B细胞淋巴瘤诊疗规范-昆明

B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗如何认识规范化诊断与治疗？为什么要规范化？循证医学的要求现实医疗环境的要求一线治疗的要求指南的特点？发展性阶段性地域性

美国德国南非阿联酋印度香港台湾弥漫大B细胞型28302859334647边缘带细胞型694441021非特异性外周T细胞型34825109滤泡型31183371586套细胞型7810532Burkitt和Burkitt样23213422前体T细胞淋巴瘤/白血病2124641间变大细胞型2137434小淋巴细胞/慢淋71181531结外NK/T细胞型，鼻型00000.584主要类型的地区分布特点如何学习规范化诊断与治疗？规范化诊断是基础病理诊断临床分期，预后因子及危险因素分层治疗是途经如何分层？如何选择？一线与二线全身与局部DLBCL的异质性和复杂性*WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，ArlieHouse,Virginia

。2007年3月弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤31原发纵隔大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤<1血管内大B细胞淋巴瘤<1*原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿型<1*浆母细胞大B细胞淋巴瘤<1*ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤<1*原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤<1介于Burkitt和DLBCL之间

不能分类的B细胞淋巴瘤部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki-67>95%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征—B细胞表面抗原丢失—细胞因子JAK-STAT通路活化—表达CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”DLBCL的诊断进步Lymphochip：ABC，GCB或III型免疫组化：CD10,BCL6和MUM1GCB5Y-OS60％NON-GCB5Y-OS

35％P＜0.00140-60％DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良Bcl-6是DLBCL较好的预后因子P53、Ki-67有一定的预后意义2006ASCO

No:7514N.MounierFeugieretal,JClinOncol2005一线巩固ASCTNCCN推荐的DLBCL治疗方案NCCN中R在DLBCL的变化及原因I-II期

2003:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+RT2004/2005:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP±R+RT2006/2007:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+R+RTIII-IV期

2003: 6-8xCHOP+R(>60)2004/2005:6-8xCHOP+R(>60)6-8xCHOP±R(≤60)2006/2007:6-8xCHOP+RRF：LDH/2MG，60岁，PS2，Bulk；IPI≥2可行临床试验（SCT）睾丸、副鼻窦和骨髓侵犯应预防CNSLRCHOP一线治疗DLBCL证据GELA,RICOVER60,MintR-CHOP-21是具有1类证据的推荐方案R-CHOP-14是3类证据的推荐方案无不良预后因素I期患者,可选择3周期RCHOP-21+放疗肿瘤直径大于5-10cm可放疗对预后较差年轻患者是否治疗足够尚需证实弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗

aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁MonthsCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide(n=362)noetoposide(n=348)%event-freeCHOEP-21CHOP-21p=0.004Pfreundschuhetal.Blood2004DSHNHL

NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL

CHOPvs.CHOEP无事件生存(EFS)比较显示CHOEP方案优于CHOP（n=362)（n=348)初治DLBCL18-60岁aaIPI0,1II-IV期I期合并大包块6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40Gy(Bulk,E)随机类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):试验设计

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-912.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

希望证实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?

CR/CRuPRNCPD治疗期间死亡美罗华-Chemo

(n=350)*(%)

86%**5%3%4%***1%Chemo

(n=346)*(%)

68%

15%5%11%**1%***

p=0.001**

p<0.00000005*可评估患者类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):缓解率PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年总生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存淋巴瘤相关死亡:

CHEMO: 57

R-CHEMO: 19p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040无事件生存率(%)R-CHEMOCHEMO

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年无事件生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存(n=413)(n=410)

证实-1

1.

CHOP样化疗(CHOP或CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？

3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%:59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%:84%2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

希望证实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?

