药剂学基础知识培训课件

药剂学基础知识7/20/20232药剂学基础知识7/20/20233药剂学基础知识7/20/20234药剂学基础知识概述药物剂型概论药物制剂的新技术与新剂型7/20/20235药剂学基础知识概述药剂学的概念药物剂型的重要性与分类剂型的发展与任务药剂学的分支学科药品生产质量管理规范7/20/20236药剂学基础知识药物剂型概论液体制剂(灭菌制剂与无菌制剂))固体制剂半固体制剂气雾剂喷雾剂与粉雾剂浸出技术与中药制剂7/20/20237药剂学基础知识药物制剂的新技术与新剂型新技术介绍固体分散技术包合技术微囊化技术新剂型缓释.控释制剂靶向制剂-脂质体经皮吸收制剂生物技术药物制剂7/20/20238药剂学基础知识

药剂学的概念

名词概念：

1、药剂学（Pharmaceuticals）：是研究药物制剂配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的综合性技术科学。2、剂型（dosageform）：药物供临床使用之前制成适合于医疗或预防应用的形式，称为药物剂型，简称剂型。如：片剂、注射剂、酊剂、气雾剂。同一种剂型可以有不同的药物，同一药物也可制成多种剂型。3、制剂(preperations)：剂型中的任何一个具体品种叫药物制剂，简称制剂。如片剂中的乙酰水杨酸片。

7/20/20239药剂学基础知识剂型的重要型剂型：指为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。剂型是形式,但不仅仅是形式。可从以下几个方面明显看出剂型可改变药物作用的性质硫酸镁口服泻下；静滴镇静镇痉利凡诺1%注射用于中期引产；0.1-0.2%溶液局部杀菌。剂型可直接影响药效普萘洛尔静脉疗效不及口服(代谢物4-羟基普萘洛尔)

异丙肾静脉雾化口服剂量比(1:20:1000)剂型、辅料直接影响药物的质量而影响药效泼尼松片崩解<6分钟T503-6分钟（有效）;50-150分钟（无效）苯妥英钠胶囊硫酸钙改为乳糖

剂型能调节药物作用速度,改变剂型可降低或消除药物的毒副作用;某些剂型具有靶向作用脂质体7/20/202310药剂学基础知识药物剂型分类(一)剂型分类：1.按物质形态分类：液体药剂：芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、擦剂。固体剂型：散、丸、片、膜。半固体剂型：软膏剂、糊剂。气体剂型：气雾剂、喷雾剂2.按给药途径：胃肠道给药：药物制剂经口服给药，经胃肠道吸收发挥作用。非胃肠道给药：注射；呼吸道；皮肤；粘膜；腔道；3.按制法分类：7/20/202311药剂学基础知识4.按分散系统：真溶液型：药物以分子或离子分散均匀分散体系胶体溶液型：高分子分散在一定分散介质均匀分散体系乳剂型：油类药物或油溶液分散在一定分散介质非均匀分散体系混悬型：固体药物以微粒状态分散在一定分散介质非均匀分散体系气体分散型：液体或固体药物以微滴或微粒状态分散在气体分散介质如气雾剂微粒分散型：药物以不同大小的微粒呈液体或固体状态分散。如微球剂，微囊剂固体分散型：固体药物以聚集体状态存在于固体介质中。药物剂型分类（二）7/20/202312药剂学基础知识

剂型的发展第一代为普通制剂（如注射剂，片剂，胶囊）第二代缓释（长效）制剂40年代中期开始第三代控释制剂（包括各种控释制剂，经皮吸收制剂，其它给药系统制剂70年代开始第四代靶向制剂根据自身疾病需要，定时给药，脉冲式自调给药。70年代开始方向：群体化给药→个体化给药

7/20/202313药剂学基础知识药剂学的任务：（一）基本任务：是研究将药物制成适宜的剂型，保证以质量优良的药剂满足医疗卫生的需要。（二）主要内容以及发展趋势：研究了药剂学的基本理论与生产技术。开发新剂型，新制剂。积极研究和开发新辅料研究和开发制剂的新机械和新设备研究开发中药新剂型生物技术药物制剂的研究和开发7/20/202314药剂学基础知识

药剂学的分支学科

物理药剂学

(physicalpharmacy，亦称物理药学)

生物药剂学(biopharmaceutics)

工业药剂学

(industrialpharmacy)

药用高分子材料学(polymerscienceinpharmaceutics)

药物动力学

(Pharmacokinetics)

临床药学

(Clinicalpharmacy)

7/20/202315药剂学基础知识辅料在药物制剂中的应用药物制剂是由活性成分的原料和辅料所组成。

在药剂学中使用辅料的目的：有利于制剂形态的形成；使制备过程顺利进行；提高药物的稳定性；调节有效成分的作用或改善生理要求。7/20/202316药剂学基础知识羧甲基纤维素钠

