《药理学》药动学-课件

第一章第三节药物代谢动力学Pharmacokinetics1ppt课件药物代谢动力学，简称药动学。是指研究机体对药物的处置过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的动态变化。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物的转运；代谢变化过程也称为药物的生物转化；药物的代谢和排泄合称为药物的消除。药物体内血药浓度随时间而变化的规律常用药动学参数来表示

2ppt课件一、药物的跨膜转运3ppt课件

药物跨膜转运方式：简单扩散载体转运主动转运易化扩散细胞外细胞被动转运4ppt课件1．简单扩散又称脂溶扩散（脂溶性药物）药物通过生物膜的速度取决于膜两侧的浓度差和药物的油/水分布系数，药物的油/水分布系数是反映药物脂溶性的指标，其数值等于药物在油和水中溶解度的比值，数值愈大脂溶性愈高。特点：①顺差转运②不耗能③不需要载体2．滤过又称膜孔扩散（水溶性药物）特点：同上㈠被动转运5ppt课件3.易化扩散是指药物通过生物膜上的特异性载体进行不耗能的顺差扩散。(G、AA)其特点为：①顺差转运；②细胞不消耗能量；③需要载体；④有饱和现象；⑤经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。

如：钠离子通过钠离子通道内流、钾离子通过钾离子通道外流6ppt课件（二）主动转运特点：①逆差转运；②细胞需要消耗能量；③需要载体；④有饱和现象；⑤经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。如：钠泵将钠离子泵出细胞外、将钾离子摄回细胞内7ppt课件

体液pH值对脂溶扩散的影响临床应用的绝大多数药物均为弱酸性或弱减性的弱电解质，在体液内均呈现不同程度的电离，分子型药物脂溶性高，极性低，易进行脂溶扩散通过细胞膜；而离子型药物脂溶性低，极性高，不易进行脂溶扩散通过细胞膜。

8ppt课件弱电解质药物的电离程度受其环境pH值大小的影响，弱酸性药物在酸性环境(胃）中不易电离，分子型药物多，离子型药物少，药物的脂溶性高，易进行跨膜转运；而在碱性环境中却相反。弱碱性药物在碱性环境中不易电离，分子型药物多，离子型药物少，脂溶性高，易进行跨膜转运；而在酸性环境中却相反。酸性药

:酸

(分子型)

HAH++A

(离子型)

碱碱性药

:碱

(分子型)BoHoHˉ+B＋

(离子型)

酸9ppt课件二、药物的体内过程10ppt课件㈠药物的吸收药物的吸收(absorption)是指药物从用药部位越过生物膜进入血液循环的过程。药物吸收量的多少和吸收的速度，直接影响药物的作用强弱和起效快慢。

11ppt课件静脉＞吸入＞肌内＞皮下＞舌下及直肠＞口服＞皮肤12ppt课件静脉注射给药时药物直接进入血液循环，无吸收过程，故起效最快。吸入给药是挥发性液体、气体麻醉药或分散在空气中的固体药物的给药途径。肺泡表面积大（约200m2），血流丰富(肺毛细血管面积80m2

)，有利于和血中药物进行交换，肺既是药物的吸收器官，又是药物的消除器官。皮下或肌内注射给药，药物先沿结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。肌肉组织比皮下组织血管丰富。13ppt课件

舌下给药

舌下含药可从舌下毛细血管迅速吸收，无首过消除现象。但吸收面积小，药物难溶出，只适用于少数用药量小及脂溶性高的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等

直肠给药

直肠给药的目的主要是利用药物的局部作用，如用抗感染药治疗溃疡性结肠炎。直肠给药也能通过结肠粘膜吸收而发挥吸收作用，其优点是大约50%的吸收药物能直接进入腔静脉而避免肝脏的首过消除；避免药物对胃的刺激。但直肠吸收面积小，吸收速度慢而不规则，不少药物对直肠还有刺激作用14ppt课件

口服给药

口服给药药物从胃肠道粘膜吸收，因为胃内吸收面积小，药物在胃内的滞留时间短，所以药物在胃内吸收有限。小肠表面有绒毛，吸收面积大，肠蠕动快，血流量大，肠腔内pH值4.8～8.2，弱酸药和弱碱药均易溶解吸收，所以小肠是药物吸收的主要部位。15ppt课件其影响吸收的因素为：①药物的崩解度

②胃肠液pH值

③胃排空速度

④食物食物主要影响药物吸收的速度，大多数药物应空腹服药，对胃有刺激性的药物应在进餐时或餐后服用，以减少对胃的刺激

⑤首过消除(firstpasselimination)

是指口服药物经胃肠道吸收后，首先进入肝门脉系统，有些药物在经过肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。如硝酸甘油口服，首过消除可灭活约90%，因此口服疗效差，需舌下给药