无失败生存TTF的亚组比较CHOPvs.CHOEPR-CHOPvs.R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p=0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)p=0.67MPfreundschuh,etal.ASCO,Abstract6529

01020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP(n=197)CHOEP(n=180)p=0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP(n=199)R-CHOEP(n=181)p=0.520R-CHOPvs.R-CHOEPCHOPvs.CHOEPPfreundschuhetal.,LancetOncology2006无事件生存

证实-22.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

CHOEP比CHOP的优越性仍然显示2年TTFCHOEP:CHOP=65.1%:55.3%

在加入美罗华后这种差异变得中和2年TTFR-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL

(MInT研究):小结

美罗华＋CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华＋CHOP成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001DSHNHL

09/2000风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块病变and/orIPI=1MInT后年轻高危老年OS100%EFS>95%年轻低危CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计CHOPRRStageI/IIaaIPI=0无包块18-60岁d1d64d106方案：6R－CHOP21VS6R－4CHOP14DSHNHL

09/2000目前风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块性病变and/orIPI=1OS90%EFS~75%年轻高危老年年轻低危

MInT后CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd1d105d1d75+/-放疗Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究设计+/-放疗Bulk/EIPI=1和/或„大包块“的治疗6R－CHOP21VS6R－CHOP14弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危6RCHOP21

CHOEP-14+R或

HDT(MegaCHOEP)+R

侵袭性B细胞淋巴瘤德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:初治侵袭性淋巴瘤18~60岁aaIPI：2~3CHOEP-14×8+6RRMegaCHOEP-21×4+6RCHOEP-14MegaCHOEP-21×4随访Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.研究结果：已入组346例;216例随机.中位年龄72岁.中位观察29月.MegaCHOEPN=16CHOEP-14×8N=15CHOEP-14×8+6RN=91MegaCHOEP+6xRN=94病人特征中位年龄48岁,LDH>N97%,III~IV96%,ECOG>135%疗效3yEFS3yPFS3yOS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性显著常见粘膜炎,腹泻,感染。治疗相关死亡率1/94(5.3%)5/94(5.3%)p=0.211p=0.05p=0.142p=0.119Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.目前结论8xCHOEP-14+6xR治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好.3年EFS和OS是至今报告中最好的。MegaCHOEP+6xR不优于传统方案EFS显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC。弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危6RCHOP21

美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5

随机CHOP-21x8

周期(每3周)美罗华

+CHOP-21x8周期

(在CHOP疗程的第一天使用)

侵袭性NHL(85%为DLBCL)

II–IV期

60-80

岁

未接受过治疗Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):试验设计

CR+CRu=76% CR+CRu=63%

(%)

ORR83% ORR69%CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):缓解率806040200

美罗华-CHOP CHOP

(n=202) (n=197) p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

10年EFS继续获得改善R-CHOP与CHOP相比，10年EFS提高了79%CoiffierB,etal.2009ASHPoster.76%60%53%35%47%29%42%25%GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

10年OS继续获得改善CoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP与CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

获得CR的患者10年DFSCoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)

：评估(10年随访)

R-CHOP(%)CHOP(%)pvalue10年EFS3419<0.000110年OS43.528<0.000110年DFS6443<0.0001CoiffierB,etal.JClinOncol.2007;25:18S(8009)1222位61-80岁的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

研究设计美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99PfreundschuhM,etal.Blood2006;Abstract205RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

缓解率6xCHOP-14n=3078xCHOP-14n=3056xCHOP-14+8Rn=3068xCHOP-14+8Rn=304CR/CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病稳定0.7%0.7%-1.3%疾病进展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/CRu后需要治疗0.7%1.0%1.6%1.6%无进展生存Pfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:8xR-6xCHOP14(n=306)4:8xR-8xCHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportion3年PFS率：73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP-14(n=307)2:8xCHOP-14(n=305)3:8xR-6xCHOP-14(n=306)4:8xR-8xCHOP-14(n=304)1,2:p=0.8361,3:p=0.0181,4:p=0.2603,4:p=0.200Proportion6xCHOP148xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

总生存MonthsPfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-163年OS率：78%72%68%66%编号方案PFS3年16xCHOP-1447.2%P<0.056/8xCHOP-14VS6/8xCHOP-14+8xRP<0.0528xCHOP-1453.0%36xCHOP-14+8xR66.5%48xCHOP-14+8xR63.1%OS3年66%P<0.056/8xCHOP-14VS6/8xCHOP-14+8xRP<0.0568%78%72%DLBCL的一线治疗－RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