以其增黏的特性，广泛应用于口服和局部用药物制剂。与强酸溶液、可溶性铁盐以及一些其他金属如铝、汞和锌等有配伍禁忌，如果在乳膏剂配方中其它物料含有可溶性铁盐超标，会引起乳膏颜色的改变；在制剂中如与95%的乙醇混合时，会产生沉淀；另羧甲基纤维素钠吸湿性较强，制备对水敏感的药物片剂时需要慎重使用。低取代羟丙纤维素

低取代羟丙纤维素主要应用于片剂和胶囊剂的崩解剂和片剂的黏合剂。与碱性物质可发生反应，因此片剂处方中如含有碱性物质在经过长时间的贮藏后，崩解或溶出时间有可能延长。7/20/202317药剂学基础知识羟丙甲纤维素

羟丙甲纤维素在口服和局部用制剂中得到越来越广泛的应用.与一些氧化剂有配伍禁忌；与金属盐或离子化有机物可形成不溶性沉淀；其水溶液易受微生物的侵袭，在眼科滴眼剂中作为增黏剂时应加入防腐抗菌剂硬脂酸镁

硬脂酸镁作为片剂和胶囊剂的润滑剂而广泛应用。其疏水性并能阻滞药物从固体剂型中溶出，因此在处方中应尽量使其浓度最低。尤其是在直接压片处方中(不得超过0.5%)；由于硬脂酸镁与强酸、强碱和铁盐有配伍禁忌，故在含有阿司匹林、一些维生素、大多数生物碱盐的药物制剂中不得使用。

7/20/202318药剂学基础知识另外酸性较强的药物如对氨基水杨酸钠、水杨酸钠等能使淀粉胶化而影响制剂的崩解性能，因此酸性较强的药物应尽量避免使用淀粉；糊精在药物检测中影响药物提取以至干扰其含量测定，故含量较低的药物制剂应慎重使用。总之,设计药物处方时药用辅料的选择不能只凭经验，药物与药用辅料之间相互作用应列为处方设计中必须考虑的一个重要内容。因此国家药典委员会在修订药用辅料标准时应增加“配伍禁忌”或“注意事项”这一条目，同时我们也欢迎国内各药品生产单位就制剂中药用辅料的使用问题同我们交流，以共同促进国内药物制剂水平的提高。7/20/202319药剂学基础知识药物剂型概论7/20/202320药剂学基础知识药物制剂的制备工艺

(注射液)

注射液的概念、分类、特点、给药途径以及一般质量要求等基本知识；注射液制备过程

制备前处方组成---原料及注射用水质量要求、附加剂、处方分析等

制备中

配制---配制容器选择及处理、过滤、灭菌及制备工艺流程等

制备后注射液的质量检查

注射液处方进行处方分析并设计制备流程

7/20/202321药剂学基础知识7/20/202322药剂学基础知识注射液的定义注射液(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。7/20/202323药剂学基础知识注射液的分类

(1)溶液型注射液(2)混悬型注射液(3)乳剂型注射液(4)注射用无菌粉末7/20/202324药剂学基础知识注射液的给药途径(1)皮内注射[intradermal(ID)route](2)皮下注射[subcutaneous(SC)route](3)肌内注射[intramuscular(IM)route](4)静脉注射[intravenous(IV)route](5)脊椎腔注射[vertebrocavalroute](6)动脉内注射（intra-arterialroute）(7)其他7/20/202325药剂学基础知识注射液的特点(1)药效迅速，作用可靠(2)适用于不能口服给药的患者(3)适用于不宜口服的药物(4)发挥局部定位作用(5)注射给药不方便且注射时疼痛(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。7/20/202326药剂学基础知识注射液的一般质量要求(1)无菌(2)无热原(3)澄明度(4)安全性(5)pH值(6)稳定性(7)降压物质7/20/202327药剂学基础知识制备前准备工作

1．注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。7/20/202328药剂学基础知识制备前准备工作

2．注射用溶剂（1）注射用水①制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

纯化水

用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透或其它方法制得的供药用的水

注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂

灭菌注射用水

为灭菌后的注射用水，用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂7/20/202329药剂学基础知识②注射用水的质量要求注射用水的质量要求在《中国药典》2005年版中有严格规定。a.除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。b.pH为5.0-7.0,氨含量不超过0.00002%.c.还必须通过热原检查。d.制备后12h内使用。