16ppt课件皮肤给药

(Transdermal)

完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用，但一些脂溶性高的药物可制成透皮剂使用，作用可维持数天，如硝酸甘油贴剂贴于前臂内侧或胸前区，用于预防心绞痛发作

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二、药物的分布(distribution)

是指血液循环中的药物，越过生物膜进入到细胞间液和细胞内液的过程。药物的作用强度取决于药物在作用部位的浓度，药物的分布直接关系到药物的疗效和毒性。大多数药物在体内的分布是不均匀的，其影响因素主要有以下几方面：

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1.药物与血浆蛋白的结合率游离型药物结合型药物药物进入血液循环后可与血浆蛋白结合，与血浆蛋白结合的药物称为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。在药物的吸收部位，药物进入血液循环后与血浆蛋白结合，降低了局部的游离型药物浓度，有利于药物的吸收。吸收部位其他部位19ppt课件2.体液pH值和药物的解离度弱酸性药物易分布在碱性环境中；弱碱性药物易分布在酸性环境中某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？20ppt课件3.组织的亲和力

一些药物对某些组织有特殊亲和力，使这些药物在该组织的浓度明显高于其它组织。如碘在甲状腺的浓度高于其它组织1万倍，故可用131I诊断和治疗甲状腺功能亢进；氯喹在肝组织的浓度高于血浆700倍，可用于治疗阿米巴肝病

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4.器官血流量

药物分布到各种组织的速度取决于器官血流量。高灌注量的心、肝、肺、肾和脑组织药物分布速度快，药量多；而低灌注量的肌肉、皮肤、脂肪分布速度慢，药量少。受药物脂溶性的影响，早期分布的药物还可进行再分布。如静脉注射脂溶性很高的硫喷妥钠，脑组织和脂肪组织都能分布，因为脑组织的血流量明显高于脂肪组织，故首先分布于脑组织，呈现麻醉作用；但脂肪组织的数量明显多于脑组织，摄取硫喷妥钠的能力很强，故又从脑组织快速转移到脂肪组织，使麻醉作用很快消失

22ppt课件如:强心苷类药物慢效、长效:洋地黄毒苷97％中效：地高辛25％速效、短效：毒K5％23ppt课件5.特殊屏障

药物在血液与器官组织之间转运时所受到的阻碍称为屏障。这些屏障对药物在体内的不均匀分布产生一定的影响，其中较重要的为血-脑屏障和胎盘屏障。

24ppt课件（1）血-脑屏障

(blood-brainbarrier)脑组织毛细血管内皮细胞紧密连接；基底膜外有星形胶质细胞覆盖；毛细血管周围无结缔组织间隙。25ppt课件血-脑屏障只允许分子量小、脂溶性高的药物通过；不允许分子量大、极性高的药物通过，当期待发挥脑内抗感染或产生中枢神经药效时，应选择易通过血-脑屏障的药物。血-脑屏障的通透性并非一成不变，如炎症可使血-脑屏障的通透性增高，在脑膜炎患者，不易通过血-脑屏障的青霉素，在脑脊液中也能达到有效治疗浓度26ppt课件（2）胎盘屏障(placentalbarrier)是指将母体和胎儿血液隔开的屏障。其通透性和一般生物膜没有明显区别，分子量小、脂溶性高的药物均易通过(除肝素胰岛素)，孕妇和临产妇用药时，应注意防止母体用药危害胎儿和新生儿。如怀孕头三个月应禁用有致畸作用的药物；临产妇禁用吗啡，以免引起新生儿呼吸抑制

27ppt课件㈢药物的代谢

体内药物所发生的化学结构的改变，称为药物的代谢(metabolism)，或称为生物转化。目的：促进药物从体内排出药物（脂溶性高）代谢物（脂溶性低）意义：改变药理活性①灭活苯巴比妥对羟基苯巴比妥②活化可的松氢化可的松③非那西丁对乙酰氨基酚（扑热息痛）28ppt课件1.药物代谢的场所

体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力，但肝脏是药物代谢的主要器官，此外，胃肠道、肺、肾和皮肤也可产生有意义的药物代谢作用

29ppt课件2.药物代谢的步骤:

药物在体内代谢的方式有氧化、还原、水解和结合四种类型。分两步进行：第一步

大多数药物经过氧化、还原或水解反应转化为无活性的代谢产物，称为灭活。第二步即结合反应，是原形药物或第一步代谢产物的极性基团与体内的水溶性分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、甘氨酸等）相结合，使药理活性彻底消失，水溶性增加，利于药物从体内排出苯巴比妥对羟基苯巴比妥结合物氧化结合30ppt课件代谢I期II期药物结合药物无活性