R-CHOP在OS及EFS方面均显著优于CHOP6xCHOP-14Vs8xCHOP-14EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和6xCHOP-14+8xRVs8xCHOP-14+8xROS及EFS均无显著性差异

6xCHOP-14+8xR从疗效及安全性两方面评估为最佳方案P>0.05P>0.056-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL(RICOVER60研究):小结Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-108疗程美罗华＋6/8疗程CHOP-14治疗初治老年DLBCL继续提高生存益处8疗程美罗华＋6疗程CHOP-14是最佳方案R-CHOP14vsR-CHOP21治疗老年DLBCL

LNH03-6BGELA研究DLBCL60~80岁aaIPI≥1n=600R-CHOP14q2w×8R-CHOP21q3w×8随机化至少观察1年Delarueetal.Blood2009114:Abstract406.研究结果202例随机,201例治疗.中位年龄72岁.中位随访2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征aaIPI2-3B症状完成8疗程无进展接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%疗效RR（CR+CRu）2yEFS2yPFS2yDFS2yOS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性3-4度毒性血液血液以外RCHOP14组更常见,如红血球和血小板输注，发热性中性粒减少,住院等.

两组间无差异。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarueetal.Blood2009114:Abstract406.

中期分析结论和R-CHOP14比较，R-CHOP21疗效更好，副作用很少。更适合治疗老年DLBCL。IPI=06xR-CHOP低风险8R+6–8CHOP21/14高风险试验性密集治疗(临床试验)8R+8CHOP21/14≤60岁>60岁>60岁R-CHOP或姑息>80岁伴并发疾病DLBCL一线治疗路径R-化疗试验性治疗HDT＋自体移植≤65岁CR/PRSD/PD>65岁试验性治疗姑息治疗不适合顽固性和首次复发路径关于滤泡性淋巴瘤的一些问题分级肿瘤学家希望简化或取消分级FL的I-IIIa级考虑为单一类型，不再分级FL的IIIb级考虑为DLBCL的一个“滤泡性”变异型弥漫区域亚型/变异型胃肠滤泡淋巴瘤儿童滤泡淋巴瘤原位滤泡淋巴瘤（滤泡内）原发皮肤滤泡中心淋巴瘤FL分级问题的讨论分级是FL唯一的病理学预测指标多数FL-III级采用R-CHOP治疗，类似DLBCLFL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）FL-IIIb很少见（占FL-III级的25%）尚无足够理由将FL-IIIb和其它级别FL分开，或与DLBCL放在一起，或取消分级。FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）FL-III级：中心母细胞>15/HPFFL-IIIa级：还能见到中心细胞FL-IIIb级：中心母细胞成片不再称为“FL-III级伴弥漫区域”应另外诊断DLBCLFL治疗原则Ⅰ/Ⅱ期RT

30-36Gy(受累野和扩大野)化疗±RT观察

IIx、Ⅲ、Ⅳ期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗（减轻局部症状）或一线治疗或临床试验2008NCCN

治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗FL的放疗I-II期FL占22～33%扩大野或受累野照射剂量30～40Gy10年DFS33～73%10年OS43～82%有危险因素者可选用放疗联合化疗不提倡全淋巴结照射

III期患者5年PFS40%～60%seminarsminradiationoncologyvolume17July2007,Pages198-205受累淋巴结区数量模型颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾（肝）门淋巴结肝门淋巴结肠系膜淋巴结纵隔气管旁淋巴结纵隔淋巴结肺门淋巴结隔脚后间隙淋巴结主动脉周围主动脉旁淋巴结髂总淋巴结髂外淋巴结腹股沟腹股沟淋巴结髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结FL预后因子GELF标准受累淋巴结区≥3个，直径≥3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径≥7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L）白血病（恶性细胞>5.0×109/L）FLIPI年龄≥60岁AnnArbor分期III~IV期血红蛋白水平<12g/dL血清LDH水平>正常上限受累淋巴结区数量≥5凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy±全身治疗FL治疗（NCCN）Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):75–88患者(%)1987–19961976–19861960–19755-year 80%10-year 60%15-year 45%年100806040200