热原的主要污染途径就是来自注射用水，在此处介绍热原知识。7/20/202330药剂学基础知识(2)注射用油注射用油的质量要求，《中国药典》2005年版二部附录有明确规定:a.注射用油应无异臭，无酸败味；b.色泽不得深于黄色6号标准比色液；c.在10℃时应保持澄明;d.碘值为79～128；e.皂化值为185～200；f.酸值不大于0.56。(3)其他注射用溶剂

①乙醇②甘油③丙二醇④二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)7/20/202331药剂学基础知识3.注射液的附加剂

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加pH调节剂、等渗调节剂、络合剂、抗氧剂及抑菌剂等其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长（4）减轻疼痛或对组织的刺激性等。注射液的等渗等张调节内容也在此处介绍。7/20/202332药剂学基础知识维生素C注射液

[处方]

维生素C（主药）104.0g

依地酸二钠（络合剂）0.05g

碳酸氢钠（pH调节剂）49.0g亚硫酸氢钠（抗氧剂）2.0g

注射用水加至1000mL7/20/202333药剂学基础知识维生素C注射液的处方分析（1）维生素C分子中有烯二醇结构，显较强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛，故需加入碳酸氢钠（或碳酸钠）做pH调节剂，以避免疼痛，并增加本品的稳定性。（2）本品易氧化水解，空气中氧气、溶液pH、和金属离子（特别是铜离子）对其稳定性影响较大，因此处方中要加入抗氧剂（亚硫酸氢钠）、金属离子络合剂（依地酸二钠）。（3）本品稳定性与温度也有关。实验证明，用100℃流通蒸气30min灭菌，含量降低3%；用100℃流通蒸气15min灭菌，含量仅降低2%；故用100℃流通蒸气15min灭菌为宜。7/20/202334药剂学基础知识制备中操作及工艺流程

注射液的制备（1）注射容器的处理（2）注射液的配制与过滤（3）注射液的灌封（4）注射液的灭菌与检漏7/20/202335药剂学基础知识水处理自来水电渗析或离子交换纯水蒸馏或反渗透注射用水容器处理称重安瓿洗瓶干燥灭菌药液配置罐装蒸瓶过滤配制灌装封口成品包装印字灯检灭菌注射剂生产工艺流程7/20/202336药剂学基础知识制备后质量检查1．澄明度检查2．热原检查3．灭菌检查4．其他检查7/20/202337药剂学基础知识固体制剂生产7/20/202338药剂学基础知识

粉碎过筛混合压片制粒散剂颗粒剂胶囊剂图一固体制剂制备工艺流程片剂药物辅料7/20/202339药剂学基础知识设备与工艺在制剂生产中当我们选择了一种设备，随之而来的生产工艺也就确定了，或者说我们确定了某种生产工艺，必定选用与之相适应的生产设备。例如，就固体制剂而言湿法混合制粒机适用于湿法混合制粒工艺，而一步制粒工艺应选用沸腾制粒机来实现。又例如：高效包衣机能使素片实现薄膜包衣工艺，而“包心”片则需要选用带有双重压片功能的“包心”压片机来实现。

在设计药厂生产车间或改造一个旧车间时，首先应考虑到的是产品及其生产工艺，根据这一生产工艺确定生产工艺布局。

7/20/202340药剂学基础知识混合传统的槽型混合机存在2个边角是死角问题，往往混合不均匀，混合时间长。在固体制剂的生产中，混合与制粒是决定固体制剂质量好坏的关键。7/20/202341药剂学基础知识V-BlenderV型混合机虽然避免了死角问题，但其开机后V型槽翻滚角度大，所占高度超过通常GMP厂房高度(般2.2～2.4m)，造成装修、边角修饰管道铺设的极大不便。7/20/202342药剂学基础知识多向运动混合机具有混合时间短占地空间小，混合均匀度好等优点。7/20/202343药剂学基础知识HDS自动提升料斗式混合机自动完成夹持、提升、混合、下降、松夹等全部动作，适用于多品种，产量大的生产场合。一台泥合机与多个不同规格的料斗，就能满意大批量多品种混合要求,以节省面积、节约投资和转料工序。

7/20/202344药剂学基础知识固体制剂制粒工艺在固体制剂的生产中，混合与制粒是决定固体制剂质量好坏的关键。

制粒的目的是防止药物和辅料混合时组分分离与混合后粘集提高主药含量的均匀度提高物料的流动性改善了压片生产的可压性和胶囊生产的可填性。

7/20/202345药剂学基础知识

制粒是颗粒剂、胶囊、片剂等制剂生产的重要工序，其生产流程为原辅料混合－制软材－制湿颗粒－干燥－整粒－总混。

7/20/202346药剂学基础知识生产中湿法制粒的设备：

挤压制粒方法与设备

转动制粒方法与设备

高速搅拌制粒方法与设备流化喷雾制粒法与设备（一步制粒法）喷雾制粒法与设备球晶制粒技术7/20/202347药剂学基础知识特点:各自工序相对独立、成本低，缺点是生产效率低、劳动强度大、槽内死区多、易交叉污染、“散尘”污染高、成型效果差、流动性不好及压片片重差异大。7/20/202348药剂学基础知识转动制粒方法与设备7/20/202349药剂学基础知识高速搅拌制粒机是将混合与制粒工艺合在一起制粒设备.其特点混合效果好、生产效率高、颗粒球度佳、流动性好、易清洗无污染、含量稳定和能耗低等。占全部固体制剂制粒设备中的70％。

