补体系统和补体活化课件

ComplementSystem补体系统和补体活化Content1,Thecomponentsofcomplementsystem2,Theactivationofcomplementsystem3,Thefunctionofcomplementsystem4,Theregulationofactivationpathwayofcomplementsystem5,ThediseasesassociatedwithcomplementsystemJulesBordetPaulEhrlichThehistoryofcomplementdiscoveryBordet发现霍乱弧菌抗血清溶菌作用依赖于特异性抗体的存在和血清中一种热敏感的成分。Ehrlich独立完成了类似的工作，并将之命名为ComplementThedefinitionofcomplementsystem1，补体

（Complement,C）2，补体系统（complementsystem）3，补体来源：肝实质细胞和巨噬细胞是补体的主要来源。1.参与补体活化的分子Classicalpathway:

C1(C1q,C1r,C1s),C4,C2,C3MBLectinPathway(mannan-bindinglectin，甘露聚糖结合凝集素):

MBL,MASP-1(serineprotease，丝氨酸蛋白酶-1),MASP-2,C4,C2,C3Alternativepathway:FactorB,FactorD,C3Terminalactivation:

C5,C6,C7,C8,C9补体的组分(30余种分子)2.参与调节补体活化的分子可溶性分子:C1INH（C1inhibitor,C1抑制物），FactorI，FactorH,properdin（备介素）,C4bp（C4bindingprotein,C4结合蛋白)等膜分子：MCP(membraneco-factorprotein,CD46,膜辅助蛋白),DAF(decay-acceleratingfactor,衰变加速因子),MIRL(membraneinhibitorofreactivelysis,CD59,反

应性溶解膜性抑制物),同源限制因子3.补体受体（膜分子）CR1,CR2,CR3,CR4,CR5,C1qR,C3aR,C5aR补体活化后裂解片段的命名以该成分的符号后附加小写英文字母表示，如C3a、C3b等，其中裂解后的小片段为a，大片段为具有酶活性的成分或复合物:在其符号上划一条横线（C4b2b,C4b2b3b)灭活的补体片段:在其符号前加英文字母i，如iC3bbaab﹢补体的活化经典途径MBLectin

途径旁路途径一、经典激活途径（classicalpathway）C1(C1q→C1r→C1s)→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9

启动阶段活化阶段

膜攻击阶段

启动阶段C1与IgM和IgG的结合活化阶段形成C3及C5转化酶的过程二、甘露聚糖结合凝集素激活途径（MBLectinpathway）MBL→MASP→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9

识别阶段 活化阶段膜攻击阶段Mannose-bindinglectin,MBL-associatedserineprotease

MBL是C型凝集素,存在于血清中，其作用像模式识别分子，识别和结合微生物表面多种碳水化合物，激活补体系统。识别阶段

MBL在正常血清中的水平低，在急性相反应时，其水平明显升高，MBL是1种急性相蛋白。急性相反应发生在病原体感染早期，巨噬细胞和中性粒细胞产生TNF-、IL-1和IL-6，诱导肝细胞合成与分泌MBL、C反应蛋白、纤维蛋白、淀粉样蛋白等急性相蛋白。

MBL与C1q并不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子结构类似。MBL的结构示意图MASP1/3和MASP2/sMAP的基因结构MASP在血循环中以单链存在，与微生物结合的MBL-MASP复合物中的MBL发生构象改变，激活MASP，MASP被切断成重链和轻链，两者由二硫键相联。

MASP-2能切割C2和C4，MASP-1能直接切割C3。MASP-3的功能不清，可能竞争性地与MBL结合，对补体MBL途径起抑制作用。三、旁路激活途径（alternativepathway）识别与激活C3bBb极不稳定，可被迅速降解。血清中的备解素可与C3bBb，并使之稳定。C3bBbC3C3b⁺C3a备解素（Properdin）的功能后期激活C3bBbC3C3b⁺C3a自发C5转化酶形成B因子D因子PC3bBbPC3C3aC3bC3bBb3b