活性或结合结合药物亲脂

亲水排泄31ppt课件3.药物代谢的酶系药物代谢的酶，根据存在部位的不同分为微粒体酶和非微粒体酶；又根据特异性的不同分为专一性酶和非专一性酶。（1）微粒体酶（非专一性酶）是指存在于肝细胞滑面内质网上的细胞色素P450酶系统，大约有100余种同工酶，是促进药物代谢的主要酶系统，故又简称肝药酶

（2）非微粒体酶（专一性酶）

存在于肝、肠、肾细胞的线粒体、细胞浆及血浆中，具有专一性，如胆碱酯酶水解乙酰胆碱，单胺氧化酶氧化肾上腺素等32ppt课件肝药酶的特点为：①选择性低，能催化多种药物的代谢；②变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、疾病的影响而产生明显的个体差异；③酶活性易受一些物质的影响而使其增强或减弱。33ppt课件与药酶的关系使酶活性

酶的合成药效毒性诱导剂增强增加降低减少抑制剂减弱减少增强增加药酶诱导剂：使药酶活性增加或生成增加的药物如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、乙醇等药酶抑制剂：使药酶活性降低或生成减慢的药物如氯霉素、异烟肼、西米替丁等4.酶的诱导与抑制34ppt课件四.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径35ppt课件1.肾排泄主动分泌(ActiveSecretion)

滤过(Filtration)

被动重吸收(Passivereabsorption)

36ppt课件

肾小管分泌

有些药物在近曲小管由载体主动转运进入肾小管，排泄较快。该处有两个主动分泌通道，一个是弱酸类通道，另一个是弱碱类通道，分别由两类载体转运，同类药物间可发生竞争性抑制。如青霉素和丙磺舒合用，后者可抑制前者的主动分泌，使青霉素的血药浓度提高，作用增强，作用时间延长。同样机制，氢氯噻嗪、阿司匹林、保泰松等竞争性抑制尿酸分泌而引起血尿酸升高，诱发痛风发作；

37ppt课件

肾小管重吸收

通过滤过和主动分泌进入肾小管中的药物，随着尿中水分的重吸收，尿中药物浓度逐渐升高，当超过血浆药物浓度时，那些分子量小、脂溶性高的药物主要通过简单扩散，被重吸收入血；只有那些分子量大，极性大，脂溶性低的游离型药物以及药物的代谢产物随尿排泄

38ppt课件弱电解质药物在尿中的电离度受尿液pH值的影响，从而影响他们的重吸收和排泄。弱酸性药物在酸性尿液中，电离度小，脂溶性高，易被重吸收，排泄较慢；而在碱性尿液中，电离度大，脂溶性低，不易被重吸收，排泄较快。弱碱性药物则与此相反。

39ppt课件因此，可以通过改变尿液的pH值，加速或延缓弱电解质药物的排泄。如巴比妥类、磺胺类和水杨酸类等弱酸药中毒时，常用碳酸氢钠碱化尿液，使其电离度增加，脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾脏排泄；而在吗啡、阿托品等弱碱药中毒时，常用氯化铵酸化尿液，使其电离度增加，脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾脏排泄

40ppt课件2.药物经胆汁排泄

一些药物原形及其代谢产物可被肝细胞主动分泌到胆汁中，随胆汁进入肠道，从粪便中排泄。药物经胆汁排泄的临床意义为：①一些抗菌药经胆汁排泄，如红霉素、利福平等，由于胆汁的浓缩使胆汁中药物的浓度超过血药浓度，有利于胆道感染的治疗；41ppt课件②某些药物可随胆汁进入肠道，然后被肠道重吸收，由门静脉重新入肝，形成药物的肝肠循环。肝肠循环多的药物半衰期长，排泄缓慢，并易引起蓄积中毒。如洋地黄毒苷口服吸收后约有26%形成肝肠循环，所以作用时间明显长于其它常用强心苷。肝肠循环的药物，最终必须依赖肾排泄。42ppt课件Liver小肠粪排泄门静脉胆汁排泄和肝肠循环胆管43ppt课件3.药物经乳汁排泄

一些药物可经乳汁排泄，一般对乳儿无害。但乳汁较血液的pH值低，有利于弱碱药进入乳汁，如吗啡、阿托品、甲巯咪唑等在乳汁中的浓度较高，对乳儿可产生不良影响，故哺乳期妇女用药时应加以注意。

44ppt课件4.药物经其它途径排泄

挥发性药物如麻醉乙醚、氧化亚氮等主要从肺排出；很多药物可从唾液排出，而且唾液的药物浓度与血药浓度有一定的相关性，当确定了这种相关性后，可通过测定唾液药物浓度代替检测血药浓度；一些药物也能经胃肠排泄，所以当吗啡中毒时，洗胃、导泻有一定意义。

