代谢疾病和营养疾病的生化机制培训课件

代谢疾病和营养疾病的生化机制（一）糖尿病概念

糖尿病是由遗传和环境因素共同作用而引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征。胰岛素分泌、胰岛素作用或两者同时存在的缺陷引起碳水化合物、脂肪、蛋白质、水和电解质等代谢紊乱，临床以慢性（长期）高血糖为主要的共同特征一、糖尿病的分型及诊断2代谢疾病和营养疾病的生化机制并发症急性并发症：糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒。慢性并发症：大血管并发症，微血管并发症（糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病）,糖尿病神经病变、糖尿病足，糖尿病皮肤病变，感染等。3代谢疾病和营养疾病的生化机制（二）糖尿病分型：Ⅰ型糖尿病为胰岛素依赖型，指由于胰岛B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病。5-10%的糖尿病患者为Ⅰ型，通常发生于儿童及年龄小于30岁的年轻人。Ⅱ型糖尿病为非胰岛素依赖型，指从胰岛素相对不足或胰岛素作用下降（胰岛素抵抗）所致的糖尿病。占糖尿病患者的90%以上，多发生在40岁以上成年人和老年人。Ⅱ型糖尿病经常有遗传背景，肥胖以及不健康的生活方式作为环境危险因素会促进其发生其它型糖尿病4代谢疾病和营养疾病的生化机制Ⅰ型与Ⅱ型糖尿病的鉴别

5代谢疾病和营养疾病的生化机制6代谢疾病和营养疾病的生化机制（三）糖尿病诊断标准（WHO1999）糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或空腹血浆葡萄糖（FBG）水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或OGTT试验中，2hPG糖水平≥11.1mmol/L注：需再测一次，予以证实，诊断才成立7代谢疾病和营养疾病的生化机制案例一

主诉：患者，男，3岁，因“口干多饮多尿两周，发热约两天”入院。病史：患者两周前出现口干、多饮、多尿，其家长未予重视。近两天出现发热、咳嗽，伴消瘦、明显乏力；经查血糖29.9mmol/L，尿常规：葡萄糖（+++）、酮体（+++），糖化血红蛋白9.7%

。收入院。既往体健，无药物过敏史。个人史和家族史无特殊。二、病例8代谢疾病和营养疾病的生化机制查体：身高95cm、体重14公斤神清，精神一般，营养发育正常，口中闻及烂苹果味，皮肤弹性可，咽部充血，扁桃体Ⅰ度大，无脓点，余无特殊。辅助检查：血糖：29.9mmol/L，血常规：白细胞11.0*10^9，中性66.3%；尿常规：葡萄糖（+++）、酮体（+++）、PH:5.5；糖化血红蛋白：9.7%；胰岛细胞抗体（ICA）阳性、胰岛素自身抗体（IAA）阴性、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）阳性9代谢疾病和营养疾病的生化机制诊断要点：男，3岁多饮、多尿和消瘦（三多一少），口中闻及烂苹果味发热、咳嗽随机血糖：29.9mmol/L尿常规：葡萄糖（+++）、酮体（+++）糖化血红蛋白：9.7%胰岛细胞抗体（ICA）阳性、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）阳性10代谢疾病和营养疾病的生化机制案例二主诉：患者，男性，57岁，因“口干多饮多食一月，加重一周”入院。病史：患者一月前无诱因出现口干，多饮、多尿，多食、易饥，未予重视。近一周上述症状加重，烦渴、多饮，每日饮水量达3000ml左右，伴明显乏力；查空腹葡萄糖16.48mmol/L，餐后2小时血糖28.16mmol/l；尿常规：尿糖（+++），酮体（-）；糖化血红蛋白9.0％。既往史：否认高血压、心脏病史，否认肝炎、结核病史，有“青霉素”过敏史。家族史：其姐姐有糖尿病。11代谢疾病和营养疾病的生化机制查体：T：36.2℃，P：79次/分，R：18次/分，BP：132/83mmHg，身高178cm，体重80kg，BMI25.2kg/m2，神清，精神可。口中无烂苹果味，无深大呼吸，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心率79次/分，律齐；双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动良好。

