β-–内酰胺类抗生素课件

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–内酰胺类抗生素汇报人：吴文静β–内酰胺类抗生素汇报人：吴文静1β

–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的β–内酰胺类抗生素和β–内酰胺酶抑制剂β–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2β–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制β–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制3β

–内酰胺类抗生素的分类β–内酰胺类抗生素的化学结构特点β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制过敏反应1.基本结构特点和作用机制β–内酰胺类抗生素的分类1.基本结构特点和作用机制41929年，英国医生Fleming发现青霉素有明显抑制革兰阳性菌的作用1941年，青霉素G广泛应用于临床1945年发现头孢菌素，1962年研制出第一代头孢菌素20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成抗生素类不断涌现，同时，相继发展第二代、第三代和第四代头孢菌素β–内酰胺类抗生素的基本母核有以下几类：1929年，英国医生Fleming发现青霉素有明显抑制革兰阳5临床上β

–内酰胺类抗生素的常见药物的基本结构有：临床上β–内酰胺类抗生素的常见药物的基本结构有：6β

–内酰胺类抗生素的分类β–内酰胺类抗生素的化学结构特点β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制过敏反应1.基本结构特点和作用机制β–内酰胺类抗生素的分类1.基本结构特点和作用机制7β–内酰胺类抗生素的化学结构特点：分子内有一个四元的β–内酰胺环；除单环β–内酰胺环外，与β–内酰胺环稠合的环上都有一个羧基；所有β–内酰胺类抗生素的β–内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链；β–内酰胺环为一个平面结构，但两个稠合环不共面；青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为（2S，5R，6R）的具有活性。β–内酰胺类抗生素的化学结构特点：分子内有一个四元的β–8β

–内酰胺类抗生素的分类β–内酰胺类抗生素的化学结构特点β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制过敏反应1.基本结构特点和作用机制β–内酰胺类抗生素的分类1.基本结构特点和作用机制9β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素通过抑制D10β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素的作用机制11β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素的作用机制12β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素的作用机制13β

–内酰胺类抗生素的分类β–内酰胺类抗生素的化学结构特点β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制过敏反应1.基本结构特点和作用机制β–内酰胺类抗生素的分类1.基本结构特点和作用机制14β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制某些耐药的细菌能产生一种β-内酰胺酶，这些酶能使β-内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制某些耐药的细菌能产生一15β

–内酰胺类抗生素的分类β–内酰胺类抗生素的化学结构特点β–内酰胺类抗生素的作用机制β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制过敏反应1.基本结构特点和作用机制β–内酰胺类抗生素的分类1.基本结构特点和作用机制16过敏反应外源性：外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量蛋白多肽类杂质；内源性：可能来自生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成高分子聚合物。过敏反应外源性：外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物17β-–内酰胺类抗生素课件18β

–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的β–内酰胺类抗生素和β–内酰胺酶抑制剂β–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制19天然青霉素半合成青霉素青霉素的构效关系2.青霉素类天然青霉素2.青霉素类20天然青霉素天然青霉素21代表药物——青霉素青霉素G也被称为苄青霉素，简称青霉素无定形白色粉末，微溶于水，溶于甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、苯、氯仿、丙酮，不溶于石油醚化学性质不稳定缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应代表药物——青霉素22在强酸条件或氯化汞的作用下：给药途径：肌注在强酸条件或氯化汞的作用下：23在碱性条件或某些酶的作用下：在碱性条件或某些酶的作用下：24天然青霉素半合成青霉素青霉素的构效关系2.青霉素类天然青霉素2.青霉素类25半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合物半合成青霉素耐酸青霉素26耐酸青霉素非奈西林和丙匹西林口服吸收良好，血药浓度均比青霉素V高，持续时间也比青霉素长阿度西林对流感嗜血杆菌的活性强耐酸青霉素27耐酶青霉素在半合成青霉素的过程中发现三苯甲基青霉素对β-内酰胺酶非常稳定，但抗菌作用极低，故合成了侧链体积较大的半合成青霉素，具有耐酶性质，如甲氧西林及萘夫西林耐酶青霉素在半合成青霉素的过程中发现三苯甲基青霉素对β-内酰28耐酶青霉素苯唑西林耐酶、耐酸，可口服，可注射氯唑西林、氟氯西林和双氯西林，耐酶耐酸性质提高，血药浓度高于苯唑西林耐酶青霉素苯唑西林耐酶、耐酸，可口服，可注射29耐酶青霉素将β-内酰胺环上的氨基与具有含氮的七环形成席夫碱，增加对β-内酰胺酶的稳定性代表药物：美西林及其双酯匹美西林耐酶青霉素将β-内酰胺环上的氨基与具有含氮的七环形成席夫碱，30广谱青霉素在苄青霉素的侧链引入α-氨基得到氨苄西林，对革兰阳性、阴性菌都有较强的抑制作用，但在酸性条件下不稳定，只能注射给药广谱青霉素在苄青霉素的侧链引入α-氨基得到氨苄西林，对革兰阳31广谱青霉素在氨苄西林苯基的4位引入羟基得到阿莫西林广谱、对酸稳定，口服吸收好广谱青霉素在氨苄西林苯基的4位引入羟基得到阿莫西林32广谱青霉素羧基、磺基等代替氨基，得到羧苄西林和磺苄西林对革兰阳性菌、阴性菌，铜绿假单胞菌和流感杆菌均有抑制作用广谱青霉素羧基、磺基等代替氨基，得到羧苄西林和磺苄西林33广谱青霉素氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，作用强而迅速广谱青霉素氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，作用强而迅34广谱青霉素将羧基酯化，口服吸收好广谱青霉素将羧基酯化，口服吸收好35广谱青霉素引入甲氧基，增大空间位阻，提高对酶的稳定性广谱青霉素引入甲氧基，增大空间位阻，提高对酶的稳定性36代表药物——阿莫西林又名羟氨苄青霉素白色或类白色结晶粉末，微溶于水，不溶于乙醇使用后易产生耐药性代表药物——阿莫西林又名羟氨苄青霉素37代表药物——阿莫西林易聚合代表药物——阿莫西林易聚合38代表药物——阿莫西林各种糖类和多元醇在碱性条件下均能加速其分解代表药物——阿莫西林各种糖类和多元醇在碱性条件下均能加速其分39天然青霉素半合成青霉素青霉素的构效关系2.青霉素类天然青霉素2.青霉素类40青霉素的构效关系6位的侧链酰胺基团主要决定其抗菌谱在分子中适当的部位增加立体位阻的基团，可以得到耐酶抗生素青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，制成酯，可改善口服吸收和药代动力学性质青霉素的构效关系6位的侧链酰胺基团主要决定其抗菌谱41β