0 5 10 15 20 25 30中位生存~11年!滤泡性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福大学回顾(1960–1996)化疗治疗滤泡性淋巴瘤无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至出现需要治疗的症状免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？

一线诱导治疗－三个随机对照的临床试验M39021研究 R-CVPvsCVPGLSG2000研究R-CHOPvsCHOPM39023研究 R-MCP

vs

MCPCVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:研究设计(M39021) 321位滤泡性NHL (IWFB,C,D)

III–IV期

平均53岁

未接受过治疗

可测量病灶

组织学回顾随机CVPx4周期(每3周)美罗华+CVPx4周期

(每3周)再分期CVPx4周期(每3周)美罗华+CVP

x4周期

(每3周)SD,PD退出CR,PR美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23

缓解率CVP,%

(n=159)R-CVP,%

(n=162)pvalueCR830–CRu311–(CR/CRu)1041p<0.0001PR4740–OR(CR+CRu+PR)5781p<0.0001CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23R-CVP:中位34月CVP:中位15月probabilityp<0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:疾病进展时间(TTP)(随访53月)MarcusR,etal.

Blood2006;108:Abstract481probabilityp=0.05531.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存

(OS)(随访53月)p=0.029R-CVP:89％CVP:81％CVP:77％R-CVP:83％Marcus,etal.Blood2006:Abs.481CVP±美罗华治疗初治滤泡性

淋巴瘤:安全性MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87)

发生例数(%)

CVP(n=158)美罗华+CVP(n=162)血红蛋白减少3(1.9)1(0.6)粒细胞减少23(14.5)39(24.0)血小板减少02(1.2)白细胞减少14(8.8)19(12.0)感染7(4.4)7(4.3)CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率显示生存益处美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短

Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR81％57％0.0001CR41％10％0.0001中位疾病进展时间34月15月

<0.00013年总生存率83％77％0.029随机6-8xCHOP

6-8x美罗华+CHOPCR,PRCR,PR随机干扰素维持治疗60岁CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(GLSG2000)HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)CHOP±美罗华治疗初治

滤泡性淋巴瘤:缓解率(GLSG2000)

CHOP

(n=205)(%)

R

-

CHOP(n=222)(%)

p

value

CR完全缓解

35(17%)

44(20%)

PR

部分缓解

150(73%)170(77%)

MR

微小缓解

11(5%)

4(2％)

PD

疾病进展

7(3%)2(1%)

OR

总缓解

185(90%)214(96%)

0.005

HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)与化疗相比,R-CHOP一线治疗显著改善：

反应率(p<0.005)TTF(p<0.0001)TTF优势在所有风险亚组中均观察到OS(p=0.0493):R-CHOP90%CHOP84%ARR:6%(p=0.049)GLSG2000–5年随访结果CHOPMabThera-CHOPPatients(%)08060402010091p<0.00597ORR5-yearTTF3265p<0.00015-year

OS84p=0.049390Abstract2599.Session:Lymphoma:ChemotherapyandClinicalTrialsPosterII

Buskeetal.Sun7Dec5:30PM.MosconeCenter,HallACHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结Buske,etal.Blood2006:482

美罗华＋CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐美罗华＋CHOP

是一线治疗FL的首选方案R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.011CR20％17％5年TTF65%32%＜0.00015年总生存率90%84%0.493HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)美罗华375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/m²IVd1+2氮芥3x3mg/m²POd1–5强的松25mg/m²POd1–5晚期FL,IC和MCL18–75岁均初治患者随机MCPx6周期(每4周1次)美罗华+MCP

x6周期

(每4周1次)再分期MCPx2周期(每4周1次)美罗华+MCP

x2周期

(每4周1次)SD,PD退出CR,PRFL予以干扰素维持治疗MCP±美罗华治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:研究设计(M39023)HeroldM,etal.Blood2006:484MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

