药物合成化工第四章缩合反应1节

定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键第四章：缩合反应（CondensationReaction)第一节：a-羟烷基、卤烷基、氨烷基反应一、a-羟烷基化反应1.羰基a位碳原子的a-羟烷基化Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应)在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的a-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成b-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。H

10%

NaOHH3OH

+

CH2

COCH

C5℃OOHCH3

CH

CH2

C

H1）.醛、酮的自身缩合碱催化下醛、酮的a-活性氢首先形成烯醇负离子，迅速与另一分子醛、酮中的羰基发生亲核加成，经质子转移、消除而得到产物。21O2R1OH1RH

C

C

C

C

RHORRH2CR1C

CC

R1OR2

RH

C

C

R2-

H

O

OH

or

H

RH2C

C

R1O+B-RHCC

R1O-BH+

RH2C

C

R1O2R1O1RH

C

C

C

C

RHOR

+BH

-

B2R1OH1RH

C

C

C

C

RHOR+

BRH2CR1C

CC

R1OR+

BH +

OH碱催化缩合反应机理21RH

C

C

RORH2C

C

R1OHHRHCC

R1OHH+

RH2C

C

R1OHR1OHRH2C

C

C

C

R1HOHR-H2R1OH1RH

C

C

C

C

RHRHR1OH2RH2C

C

C

C

R1HOR-H2O,

-HRH2COR1C

CC

R1OR酸催化缩合反应机理2

CH3(CH2)nCOCH3OH or

HCH3(CH2)nCCH3CHCO(CH2)nCH365%不对称酮反应发生在羰基a位取代较少的碳原子上2

).Claisen-Schimidt

反应芳醛在碱催化下与脂肪族醛、酮缩合而生成b-不饱和醛、酮的反应ArCHO+RCH

CR2

1ArCHCHCR1O

OHR2H

OArCH

CCOR1RPhOHHHHRCO:

baseRCOPhHHPhOHHHH:

baseCROHPhHCRO反式为主O+

CH3

C

CH3O

CHONaOH/H2OOC

CHCOCH3HCHOCHO+

CH3CH2COCH2CH3EtONaCH3OCH3CHO+1

3CH3COCH2CH3NaOHHClC

C

C

C2H5H

HOC

CH3OC

CHCH3苯甲醛与不对称脂肪酮缩合时，碱催化得甲基位上缩合产物（1位缩合），酸催化得亚甲基位上缩合产物（3位缩合）。CHOCHO+

CH3CH2COCH2CH3EtOHOCH3CH33

).Tollens

反应甲醛在碱的催化下可与含有a-活性氢的醛、酮进行醇醛缩合，在醛、酮的a为引入羟甲基。2HCHO +

CH3CH2CH2CHOK2CO314

~

20oCH3CH2CCH2OHC

CHOCH2OH90%Tollens缩合(羟甲基化反应)含有a-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的a-碳原子上引入羟甲基的反应称为

Tollens缩合反应。HCHO稀NaOH40442℃+

CH3COCH32OH23COOHCOOHCH

CH

COCH

H2OCH2

CH

COCH3(45%)HOCH2CH2OHC CH2OH

+

HCOOHCH2OHCa(OH)24

HCHOCH3CHO

+O+

5

HCHOCaOH2OOHOCH2HOCH2CH2OHCH2OH+

HCOOH4).分子内的醇醛缩合反应具有a活性氢的二羰基化合物在催化剂碱的作用下，发生分子内的醇醛缩合反应，生产五元、六元环状化合物。OOLDAOOOO3H

OOHOLDA:lithium

diisopropylmide（二异丙胺锂）2.芳醛的a-羟烷基化（安息香缩合）6

52

C

H

CHONaCN

/

EtOH

/

H2OpH

7~8,6

5C

H

CCHC

H6

5OOH96%芳醛在含水乙醇中，以氰化钠为催化剂，加热后发生双分子缩合生成a-羟基酮的反应。OAr

C

H

+CNArC

HCNArCOHCN+OC

Ar1HCN

OAr

C

C

Ar1OH

HOCN

OHO

HAr

C

C

Ar1OHO

HAr

C

C

Ar1

22H

C

CHC

CHO

OHC

CHH22

H

C

CHKCN

/

C2H5OHCHO2H

O(H3C)2NH2OKCN

/

C2H5OHCHOCHO

+3

2(H

C)

NC

CHO

OH3.有机金属化合物的a-羟烷基化1).

