PKPD在指导抗生素应用课件

在指导抗生素应用

1抗菌药物选择压力2怎么办？！3青霉素青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:泰能内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类45RespiratoryAgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*Gemifloxacin

,..().*Gram-negativeSystemicsBroad-spectrumSystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixicAcidCinoxacinNorfloxacinUrinaryAgents67其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对菌有强效，对菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（），一天一次给药，仅用于菌感染。利奈唑胺8其它抗菌药物四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等多粘菌素类：多粘菌素9()

VoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌药物10革兰阳性菌革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告革兰染色：丹麦()11区分酵母样或霉样两大类菌1213金葡菌耐药性的发展历程...()()().（、）.（）[][][][][]14氨基糖苷类抗生素诱导耐药性15来自的警告由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。(,）16抗生素疗效的评价.临床疗效：即临床治愈率有效率。.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。17根据原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：18抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。19时间浓度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当

20评价抗菌药物治疗作用的参数：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（(））：最高血药浓度（）：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（）：药物的消除半衰期，简称半衰期（）：药时曲线下面积（－）：表观分布容积（）21评价抗菌药物治疗作用的参数：最低抑菌浓度(),,,：最低杀菌浓度(),,,：防突变浓度（）,突变选择窗()，即与之间的浓度范围22评价抗菌药物相关参数()：药时曲线下面积与之比值：血峰浓度与之比值。包括，：最高血浓度与之比值>(>)（）()：超过的浓度维持时间，用小时表示（）>()：超过浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（）23

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24根据抗菌药物，特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物

时间依赖性抗菌药物

25抗生素疗效的参数时间依赖性血药浓度高于的时间浓度依赖性峰值浓度()()26抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高>这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素27时间依赖性抗菌药物β内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的相关参数为>即：超过浓度维持时间（）占给药间隔时间的百分率（）用>表示， >若可达满意杀菌效果 >若表示杀菌效果很满意28>的临界值.,,:29>与疗效的关系对于β内酰胺类药物，>的时间达到，细菌的清除率可达以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，>的时间达到，动物的存活率可达。.:30

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升高：时间依赖性抗生素：>明显缩短31对抗生素的影响升高：浓度依赖性抗生素：

明显降低32图静脉给予美平或亚胺培南后

血浆浓度与重要革兰阴性菌的关系.,.世界医学杂志.;():.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平亚胺培南小时小时浓度浓度g/mlg/ml33美平,,药时曲线住友制药内部资料34美平,,对不同细菌的>()李家泰，中华医学杂志年，第卷第期35美平,,药时曲线住友制药内部资料36美平,,对不同细菌的>()李家泰，中华医学杂志年，第卷第期37美平,,对不同细菌的>()年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测美平,,对不同细菌的>()38美平对细菌时的>*年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测39对于值达到以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案美平,,药时曲线40如何将应用于临床??

<:－病人的个体差异.,,:41如何将应用于临床??细菌对抗菌药物的分布.42碳青霉烯的杀菌作用与＞增殖抑制最大杀菌效果防止耐药比较例，美平,与亚胺培南,给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯43

PK×MICdistribution>

.

:44Vd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.00±2.98>(**)*()*()MICCustomdistributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5％(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.88±1.54,,,,・（）

CrystalBall200045蒙特卡洛模型根据抗菌药物血药浓度变化和细菌分布的总集数据，用计算机对例例的血药浓度变化及进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件获得＞达到或的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。无论血药浓度变化，还是细菌值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效46:

47:

48:

49:

50＞的最大化增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：值低的药物51增加剂量可增加＞效果费用比不是首先推荐的方法

β内酰胺药的每次给药量加倍大幅度提高但＞只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加.增加给药剂量52,增加每次给药量通过增加每次给药量可增加＞效果费用比上不是首先推荐的方法。β内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（）大幅度提高，但＞只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。53,增加每日给药次数增加每日给药次数是使＞最大化的更高效率的方法。54美平,与,给药时的临床效果比较:,,>,.,():.55美平,与,给药时两种给药方法的＞同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，,在整个治疗期美平的总给药量较少（；＜）但有效率与,相同,.,():.56美平和亚胺培南,给药时得到＞为、、的（）,.,.,:():.57结果表明，、，美平和亚胺培南对所有的细菌都同等，但，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美平比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使＞最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择更高的美平？。美平和亚胺培南,给药时得到＞为、、的（）58.,,()

(>>),延长点滴时间或持续给药59美平点滴分钟或小时时的血药浓度分钟点滴小时点滴％>增加％,.,..,;():.60美平每隔小时用、、或小时点滴给药时的>达到概率（）[..经许可使用]61获得美平＞达到的

,,、、或小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌各给药方法均同等小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌美平，点滴或小时给药时的分别为和，这中间的差异意味着实际中临床有效率的差异。62.改变给药方法克服细菌耐药的限制,.美罗培南对—的药效学,,..().例患者63美平小时点滴给药有效的临床病例,.,.,;().64给药方案改变－药效学

,.～65对美平的为μ及μ的中介和耐药株也能够治疗增加＞，使最大化的有效手段提高效果费用比延长点滴时间66

北美、南美、北欧、南欧和东欧根据各地区的抗菌药敏感性数据和药代动力学数据，使用蒙特卡洛模拟，作为对感染症经验治疗时选择决定最佳的抗菌药及给药方法的工具大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌分布来自年（),.,.,;().67抗菌药对各种细菌达到>的概率（）,.,.,;().敏感性数据引自68对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达到>的概率（）,.,.,;().敏感性数据引自69对院内肺炎致病菌的达到各>的概率（）70碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性研究北美几家医院中的的所有致病菌抗菌药:＞ 碳青霉烯药为 头孢菌素药为 青霉素药为 新喹诺酮类＞美罗培南或亚胺培南为头孢他啶的为和头孢吡肟的为哌拉西林三唑巴坦的为院内肺炎致病菌，碳青霉烯获得最优异的，有望得到更高的有效性71

肠杆菌科72某先生，男，岁，前列腺穿刺术后，出现发热，血白细胞增高。送血培养，给头孢曲松给药后第四天出现烦躁，意识不清，颈抵抗，腰穿，脑脊液中白细胞增高，中性分类增高。诊断：败血症化脓性脑膜炎血培养：大肠埃希菌（＋）治疗用何种抗菌药物？？73药代动力学的特点保证其每天用药一次100906040201086421.610.80.60.40.200481224时间(小时)MIC90金黄色葡萄球菌MIC90表皮葡萄球菌粪肠球菌替考拉宁血清浓度(mg/ml)3mg/kgIV6mg/kgIV3mg/kgIMN=6健康者,,.;().74每次注射量:（)前剂*每小时用药次,以后每小时用药次*包括金葡菌心内膜炎等 **必要时可在下一次用药前测定血药浓度D1 D2 D3 D4 D5...T0T12T24T48T72T966mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg测定**IV负荷剂量*IV或

IM治疗成年人:简单灵活的给药方案

可使血清谷浓度他格适®现行产品说明书75

肾功能损害情况下的剂量调整剂量调整从治疗的第天开始对于严重感染，血清的谷浓度不应低于肌酐清除率 剂量调整正常剂量的，或正常剂量，隔天一次<或血液透析患者正常剂量的，或正常剂量每三天一次替考拉宁他格适®现行产品说明书76小结细菌的耐药性日益严重有助于改善疗效降低耐药时间依赖性抗菌药物>增加药物剂量缩短给药间隔增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制77浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临