12代谢疾病和营养疾病的生化机制

辅助检查：空腹C肽907.3pmol/l，餐后C肽2518.0pmol/l；空腹胰岛素8.09uIU/ml，餐后胰岛素41.97uIU/ml；胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体均阴性。肝、肾功能正常；心电图示窦性心律；尿24小时总蛋白、白蛋白，24小时肌酐，尿白蛋白/尿肌酐正常。颈动脉彩超示：右侧颈动脉斑块，双下肢动脉彩超示：动脉内膜增厚。13代谢疾病和营养疾病的生化机制诊断要点：男，57岁多饮、多尿和多食，BMI25.2kg/m2空腹葡萄糖16.48mmol/L，餐后2小时血糖28.16mmol/l尿常规：葡萄糖（+++）其姐姐有糖尿病空腹C肽907.3pmol/l，餐后C肽2518.0pmol/l；空腹胰岛素8.09uIU/ml，餐后胰岛素41.97uIU/ml；颈动脉彩超示：右侧颈动脉斑块，动脉内膜增厚14代谢疾病和营养疾病的生化机制临床诊断:病例一Ⅰ型糖尿病糖尿病酮症病例二Ⅱ型糖尿病糖尿病血管病变15代谢疾病和营养疾病的生化机制三、病因及病理机制

遗传环境因素自身免疫胰岛素分泌缺陷胰岛素作用缺陷16代谢疾病和营养疾病的生化机制（一）Ⅰ型糖尿病的病因及发病机制1、遗传学易感性HLA系统多态性研究发现1型糖尿病的易感基因有HLA-DQb1链57位非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时是保护基因）和HLA-DQA1链52位精氨酸。近年来利用PCR（聚合酶链反应）从人类基因组中筛选出一些第二代IDDM易感基因：IDDM2（11p15）、IDDM12（2q33上的CTLA4）、GCK3（葡萄糖激酶3）等。胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复（VNTR）与IDDM易感性相关

17代谢疾病和营养疾病的生化机制2、病毒感染及化学等环境因素启动自身免疫反应细胞因子（cytokine，CK）对Th1/Th2比例的调节作用与IDDM有关病毒→Th1刺激因子→（IL-12）→

TNF-α→杀伤少量β细胞→自身抗原被提呈给Th→生成抗体ICA、IAA、GAD65→募集更多的炎性细胞→放大β细胞损伤效应→胰岛素（insulin，INS）水平下降18代谢疾病和营养疾病的生化机制主要与β细胞的INS分泌缺陷、肝糖（HGO）输出增多和周围组织胰岛素抵抗（IR）等因素有关，现在研究发现它还与多种基因突变有关。（二）Ⅱ型糖尿病的病因及发病机制胰岛素抵抗（IR）是指正常浓度的胰岛素的生理效应低于正常，主要表现为胰岛素抑制肝释放葡萄糖的能力及促进周围组织（主要骨骼肌）利用葡萄糖的能力下降。19代谢疾病和营养疾病的生化机制AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;BuchananTAClin

Ther2003;25(supplB):B32–B46;PowersAC.In:Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:2152–2180;

RhodesCJScience2005;307:380–384.2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖肝脏

胰岛素不足糖输出过多胰岛素抵抗

(葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛胰岛素减少胰岛素减少α细胞产生过多胰高糖素β细胞产生胰岛素减少20代谢疾病和营养疾病的生化机制1.胰岛β细胞的葡萄糖转运蛋白2（GlucoseTransporter2，GluT2）