缓解率

R-MCP MCP p值FL患者

n=105

n=96ORR(%)

92.4

75 =0.0009CR(%)49.5

25 <0.0004HeroldM,etal.Blood2006:484MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

无进展生存率(PFS)(随访48月)1.00.750.50.250 010 20 30 40 5060(月)

R-MCP3年77.4%MCP3年44%R-MCP:中位PFS未达到MCP:中位PFS29月p<0.0001probability

R-MCP4年71%MCP4年40%HeroldM,etal.Blood2006:484MCP:中位29月R-MCP:中位未达到MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

总生存率(OS)(随访48月)1.00.750.50.250 0 10 20 30 40 50 60(月)R-MCP:中位生存未达到MCP:中位生存未达到P=0.016

R-MCP3年88%MCP3年74%probabilityR-MCP4年87%MCP4年74%HeroldM,etal.Blood2006:484MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

小结M39023(美罗华+MCP)试验再度证实了美罗华+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果

M39021-美罗华+CVP,MarcusetalGLSG2000-美罗华+CHOP,Hiddemannetal美罗华-MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)HeroldM,etal.Blood2006:484

美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤：小结历史数据显示化疗不能延长总生存显著提高临床疗效 #提高缓解率,尤其是完全缓解率 #延长无进展生存/无失败生存,总生存时间（OS）为FL患者带来显著的生存益处#美罗华一线治疗FL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FL患者提供显著的生存益处研究方案随访时间无病生存总生存R-CVPvsCVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%:77%(p=0.029)R-CHOPvsCHOP48月60月:29月(TTF)(p0.0001)(4年)90%:81%(p=0.039)R-MCPvsMCP48月未达到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%:74%(p=0.016)各种美罗华联合方案一线治疗可延长FL的总生存美罗华改变了FL的临床病程1,2

美罗华改变了FL的治疗1.FisherR,etal.

JClinOncol2005;23:8447–8452.

2.BritishColumbiaCancerAgencydata.时间(年)01015202550.80.60.40.201.01998–20061989–971980–88OS病人的治疗将会受到怎样的影响?BCCAdataB细胞淋巴瘤维持治疗,共识与探索

为什么要维持治疗淋巴瘤的特点：相当一部分是潜在根治性因此淋巴瘤治疗的目的首位：提高治愈率其次：OS/PFS/TTP…….如何来提高治愈率/OS…增加化疗剂量（HD－chemo）新型药物：免疫化疗……超大剂量化疗（PBSCT/Allo-BMT)缓解后的维持治疗逐渐受到人们的重视哪些类型的淋巴瘤需要维持治疗？滤泡性淋巴瘤（复发）弥漫大B细胞性淋巴瘤？套区细胞性淋巴瘤？复发侵袭性淋巴瘤干细胞移植后的免疫治疗？惰性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福经验,1960–1996AdaptedfromHorning.SeminOncol.1993;20(suppl5):75.患者(%)年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530复发FLCHOP每21天1次，最大6个疗程利妥昔单抗+CHOP每21天1次，最大6个疗程随机化观察利妥昔单抗维持*利妥昔单抗*375mg/m2

每3个月1次，持续2年或直至复发CR

PREORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:方案

vanOersal.Blood2005;106:Abs.353利妥昔单抗维持

中位:51.6月观察

中位:14.5月012345p<0.0001EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:中位PFS无进展生存时间延长36月

Probability1.00.80.60.40.20vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年利妥昔单抗维持3年85.1%观察

3年77.1%01234560102030405060708090100Overallsurvivalp=0.011

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:OSvanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年观察利妥昔单抗维持CHOP诱导治疗p<0.0001年

012345p=0.004R-CHOP诱导治疗年中位PFS:42.0月中位PFS11.6月中位PFS:23.1月中位PFS:51.9月

012345EORTC20981研究

中位PFS:根据诱导治疗分组分析1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20ProbabilityProbabilityvanOers

al.Blood2005;106:Abs.353研究患者类型诱导治疗方案维持治疗方案/疗程中位PFS(维持:观察)SAKK35/98初治/复发4xR1xR/2月x4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4疗程

