二氢吡啶类钙拮抗剂的研究进展与临床应用

二氢吡啶类钙拮抗剂的研究进展与临床应用1971年，药理学家Fieckensfein发现血管扩张药普尼拉明（心可定）和维拉帕米（异搏定）的冠脉舒张作用和对心脏的负性肌力作用，并证实其作用机制是抑制Ca2+经电压调控的钙离子通道（VOC）内流，且这一作用可被增加细胞外Ca2+浓度而翻转，故将这一类药物命名为钙通道阻滞剂（CalciumChannelBlocker）,又称钙拮抗剂（CalciumAntagonist）。钙拮抗剂问世30余年来，发展十分迅速，药物品种已从最初的三种原始型药物（维拉帕米、硝苯地平和地尔硫卓）扩展成种类繁多的40余种药物，成为治疗心、脑血管疾病药物的大家族。1987年世界卫生组织（WHO）将钙拮抗剂分类为二氢吡啶组（1,4DHP）和非二氢吡啶组；1990年国际高血压联盟（ISH）和WHO推荐钙拮抗剂为5个一线降压药物之一；依据中国高血压联盟的统计，目前我国接受高血压药物治疗患者中约50%在使用钙拮抗剂。其中DHP在化学结构上有较大的改造余地，作用研究进展突出，引进品种众多，市场前景广阔，其代表药物硝苯地平、尼莫地平在1992〜2000年世界畅销药品排序分列第2、5位，在临床应用上也日趋广泛，对心、脑血管疾患和非血管疾病上均显示了良好的疗效，是近年来发展十分活跃的领域，其进展趋势详见表1：钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，它选择性地允许Ca2+及其他少数二价阳离子如Ba2+、Sr2+通过。钙通道除开放时所需的去极化程度较高外，还受神经递质的调控，故分为电压依赖型通道（PDC）、电压调控型通道（VOC）和受体激动型通道（ROC）。近年研究发现：DHP钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白（双氢吡啶类点位）和RDC的L型（双氢吡啶类敏感型），使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。1.1DHP的药效学进展（1）降低心脏负担和心肌代谢DHP阻滞Ca2+经钙通道内流，使心肌胞浆内的游离的Ca2+浓度降低，心肌收缩力相应减弱，使心脏作功减少，心肌耗氧相应降低；此外由于扩张血管和降低血压也使心脏回流减少，后负荷减轻，在总体上降低心肌代谢。DHP还抑制窦房结电位的发放频率、振幅和传导速度，减慢心率，在离体心脏标本上其减慢房室传导的作用最强，但在整体上则由于用量小和交感反射而使心率及房室传导加快。（2）松弛血管、支气管和胆道平滑肌，近年研究证实，DHP可使血管平滑肌舒张，对由5－羟色胺、去甲肾上腺素所致的血管收缩也有松弛作用；对冠脉尤其当冠脉处于收缩状态时，其舒张作用亦明显；对周围血管包括肾、脑、肠系膜、肢体血管也有舒张作用，降低总外周阻力。动物实验显示，硝苯地平对K+引起的豚鼠胆囊平滑肌和胆道口括约肌的收缩具有明显的抑制作用，且随浓度的增加而增强。此外，对支气管、胃肠道、子宫平滑肌也有松弛作用。（3）保护脑、肝、肾脏功能DHP对肝细胞具有保护作用，能增强肝细胞对抗毒物的抵抗力和阻止肝脏纤维化的发展，国内报道，以四氯化碳诱发急性肝损伤小鼠为模型，实验前后均喂服硝苯地平，结果显示，小鼠急性肝损伤24h，ALT和AST值减少，1wk内降至正常，肝组织损害减轻，1wk后修复，与对照组有极显著的差异（P<0.001）。（天津医药杂志，1995年）近年报道，DHP对肾功能有重要的保护作用并对肾血液动力学产生影响，包括扩张肾入球和出球小动脉，增加肾血流量和肾小球滤过率，降低体循环压力和减轻肾脏肥大。