GluT2基因突变和翻译错误→

β细胞的葡萄糖敏感性异常应答→分泌INS↓

2.肝糖hGO输出提高的原因乙酰辅酶A→丙酮酸羧化酶活性↑丙酮酸脱氢酶↓

→糖异生↑21代谢疾病和营养疾病的生化机制3.IR的机理大致分为三类：（1）受体前因素：INS基因突变，合成减少或产生异常的INS；INS降解加速；存在外源性或内源性的INS抗体；药物INS拮抗激素过多。（2）受体水平：INSR合成障碍；细胞内转位障碍，使膜受体减少；亲和力下降；酪氨酸蛋白激酶(PTK）活性降低，使β亚单位自身磷酸化障碍，而使信号传导受阻；降解加速；胰岛素受体（INSR）抗体形成。22代谢疾病和营养疾病的生化机制（3）受体后缺陷：IRS-1（胰岛素受体基质IRS）基因突变，致下游PI-3激酶活性降低而阻断信号通路，但纯合子只发生IR，无糖尿病症状；PI3K的表达异常英国人中PI3K的P85亚基基因的精氨酸409谷氨酰胺的变异被证明与IR相关周围GluT4的异常，细胞内葡萄糖磷酸化障碍；糖原合酶基因定位在19q13.3,其活性降低而使糖原减少；葡萄糖激酶基因（GCK-G）突变23代谢疾病和营养疾病的生化机制磺脲受体（SUR）调节通道蛋白活性，赋予KATP的磺脲反应性和ATP敏感性。SUR1基因多态性与2型糖尿病的遗传易感性有关线粒体基因（mt-G）突变性，其突变会导致胰岛β细胞的氧化磷酸化酶系障碍，ATP产生较少，能量供应不足，影响胰岛β细胞功能，使INS合成和分泌功能降低。；mt-G突变也累及骨骼肌的氧化磷酸化酶系，糖的无氧酵解加强，乳酸生成增多，肝糖异生加强，血糖升高而导致糖尿病。

其它机制24代谢疾病和营养疾病的生化机制胰岛素拮抗激素

胰岛素相对或绝对不足为主要病理生理基础，胰升血糖素的作用仅可加强高血糖或为从属的次要因素。

胰高血糖素受体（GCG-R）基因突变突变产物Ser40GCG-R与胰高血糖素（GCG）亲和力较Gly40gCG-R降低三倍，而使肝糖输出降低，并参与介导INS分泌的下调。升高FFA和升血糖素浓度间接介导IR；还可通过阻碍细胞克隆性增殖及P130、P107基因的表达干预脂肪细胞分化过程，使pPARγ功能受阻，导致IR25代谢疾病和营养疾病的生化机制分泌胰岛素26代谢疾病和营养疾病的生化机制A27代谢疾病和营养疾病的生化机制正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌（三）糖尿病胰岛素变化28代谢疾病和营养疾病的生化机制各种状态下胰岛素的分泌情况正常T1DMT2DM胰岛素分泌量时间29代谢疾病和营养疾病的生化机制餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相对的细胞功能患糖尿病的年数Ⅱ型糖尿病病期的演变30代谢疾病和营养疾病的生化机制（四）糖尿病的物质代谢变化糖代谢肝、肌肉和脂肪组织的利用减少肝糖输出增多脂肪代谢合成减少、脂蛋白酯酶活性低下胰岛素极度缺乏时，脂肪动员增加—酮症蛋白质代谢负氮平衡（蛋白质分解大于合成）高血糖31代谢疾病和营养疾病的生化机制糖代谢周围组织（如骨骼肌、肝及脂肪组织）对葡萄糖利用↓组织能量缺乏32代谢疾病和营养疾病的生化机制肝葡萄糖输出↑糖原蛋白质非糖物质糖异生（关键酶丙酮酸羧化酶活性↑）葡萄糖↑分解释放入血（氨基酸分解脂肪甘油）33代谢疾病和营养疾病的生化机制脂肪分解CO2酮体34代谢疾病和营养疾病的生化机制四、临床表现代谢紊乱症候群：三多一少（多食、多尿、多饮和体重减少）反应性低血糖并发症（酮症酸中毒、糖尿病肾病等）和（或）伴发症35代谢疾病和营养疾病的生化机制糖尿病肺呼出血酮体↑消瘦1型酸中毒酮体生成↑脂肪分解↑蛋白质分解↑糖异生↑药物使用不当暴饮暴食各种应激反应尿糖+渗透性利尿血浆渗透压↑血糖↑内源胰岛素进一步缺乏肾排出尿酮体+烂苹果味血容量↓细胞内脱水多尿严重失水昏迷多饮口渴中枢休克糖利用↓ATP↓血管组织病变36代谢疾病和营养疾病的生化机制正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L37代谢疾病和营养疾病的生化机制反应性低血糖？

胰岛素时间血糖13238代谢疾病和营养疾病的生化机制并发症急性并发症糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷感染慢性并发症大血管病变微血管病变神经病变眼的其他病变糖尿病足

