阿帕替尼在晚期肝癌中的应用课件

阿帕替尼在晚期肝癌病人中的应用恒瑞艾坦学术专员2020/11/41Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索04阿帕替尼治疗HCC临床病例042020/11/42HCC相关信号通路沈艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-32020/11/43HCC与血管发生在HCC中,许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子(VEGF)血小板衍生生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子α与β基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–802020/11/44VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1

主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3

主要与淋巴管的生成相关。2020/11/45VEGFR2在血管生成中起首要作用HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。2020/11/46TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加对照组TACE组VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别WangB(1),XuH,GaoZQ,eral.Increasedexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhepatocellularcarcinomaaftertranscatheterarterialchemoembolization.ActaRadiol.2008Jun;49(5):523-9.2020/11/47TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高RapidgrowthofHCC(+)(n=25)RapidgrowthofHCC(-)(n=15)DifferencesofdatacausedbyTACE：VEGF-A(pg/mL)127.6pg/mL,vs.46.1pg/mL,p=0.057HsiehMY,LinZY,ChuangWL.SerialserumVEGF-A,angiopoietin-2,andendostatinmeasurementsincirrhoticpatientswithhepatocellularcarcinomatreatedbytranscatheterarterialchemoembolization.KaohsiungJMedSci.2011Aug;27(8):314-22.2020/11/48Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼治疗HCC临床病例042020/11/49抗VEGF/VEGFR的主要药物概览2020/11/410肝癌靶向药物的研究进展数据来源..2020/11/411奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究2020/11/412索拉非尼联合TACE的探索：START研究Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013)终点指标安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病

稳定率血清AFP变化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg试验设计入组标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多结节或单个结节>3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性—根据NCICTCAEversion3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期——单臂、探索性研究2020/11/413START中国患者亚组结果START研究中国患者亚组统计报告中位TTP：12.3个月中位OS：25.1个月2020/11/414TACE±索拉菲尼治疗中期肝癌患者

一项多中心队列研究中期肝癌患者ECOGps：0-1Child-PughclassA-B(≤7)主要评估TACE联合索拉菲尼对比TACE的疗效联合治疗组中皮肤不良反应≥2级患者较单纯TACE患者的OS中期肝细胞癌患者（N=606）TACE+索拉菲尼N=202TACEaloneN=404随访至疾病进展或符合终止标准2015ASCOannualmeeting.Abstract4080.2020/11/41583例患者皮肤不良反应≥2级定义为有效，经过第二次倾向评分匹配mOS比较：TACE±索拉菲尼治疗中期肝癌患者mOS比较：2015ASCOannualmeeting.Abstract4080.2020/11/416Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼治疗HCC临床病例042020/11/417阿帕替尼具有高效抗血管生成作用2020/11/418阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性

产生高度、选择性抑制1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.2020/11/419阿帕替尼临床前研究结论阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT,FLT3抑制而产生的骨髓抑制）通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高；有效剂量下动物耐受性良好。2020/11/420阿帕替尼Ⅰ期临床研究结果显示阿帕替尼对肝，胃，肺，结直肠，食管等多种实体瘤均带来治疗获益（第二周期评价）2020/11/421阿帕替尼晚期肝癌Ⅱ期临床研究单臂、随机、开放、多中心Ⅱ期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性无法或不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗未经过系统化疗和分子靶向治疗Child-pugh肝功能评级：A级BCLC分期：B或C期ECOG评分0-2预计生存期≥12周（第一阶段为36例，第二阶段扩大样本至121例）R阿帕替尼850mg

qd（28天为1周期）（N=70）阿帕替尼750mg

qd（28天为1周期）（N=51）随访至疾病进展或符合终止标准2020/11/422主要研究终点―mTTP(全分析集)疾病进展时间（月）非头对头研究OrientalStudyApatinibPhaseII索拉非尼：mttp=2.8月阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月2020/11/423主要研究终点―mTTP(符合方案集)p=0.1470参考：ORIENTAL研究（东方人群）mTTP--索拉非尼vs.安慰剂=2.8月vs.1.4月850mg与750mg组无统计学差异2020/11/424次要研究终点―OS(全分析集)存活率总生存期（月）p=0.7671ApatinibPhaseIIOrientalStudy阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月索拉非尼：mOS=6.5月2020/11/425次要研究终点―OS(符合方案集)总生存期（月）p=0.9279参考：ORIENTAL研究（东方人群）mOS--索拉非尼vs.安慰剂=6.5月vs.4.2月存活率850mg与750mg组无统计学差异2020/11/426次要研究终点―ORR*、DCR**2020/11/427阿帕替尼肝癌Ⅱ期临床研究

受到国际认可

入选2014ASCO壁报highlightssession2020/11/428III期临床研究正在开展中2020/11/429肝癌III期临床研究进行中随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要入选标准

年龄≥18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG评分0-1(N=360)随机阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.安慰剂

P.O.,Q.D.随访至死亡(N=240)(N=120)主