–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的β–内酰胺类抗生素和β–内酰胺酶抑制剂β–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制423.头孢菌素类天然头孢菌素半合成头孢菌素的分类及其结构特征半合成头孢菌素的构效关系3.头孢菌素类天然头孢菌素43天然头孢菌素6天然头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P头孢菌素P抗菌活性中等，耐药性强；头孢菌素N抗菌活性较低；头孢菌素C的抗菌谱广，毒性较小天然头孢菌素6天然头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P44头孢菌素C7-ACA为其抗菌活性的基本母核耐酸，分子内张力小，比青霉素稳定头孢菌素C7-ACA为其抗菌活性的基本母核45天然头孢菌素6头孢菌素药物活性降低的主要原因是亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻天然头孢菌素6头孢菌素药物活性降低的主要原因是亲核试剂对β-463.头孢菌素类天然头孢菌素半合成头孢菌素的分类及其结构特征半合成头孢菌素的构效关系3.头孢菌素类天然头孢菌素47半合成头孢菌素的分类及其结构特征半合成头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、活性强、毒副作用低的特点半合成头孢菌素常用的母核有：半合成头孢菌素的分类及其结构特征半合成头孢菌素类抗生素具有抗48第一代头孢菌素耐青霉素酶，不耐β-内酰胺酶，用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染第一代头孢菌素耐青霉素酶，不耐β-内酰胺酶，用于耐青霉素酶的49第一代头孢菌素第一代头孢菌素50第二代头孢菌素对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代强第二代头孢菌素对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革51第二代头孢菌素第二代头孢菌素52第三代头孢菌素抗菌谱更广，对革兰阴性菌活性强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强第三代头孢菌素抗菌谱更广，53第三代头孢菌素第三代头孢菌素54第三代头孢菌素顺式体具有对多数β-内酰胺酶的高度稳定性反式体对β-内酰胺酶多不稳定第三代头孢菌素顺式体具有对多数β-内酰胺酶的高度稳定性55第四代头孢菌素3位含有带正电荷的季铵基团对青霉素结合蛋白亲和力强抗菌活性强对β-内酰胺酶稳定穿透力强第四代头孢菌素3位含有带正电荷的季铵基团56第四代头孢菌素第四代头孢菌素573.头孢菌素类天然头孢菌素半合成头孢菌素的分类及其结构特征半合成头孢菌素的构效关系3.头孢菌素类天然头孢菌素58半合成头孢菌素的构效关系半合成头孢菌素的构效关系59半合成头孢菌素的构效关系7位侧链引入亲脂性基团，扩大抗菌谱，增强抗菌活性7位酰胺的α位引入亲水性基团，增加口服吸收，改变抗菌活性和对酶的稳定性带有7β为顺式-甲氧压氨基-2-氨噻唑的侧链可提高对β-内酰胺酶的稳定性3位改造2位羧基制成酯半合成头孢菌素的构效关系7位侧链引入亲脂性基团，扩大抗菌谱，60β

–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的β–内酰胺类抗生素和β–内酰胺酶抑制剂β–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制61非经典的β–内酰胺类抗生素和β–内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类抗生素氧青霉素类抗生素青霉烷砜类抗生素单环β-内酰胺类非经典的β–内酰胺类抗生素和β–内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类62碳青霉烯类抗生素沙钠霉素抗菌谱广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶有抑制作用；化学性质不稳定亚胺培南耐酶，不能单独使用碳青霉烯类抗生素63碳青霉烯类抗生素西司他丁作为肾肽酶抑制剂，减轻药物肾毒性碳青霉烯类抗生素西司他丁作为肾肽酶抑制剂，减轻药物肾毒性64氧青霉素类抗生素代表药物——克拉维酸又称棒酸β-内酰胺酶抑制剂氧青霉素类抗生素代表药物——克拉维酸65氧青霉素类抗生素克拉维酸的作用机制单独使用无效，常与青霉素类药物联合使