61月：15月EORTC20981复发6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8疗程51.6月：14.5月利妥昔单抗维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤HochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.清除微小残余病灶延长无病生存时间利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤KeyMessage

患者(%)1987–19961976–19861960–1975年100806040200

0 5 10 15 20 25 302000–2010滤泡性淋巴瘤治疗前瞻侵袭性淋巴瘤的维持治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）!滤胞淋巴瘤3级（FL-G3）套区细胞性淋巴瘤(MCL)T-细胞性淋巴瘤FollicularLymphomaAndDLBCL:

SurvivalandFailure-FreeSurvivalFollicularLymphomaDiffuselargaeB-cellLymphoma年生存率年生存率CASFFSCASFFS药物与肿瘤的相互作用药物对肿瘤作用→药物杀伤肿瘤细胞的模式

①I级动力学

②0级动力学DLBCL淋巴瘤现状临床疗效:R-CHOPCR率>70%~50%左右病人可能根治前2－4年复发率达30％-40％治疗目的是维持持续缓解状态利妥昔维持治疗的可行性在FL中有很高的有效性复发/难治MCL也有疗效在DLBCL少有相关研究报道1.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.2.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.InternationalIndexandPrognosisShippMA.Blood1994;83:1165–73.CHOP-DLBCL曾经的一线标准方案

总生存率比较

Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年患者死亡3年生存预测CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)GELA-LNH98.5:5-yearEFS100806040200

0 1 2 3 4 5 6 7FeugierP,etal.JClinOncol2005Yearsp=0.00002Event-freesurvival(%)R-CHOP47%CHOP29%Medianobservationtime:22months<60岁DLBCLMInT:无疾病生存时间p=0.000000007R-ChemoChemo1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Months80%61%ProbabilityPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2005(Abstract6529)DLBCL的利妥昔单抗维持治疗ECOG4494:R-CHOPvsCHOP

followedbymaintenancevsobservationAggressive

NHLPS0–3StageI–IVAge60yrsNopriorRx6–8xCHOPRANDOMISERituximab

maintenance4xR/q6mo

(for2years)Observation

CR/PRRANDOMISE

4–5xrituximabplus

6–8xCHOPHabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:EffectofrituximabmaintenanceonFFSaccordingtoinductionregimenTime(years)R-CHOPinductionCHOPinduction543210p=0.81Rituximab

maintenanceObservation1.00.80.60.40.20p=0.0004Probability1.00.80.60.40.20Rituximab

maintenanceObservation543210Time(years)HabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:DLBCL维持治疗结果HR=0.63p=0.009MaintenanceObservationHR=0.96p=0.85ProbabilityProbability1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0Yearsfrominductionrandomisation

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0YearsfrominductionrandomisationOSFFSMaintenanceObservationHabermannT,etal.Blood2004;104:40a(Abstract127)ECOG4494存在的问题均为>60岁以上病例评价时未行IPI分层分析维持治疗每半年进行一次(3mVS6m??)8xRplus4–8x

chemoPRSDPD非适应症CRCRuREGISTRATION分组12xR每2月一次共2年观察2年诱导疗效评价RANDOMISATION2年随访维持NHL-13studyDLBCL或

