的临床试验正在进行中,其中绝大多数是诱导机体产生治疗蛋白,而不是替代有缺陷的基因。在风湿性关节炎基因治疗中,将细胞因子基因导入关节中的方法有三种,即间接体内基因转移、体内基因转移和关节内直接基因转移[17]。这三种方法在载体安全、基因表达、持续时间上各有其特点,研究者可根据的自己的需要选用。基因治疗用于类风湿性关节炎,虽然在动物实验和临床实验都已取得了可