45ppt课件三、药物的速率过程血药浓度的动态变化46ppt课件（一）血药浓度-时间曲线

时量曲线（药时曲线）以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标，所绘制的血药浓度随时间而变化的曲线

47ppt课件持续时间20406080100用药后药物在体内量的变化曲线血药浓度安全范围峰浓度高峰时间潜伏期残留期时间最小有效浓度最小中毒浓度48ppt课件曲线的升段表明药物吸收的速度大于消除的速度，曲线峰值表明药物吸收的速度等于消除的速度，曲线的降段表明药物吸收的速度小于消除的速度。非血管途径给药，血药浓度-时间曲线可分为三期：①潜伏期

是指给药到开始出现疗效的时间，静脉给药一般无潜伏期；49ppt课件②持续期

是指药物维持有效浓度的时间；③残留期

是指血药浓度降至有效浓度以下到从体内彻底排除的时间。残留期的长短取决于药物的消除速度，残留期长，药物从体内消除慢，用药间隔时间如果过短，易引起蓄积中毒。血药浓度-时间曲线决定每次给药量，每次给药量应使血药浓度在有效浓度以上和中毒浓度以下。50ppt课件㈡药物的消除和蓄积药物的消除（elimination）药物在体内代谢、排泄，使药理活性逐渐下降的过程。分类：恒比消除、恒量消除

恒比消除是指单位时间内药物消除的比值不变。血药浓度越高，单位时间内消除的药量越多，大多数药物是按恒比方式进行消除的。恒量消除是指在单位时间内药物消除的量不变。当机体消除功能低下或用药量超过机体最大消除能力时，药物按恒量形式进行消除，否则以恒比形式进行消除

51ppt课件药物的蓄积:是指当反复多次给药时，如果药物吸收的速度大于消除的速度，使血药浓度逐渐升高的现象。如果药物适当的蓄积，使血药浓度在有效浓度以上，对治疗疾病有利；如果药物过度的蓄积，使血药浓度超过中毒浓度，将引起蓄积中毒

52ppt课件

药物消除方式：

一级消除动力学（恒比消除）单位时间时间内消除恒定比例的药物

n=1dC/dt=-kC零级消除动力学（恒量消除）单位时间时间内消除恒定量的药物

n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数53ppt课件时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度1.一级消除动力学消除速度与血药浓度成正比2.零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除达最大能力后的消除方式（因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关）54ppt课件另：混合速率（非线性消除动力学）低浓度:一级高浓度:零级时间浓度对数浓度时间55ppt课件㈢药动学的基本参数56ppt课件表观分布容积表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)是假定药物均匀分布于体内所需要的理论容积，即药物在体内分布平衡时体内药量（A）与血药浓度（C）之比值。其计算公式为：Vd=A/C。式中Vd的单位为L。

57ppt课件一个70kg体重的正常人，Vd在5L左右时，表明药物主要分布于血液内；Vd=10~20L时则药物分布于细胞外液；Vd≧40L时则表明药物分布于全身体液(细胞内、外液)中；Vd＞100L时则药物集中分布至某些器官或大范围组织内（储库），前者如碘集中于甲状腺，后者指骨骼或脂肪组织等。一般来说，Vd越小药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大药物排泄越慢，在体内存留时间越长。

58ppt课件血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrug

Volume (±L/70kg)氯喹

17000普萘洛尔250氨茶碱

30甲苯磺丁脲

659ppt课件意义：

推测药物在体内的分布范围地高辛：0.5mg

0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C60ppt课件

血浆半衰期（t1/2）

血浆药物浓度下降一半所需时间

半衰期是反映药物消除速度的指标，半衰期长药物消除的速度慢，半衰期短药物消除的速度快。对每一个恒比消除的药物，半衰期是一个恒定值，不因血药浓度的高低而变化，也不受给药途径的影响，但受肝肾功能的影响。肝功能不全可使经肝代谢的药物半衰期延长；肾功能不全可使经肾排泄的药物半衰期延长。

61ppt课件半衰期的意义:①是药物分类的依据

根据半衰期的长短，可把药物分为短效药、中效药和长效药；②是确定给药间隔时间的依据

半衰期短则给药间隔时间短，半衰期长则给药间隔时间长；③预测达到稳态血药浓度的时间

以半衰期为给药间隔时间，大约经过5个半衰期，血药浓度就达到稳态血药浓度，此时药物吸收的速度和药物消除的速度相等；④预测药物的基本消除时间

通常停药时间达到5个半衰期，体内药量消除达96%以上即认为基本达到消除。

62ppt课件稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关63ppt课