3b级滤泡

NHL:NHL-13研究NHL-13:入组标准和适应症CD20+DLBCL和IIIb级FL年龄>18岁I-IV期,按预后因素分组,初治病例4–8xR-CHOP-like方案治疗后取得CR/CRu适合利妥昔单抗维持治疗研究终点主要:EFS次要:PFS,OS,ORR和安全性亚组分析:淋巴瘤亚组,IPI和诱导方案*Anthracycline-containingregimen小结侵袭性淋巴瘤采用利妥昔单抗维持治疗MCL:R+化疗后可进一步提高疗效一线采用单纯化疗DLBCL可明显改善FFS无论诱导化疗是否使用R,维持治疗均可提高FFS,但OS无改善目前正在进行的随机对照研究:初治DLBCL(NHL-13)复发/难治DLBCL(CORAL/LY-12)结果令人期待!存在的问题维持治疗，怎样才能合理使用R，使其疗效达到最大化。FL复发病例有效，初治病例？DLBCL不同亚型结果可能不一样。毒性问题：缺乏长期随访的结果结论FL：R维持OS/PFS延长MCL:R+化疗后可进一步提高疗效DLBCL采用利妥昔单抗维持治疗一线采用单纯化疗DLBCL可明显改善FFS无论诱导化疗是否使用R,维持治疗均可提高FFS,但OS无改善对于IPI积分高,预后差亚群，维持治疗可能获益，值得进一步研究R长期使用，安全性问题值得进一步关注。谢谢！第三节分析文体特征和表现手法2大考点书法大家启功自传赏析中学生，副教授。博不精，专不透。名虽扬，实不够。高不成，低不就。瘫偏‘左’，派曾‘右’。面微圆，皮欠厚。妻已亡，并无后。丧犹新，病照旧。六十六，非不寿。八宝山，渐相凑。计平生，谥曰陋。身与名，一起臭。【赏析】寓幽默于“三字经”，名利淡薄，人生洒脱，真乃大师心态。1.实用类文本都有其鲜明的文体特征，传记的文体特征体现为作品的真实性和生动性。传记的表现手法主要有以下几个方面：人物表现的手法、结构技巧、语言艺术和修辞手法。2.在实际考查中，对传记中段落作用、细节描写、人物陪衬以及环境描写设题较多，对于材料的选择与组织也常有涉及。3.考生复习时要善于借鉴小说和散文的知识和经验，同时抓住传记的主旨、构思以及语言特征来解答问题。传记的文体特点是真实性和文学性。其中，真实性是传记的第一特征，写作时不允许任意虚构。但传记不同于一般的枯燥的历史记录，它具有文学性，它通过作者的选择、剪辑、组接，倾注了爱憎的情感；它需要用艺术的手法加以表现，以达到传神的目的。考点一分析文体特征从哪些方面分析传记的文体特征？一、选材方面1.人物的时代性和代表性。传记里的人物都是某时代某领域较

突出的人物。2.选材的真实性和典型性。传记的材料比较翔实，作者从传主

的繁杂经历中选取典型的事例，来表现传主的人格特点，有

较强的说服力。3.传记的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能构建]二、组材方面1.从时序角度思考。通过抓时间词语，可以迅速理清文章脉络，