另在肾移植过程中，由缺血－再灌注而造成的肾组织损伤在所难免，而在这种损伤中Ca2+内流和氧自由基（OFR）的产生起着主导作用，而DHP可减少Ca2+内流和OFR的产生，从而对移植肾具保护作用。（中华心血管病杂志，1996年）同时它还抑制淋巴细胞的增殖，减少缺血性损伤组织释放抗原物质，也减少由此诱发的排斥反应。动物实验表明，尼莫地平还有增加脑血流，预防暂时阻断脑循环后脑缺血性损害和促进神经症状恢复的作用，并减少或防止细胞的死亡。（4）对抗血小板粘附、聚集和释放的活化反应在多数情况下，血小板活化与胞浆中Ca2+浓度升高有关，国内研究报道,DHP对血小板黏附、聚集和释放等活化反应有明显的抑制作用。（中华血液杂志，1995年）国外研究也证实，硝苯地平在体外可抑制由胶原、二磷酸腺苷（ADP）或A23187诱导的血小板聚集和释放，也可抑制由外源性花生四烯酸（AA）或血栓素（TXA2）诱导的血小板聚集。（ThrombHaemost，1992年）其机制主要是抑制血小板Ca2+的跨膜内流和血小板内存Ca2+的动员；另也通过干扰AA代谢，减少TXA2的生成而产生对血小板功能的抑制作用。（AmJCardiol,1985年）（5）对抗氧自由基自由基（OFR）在人体衰老进程中十分有害，近年报道，DHP具有抗OFR的作用，能减轻和消除OFR对细胞的损害。（心血管病学进展杂志，1995年）另一报道，氨氯地平对脂质过氧化酶有很强的抑制作用，可减少细胞膜氧化损伤，抑制心血管细胞产生细胞因子，阻止TNFa等引起的细胞凋亡。（中国医药导刊，2000年）山东医学院心血管病研究室对102例老年动脉硬化患者随机分为治疗组和安慰剂组，以健康志愿者50例作对照，采用SHG—1型生化发光测量仪，测定脂质过氧化物（LPO）和超氧化物歧化酶（SOD）,评价尼群地平的抗脂质过氧化作用。经4年的观察认为，尼群地平持续治疗可使OFR致脂质过氧化损伤减轻，有肯定的抗动脉粥样硬化作用。(中华心血管病杂志，1996年)(6)对抗动脉粥样硬化从动粥斑块形成到斑块溃疡、破裂和管腔闭塞的过程中，Ca2+的积聚、钙化逐渐增加和Ca2+作为第二信使在平滑肌细胞的迁移、增殖及在基质成分的形成中起主要的作用。目前世界上至少十余篇报道证实:硝苯地平和尼卡地平对新的粥样硬化斑块的形成有抑制作用。1.2DHP在药代动力学上的进展DHP钙拮抗剂在化学结构上不断衍化，使其在人体内被处置过程的药动学性质具有下述特点:(1)肝脏首过效应显著DHP类各药在胃肠道吸收良好，吸收率均超过90％，但通过肝脏时首过效应显著，大部分药物被生物转化成无活性的代谢产物经肝至粪便中排泄，而进入血循环的药量不多，因而生物利用度较低，大部分在30％以下，其中仅硝苯地平、尼群地平可达50%〜60%,氨氯地平则最高达64%〜100%。(2)血浆药物浓度达峰时间快速，除氨氯地平外，所有药物口服后达血药最大的浓度时间均较快，约0.5〜2h。(3)表观分布容积较大，DHP吸收后在体内分布较广，表观分布容积参数均在40L∕kg以上，并与血浆蛋白结合率高，全部大于90%,且结合多为可逆性，结合部分可被其他药物所置换。（4）肾脏清除率较低本类药物肾脏清除率很低，均＜5%以下，故对肾功能不全者，多数不必调整剂量；但肝脏受损者或肝血流量减少者，应酌情减量（中华心血管病杂志，1996年）近年来，DHP药动学性质发生两种变化，一是对原始型药物，特别是第一、二代钙拮抗剂进行药物剂型工艺上的变革，将普通型改造成缓释型、控释型，改变其在体内的释放速度，维持稳态浓度，减少给药次数，也相应减少药物的不良反应，如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平和