Reformatsky反应醛或酮与a-卤代羧酸酯在金属锌粉存在下缩合而得b-羟基酸酯或脱水得a,b不饱和酸酯。R2R1CO

+XCHHCOOR1.

ZnR2R1CCHHCOOROHR2-H2O

R1CC

COORH2.H3O反应条件：无水操作锌粉活化

Zn

+HCl(20%)

….

丙酮…..

乙醚

……干燥Reformatsky的应用合成b-羟基羧酸酯合成b-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一O+

Zn +

BrCH2COOC2H5(Et)2Or.t.OH95%

~95%CH2COOC2H5RBr

CHCOOC2H5CHO

+Zn/PhH/Et2ORCH

CHCOOC2H5OHH2ORCH

CCOOC2H5还还RCH2CHCH2OH氧氧RCH2CHCHOOZn/

BrCH2COOC2H5OHCH2COOC2H5

H

-H2OCHCOOC2H5LiAlH4[O]CHCHOCH3COCH3

/(i-Pi-O)3Al99%OZn

/

BrCH2COOC2H596%COOC2H5LiAlH4CH2OH维生素A2).

Grignard反应有机卤化物与金属镁在无水醚存在下反应生成格氏试剂(RMgX)，格氏试剂与羰基化合物（醛、酮等）反应而得到相应的醇类。RMgX1R

CHO1R

CHOMgXR1RR

CHOH

+

Mg(OH)XHCHORCH2OMgXRCH2OH

+

Mg(OH)XR1COR2R2R1

COMgXRR2R1

CROH

+

Mg(OH)X二、a-卤烷基化反应芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3,SnCl4)或质子酸（H2SO4，H3PO4，HOAc)等缩合剂存在下，在芳环上引入卤烷基（CH2Cl)的反应.O

+

HH2C

H2COHCH2OHArH+CH2OHHArCH2OH+HClArCH2OH

+ArCH2Cl+

H2O氯甲基化试剂多聚甲醛/卤化氢；二甲氧基甲烷/氯化氢；氯甲基甲醚/氯化锌；双氯甲基甲醚/路易士酸等。CH3OCH2Cl+ZnCl2H3CO

CH2ClCH3OZnCl2+

CH2Cl+ArH

CH2ClZnCl2ArCH2Cl+

HCH3OZnCl2

+

HH3COZnCl2HCH3OH+

ZnCl2OOCH3H3CO+

(CH2O)n+

HCl70oCOOCH3H3COHOAcCH2Cl芳环上有释电子基，有利于反应进行；吸电子基则不利于反应进行。氯甲基可以转化为–CH2OH，-CH2OR，-CH2CN，-CHO，-

CH2NH2，-CH3

等基团，可以延长碳链。HCHO

/

HCl

/

HOAc

/

H

3PO

480

oC 77

%CHCl2KCN85%CH2

CNH

2O82%CH2

COOHBrH2CCH2BrNaHCO3

/

DMSOOHCCHO(CH2O)n

/

HBr80oC

,

32h55%115oC

,

3.5h37%三、a-氨烷基化反应1.Mannich

反应具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应。CORH2CR1+HCHO

+R2NHR2NCH2CHCR1ROMannich氨甲基化反应含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被a-氨甲基取代，得到b-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。.HCl++CH3RCOCH2CH2N

CH3H2O.HClCH3CH3HCHO

HNRCOCH3含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨R2N

CH2HR'CH2NR2

+

HR'H

+

CH2NR2H2O

+R2NCH2R2NCH2OHR2NH

+

HCHO回顾:颠茄酮（莨菪碱）的合成1)

1902年，德国化学家Willstatter

(1915，Noble

Prize）21

steps,

overall

yield

0.7%2）1917年英国化学家Robinson

(1947年获Noble

奖）3

steps,

overall

yield

90%Robinson为什么能发现这条合成路线？R1NHR2+HCHO+3R

R4OR3R4OR1NR2Mannich

Reaction

(1912)NCH3ONCH3OCOOHCOOHH,

-2

CO2pH=5COOH+

H2NCH3

+

OCH2CHOCH2CHOCOOHNHHOAcNH+

HCHO

+

(CH3)2NH

30440℃CH2N(CH3)2OH

C

H

+R2NHOHH

C

HNR2H2COCR1OR2NCH2CH2

CR1

+

OHOH

C

H

+2R

NHOHH

CNR2H

H

-H2OH

C

HNR2H2CCOHR1COHR2NH2CH2CR1 -H

OR