把握人物的生活经历及思想演变过程。2.从详略方面思考。组材是与主题密切相关的。对中心有用的，

与主题特别密切的材料，是主要内容，则需浓墨重彩地渲染，

要详细写；与主题关系不很密切的材料，是次要内容，则轻

描淡写，甚至一笔带过。三、句段作用和标题效果类别作用或效果开头段内容：开篇点题，渲染气氛，奠定基调，表明情感。结构：总领下文，统摄全篇；与下文某处文字呼应，为下文做铺垫或埋下伏笔；与结尾呼应。中间段内容：如果比较短，它的作用一般是总结上文，照应下文；如果比较长，它的作用一般是扩展思路，丰富内涵，具体展示，深化主题。结构：过渡，承上启下，为下文埋下伏笔、铺垫蓄势。结尾段内容：点明中心，深化主题，画龙点睛，升华感情、卒章显志，启发思考。结构：照应开头；呼应前文；使结构首尾圆合。标题①突出了叙述评议的对象。②设置悬念，激发读者的阅读兴趣。③表现了传主的精神或品质。④点明了主旨，表达了作者的情感。⑤运用修辞，使文章内涵丰富，意蕴深刻，增加了文章的厚度与深度。四、语言特色角度分析鉴赏传记的类别自传采用第一人称，语言或幽默调侃或自然亲切；他传采用第三人称，语言或朴实自然或文采斐然。语意和句式句子中的关键词所包含的情感、态度等，整句与散句、推测与肯定、议论与抒情、祈使与反问等特殊句式，往往有着不同一般的表现力。这些都是分析语言的切入点。修辞的角度修辞一般是用来加强语言的表现力的。抓住修辞特点，就能从语言的表达效果上加以体味。语言风格含蓄与明快、文雅与通俗、生动与朴实、富丽与素淡、简洁与繁复等。1.(2015·新课标全国卷Ⅰ)阅读下面的文字，完成后面的题目。[即学即练]朱东润自传1896年我出生在江苏泰兴一个失业店员的家庭，早年生活艰苦，所受的教育也存在着一定的波折。21岁我到梧州担任广西第二中学的外语教师，23岁调任南通师范学校教师。1929年4月间，我到武汉大学担任外语讲师，从此我就成为大学教师。那时武汉大学的文学院长是闻一多教授，他看到中文系的教师实在太复杂，总想来一些变动。用近年的说法，这叫作掺沙子。我的命运是作为沙子而到中文系开课的。大约是1939年吧，一所内迁的大学的中文系在学年开始，出现了传记研究这一个课，其下注明本年开韩柳文。传记文学也好，韩柳文学也不妨，但是怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？在当时的大学里，出现的怪事不少，可是这一项多少和我的兴趣有关，这就决定了我对于传记文学献身的意图。《四库全书总目》有传记类，指出《晏子春秋》为传之祖，《孔子三朝记》为记之祖，这是三百年前的看法，现在用不上了。有人说《史记》《汉书》为传记之祖，这个也用不上。《史》《汉》有互见法，对于一个人的评价，常常需要通读全书多卷，才能得其大略。可是在传记文学里，一个传主只有一本书，必须在这本书里把对他的评价全部交代。是不是古人所作的传、行状、神道碑这一类的作品对于近代传记文学的写作有什么帮助呢？也不尽然。古代文人的这类作品，主要是对于死者的歌颂，对于近代传记文学是没有什么用处的。这些作品，毕竟不是传记文学。除了史家和文人的作品以外，是不是还有值得提出的呢？有的，这便是所谓别传。别传的名称，可能不是作者的自称而是后人认为有别于正史，因此称为“别传”。有些简单一些，也可称为传叙。这类作品写得都很生动，没有那些阿谀奉承之辞，而且是信笔直书，对于传主的错误和缺陷，都是全部奉陈。是不是可以从国外吸收传记文学的写作方法呢？当然可以，而且有此必要。但是不能没有一个抉择。罗马时代的勃路塔克是最好的了，但是他的时代和我们相去太远，而且他的那部大作，所着重的是相互比较而很少对于传主的刻画，因此我们只能看到一个大略而看不到入情入理的细致的分析。英国的《约翰逊博士传》是传记文学中的不朽名作，英国人把它推重到极高的地位。这部书的细致是到了一个登峰造极的地位，但是的确也难免有些琐碎。而且由于约翰逊并不处于当时的政治中心，其人也并不能代表英国的一般人物，所以这部作品不是我们必须模仿的范本。是不是我国已经翻译过来的《维多利亚女王传》可以作为范本呢？应当说是可以，由于作者着墨无多，处处显得“颊上三毫”的风神。可是中国文人相传的做法，正是走的一样的道路，所以无论近代人怎么推崇这部作品，总还不免令人有“穿新鞋走老路”的戒心。国内外的作品读过一些，也读过法国评论家莫洛亚的传记文学理论，是不是对于传记文学就算有些认识呢？不算，在自己没有动手创作之前，就不能算是认识。这时是1940年左右，中国正在艰苦抗战，我只身独处，住在四川乐山的郊区，每周得进城到学校上课，生活也很艰苦。家乡已经陷落了，妻室儿女，一家八口，正在死亡线上挣扎。我决心把研读的各种传记作为范本，自己也写出一本来。我写谁呢？我考虑了好久，最后决定写明代的张居正。第一，因为他能把一个充满内忧外患的国家拯救出来，为垂亡的明王朝