旁路途径的激活与调节具有两个重要的特点1.旁路途径是补体系统的重要放大机制,产生的C3b分子再参与旁路激活

途径，形成更多的C3转化酶。2.旁路途径可以识别自己与非己正常情况下，体内不断产生低水平的C3b，少数C3b可结合于颗粒表面。自身细胞表面的调节蛋白(如DAF,decay-acceleratingfactor,衰变变加速因子)可加速C3转化酶（C3bBb）降解；微生物表面则缺乏此类调节蛋白，结合于微生

物表面的C3b与B因子形成稳定的C3bB，进而形成具有酶活性的C3bBb。

MAC（membraneattackcomplex)的形成五、补体激活的共同末端效应-补体活化的调节Balance活化成分的衰变大多数补体活化后的产物极不稳定，如：

C3b,C4b半衰期60微秒

C4b2b的半衰期在37ºC为5分钟

C5b半衰期在37ºC为2.3分钟

C567半衰期0.1秒

C5a,C3a,C4a可以被羧肽酶裂解参与调节补体活化的分子可溶性分子:C1INH（C1inhibitor,C1抑制物），FactorIFactorHproperdin（备介素）

C4BP（C4

bindingprotein,C4结合蛋白)

膜分子：MCP(membraneco-factorprotein,CD46,膜辅助蛋白),DAF(decay-acceleratingfactor,CD55,

衰变加速因子)MIRL(membraneinhibitorofreactivelysis,CD59,膜性反

应性溶解抑制物)补体受体（膜分子）CR1,CR2,CR3,CR4,CR5,C1qR,C3aR,C5aR经典途径的调节经典途径的调节旁路途径的调节膜攻击复合物形成的抑制C8结合蛋白：抑制C9聚合及其与C5b-8S蛋白：C5b67复合物群集素(SP40/40):与C5b-7,C5b-8,C5b-9结合，抑制MAC组装CellReports，1,200–207,March29,2012膜攻击复合物形成的抑制

调控的意义确保酶促反应发生在靶细胞表面,避免过量的生物活性物质引起的炎症反应,使自身组织或细胞不受损伤防止补体过度消耗补体的生物学作用

补体片段如何结合于细胞膜thioesterbond（硫脂键）与细胞表面的羟基或氨基结合一、识别和清除入侵的微生物溶解细胞、细菌和病毒调理吞噬C3a、C5a等片段又称作过敏毒素（anaphylatoxin)，通过与炎症细胞上相应受体结合，诱导细胞向炎症部位聚集，使之活化，产生并释放多种生物活性物质。羧肽酶N令其失活。炎症介质作用二、促进对死亡细胞和改变了的自身细胞的清除

凋亡细胞膜上补体激活调节分子消失，成为补体激活的表面。C1q、MBL、C3b等可与凋亡细胞的分子结合三、促进免疫复合物清除循环中的免疫复合物激活补体，产生的C3b覆被免疫复合物，后者通过CR1结合于红细胞，并被携至肝脏和脾脏，避免其沉积于其它组织和器官。在肝脾内，免疫复合物与红细胞解离，并被巨噬细胞吞噬。C1、C2、C4、CR1缺陷个体免疫复合物清除障碍，易发系统性红斑狼疮。四、调节适应性免疫应答

补体介导的调理作用APC摄取抗原、提呈附着于抗原表面的C3d介导BCR与

CR2/CD19/CD8交联B细胞活化

C3b/C3d-CR1/CR2抗原特异性T细胞增殖

C3b/C4d-CD46调节性T细胞C3a-C3aRTh2应答补体系统与疾病补体系统与疾病补体固有成分的遗传缺陷补体调节蛋白缺陷补体系统与疾病感染性疾病：免疫性疾病：SLE,肾小球肾炎，血管炎，溃疡性结肠炎，关节炎｛补体遗传性缺陷遗传性血管神经性水肿(Hereditaryangioedema)临床表现：反复发作的皮肤和粘膜（胃肠道、呼吸

道）水肿病因：C1Inh遗传缺陷，导致C1过度活化，进而大

量产生C2a，增加毛细血管通透性。常染色体

显性遗传。补体调节蛋白缺陷