39代谢疾病和营养疾病的生化机制糖尿病慢性并发症脑血管病白内障、眼底改变口腔念珠菌病结核冠心病皮肤黄色瘤肝脏脂肪沉积体位性高/低血压慢性肾脏疾病腹泻阳痿、阴道炎等胰岛素性脂肪萎缩或肥大夏科关节脂肪渐进性坏死神经性溃疡腱反射消失骨病40代谢疾病和营养疾病的生化机制大血管病变主动脉冠状动脉脑动脉肾动脉肢体外周动脉41代谢疾病和营养疾病的生化机制微血管病变微血管是指微小动脉和微小静脉之间管脉直径在100um以下的毛细血管及微血管网典型改变：微循环障碍、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。主要累及：视网膜、肾、神经、心肌组织（糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变）42代谢疾病和营养疾病的生化机制神经病变机制主要由微血管病变及山梨醇旁路代谢增强以致山梨醇增多所致。病变部位中枢神经周围神经感觉异常运动神经受累自主神经43代谢疾病和营养疾病的生化机制44代谢疾病和营养疾病的生化机制五、实验室检查尿糖测定血糖测定是诊断DM重要依据，氧化酶法静脉血浆测定：3.9～6.0mmol/L便携式血糖仪45代谢疾病和营养疾病的生化机制葡萄糖耐量试验OGTTIVGTT糖化血红蛋白A1HbA1C，可反映取血前8～12周血糖的总水平，约3～6%46代谢疾病和营养疾病的生化机制血浆胰岛素、C-肽测定血浆胰岛素正常空腹基础5～20mU/LC肽正常为400pmol/L尿微量蛋白测定

早期诊断糖尿病肾病最敏感的指标，它不仅能预测肾病的发展,而且与增生性视网膜病变及大血管疾病也有密切关系。ICAIAAGAD抗体测定47代谢疾病和营养疾病的生化机制治疗方案：“五套马车”——饮食、运动、药物、糖尿病教育、自我血糖血测48代谢疾病和营养疾病的生化机制糖尿病教育认识糖尿病是终生疾病了解糖尿病基本知识和治疗控制要求良好生活方式配合饮食、运动和药物治疗学会测定尿糖、血糖学会胰岛素注射方法49代谢疾病和营养疾病的生化机制饮食控制——三步曲

第一步确立每日饮食总热量计算标准体重理想体重（kg）=身高（cm）－105计算每日所需食物总热量第二步：每日所需的各营养要素的比例第三步：合理分配餐次高血糖对胰岛B细胞有毒性作用，所谓“葡萄糖中毒”。适当的节制饮食可减轻B细胞的负担,对于年长、体胖而无症状或少症状的轻型病例,尤其是血浆胰岛素空腹时及餐后不低者往往为治疗本病的主要疗法.50代谢疾病和营养疾病的生化机制A：尽量少吃的食物--糖、脂肪、酒类B：蛋白质类，是每天重要的副食C：主食（淀粉类）蔬菜和适当水果51代谢疾病和营养疾病的生化机制生活方式的改变是药物治疗（甲福明二甲双胍(抗糖尿病药、降血糖药)）效果的两倍。53代谢疾病和营养疾病的生化机制药物治疗口服药物治疗促分泌剂磺脲类口服降糖药苯甲酸衍生物双胍类

α葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮（TZD）胰岛素治疗54代谢疾病和营养疾病的生化机制口服降糖药物的作用机理模拟图高血糖磺脲类药物和苯甲酸衍生物刺激胰岛素分泌α-糖苷酶抑制剂延迟碳水化合物的分解吸收双胍抑制糖异生及糖原分解双胍类促进外周组织无氧糖酵解TZD增加外周组织对胰岛素的敏感性55代谢疾病和营养疾病的生化机制种类第一代D860氯磺丙脲第二代格列本脲（优降糖、消渴丸）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）格列喹酮（糖适平）第三代格列美脲副作用低血糖、肝损、粒细胞减少等磺脲类口服降糖药56代谢疾病和营养疾病的生化机制作用机制：是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明，不同的磺酰脲类药物与KATP的亲和力不同。其顺序为：优降糖=格列美脲>甲苯磺丁脲>氯磺丙脲.此外，格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取，这可能是葡萄糖转运因子1,4两种蛋白质表达作用增加所致.由于格列美脲对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪。故心血管的不良反应亦很少。57代谢疾病和营养疾病的生化机制药名商品名mg/片━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━瑞格列奈诺和龙、孚来迪0.5、1、2（苯甲酸衍生物）──────────────────────那格列奈

唐力 60mg、120mg（D–

苯丙氨酸衍生物）