7/20/202350药剂学基础知识一步法制粒集混合、制粒、干燥于一体，制粒成品颗粒较松，粒度40～80目左右。特点是生产效率高、劳动强度低、污染低和成品颗粒整齐，缺点是电耗较高，控制参数因品种而异。

7/20/202351药剂学基础知识一步制粒7/20/202352药剂学基础知识液相中晶析制粒法

使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。因其颗粒形状为球形，故也称球晶制粒法。

7/20/202353药剂学基础知识干式制粒干式制粒

是通过对粉末混合物加压制成大片后再经粉碎整粒制成所需粒度的颗粒，适用于湿热敏性药物。特点是所需设备少、占地面积小、省时省工，制成片剂容易崩解。缺点是压片时“逸尘”严重、易造成交叉污染54药剂学基础知识TheDensificationProcessAsrollsturntowardeachother,materialinslipregionismovingdownatrate<thesurfacespeedofrollers.IntheNipregion,materialtrappedbyrollstravelsatsamespeedastherollsurface,forcingmaterialthroughmaximumpressure.55药剂学基础知识制粒设备的选型首先应根据GMP的要求，与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、性质稳定等,做到易于清洗、消毒，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和减少污染。，然后还要结合药物性质和生产能力的要求进行选择，以达到提高生产效率，缩短制作周期，降低生产成本，并使装备设计符合GMP要求。7/20/202356药剂学基础知识固体分散技术

固体分散技术是将药物高度分散在另一固体载体中的新技术。固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。

7/20/202357药剂学基础知识目前,已上市的产品有:诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)；礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆(nabilone,Cesamet)；罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦(saquinavir,Invirase)；日本藤泽药业(Fujisawa)的免疫抑制药他克莫司(tacrolimus,Prograf)；西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑(itraconazole,Sporanox）。阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。7/20/202358药剂学基础知识微型包囊技术或微囊化

利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或液态药物包裹而成药库型胶囊（微囊）的技术称为微型包囊技术或微囊化。

特点

掩盖药物的不良气味及味道；提高药物稳定性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；液体药物固态化；防止药物的配伍变化；控制药物的释放速度（控释）与释放部位（靶向）。7/20/202359药剂学基础知识药物微囊化进程：近年上市的微囊化商品有红霉素片、β胡萝卜素片等。采用微囊化技术的药物已有30多种，如解热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。将抗原微囊化可使抗体滴度提高。近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用。7/20/202360药剂学基础知识包合技术包合技术及特点包合材料与方法如何验证包合物7/20/202361药剂学基础知识一、概述

一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。包合物=主分子（包合材料）+客分子（药物）优势：溶解度增大稳定性提高液体药物粉末化，防止挥发掩盖不良气味或味道调节释放速率提高生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用7/20/202362药剂学基础知识二、包合材料（一）环糊精（cyclodextrin）：水溶性白色结晶粉末是由六个以上葡萄糖以α-1,4糖苷键连结的环状低聚糖

α-CYD、β-CYD、γ-CYD（二）环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物：

G-β-CYD、2G-β-CYD

2-HP-β-CYDM-β-CYD、2M-β-CYD疏水性环糊精衍生物：Ｅ-β-CYD7/20/202363药剂学基础知识性质α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖单元数678分子质量(g/mol)97211351297溶解度（g/100g水溶液）14.51.8523.2空腔直径（nm）0.5-0.60.7-0.80.8-1.0孔高（nm）0.790.790.79结晶形态针状棱柱状棱柱状7/20/202364药剂学基础知识β-CYD的锥柱状结构β-CYD的俯视图7/20/202365药剂学基础知识三、包合物的制备

饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法7/20/202366药剂学基础知识包合材料饱和水溶液加药搅拌洗涤干燥冷冻干燥喷雾干燥包合材料加水成糊状加药研磨干燥洗涤干燥饱和水溶液法研磨法过滤7/20/202367药剂学基础知识饱和水溶液法实例：丹皮酚β环糊精包合物按10比1的比例,称取Pae适量,以无水乙醇分散,缓慢加入到45℃饱和βCD溶液中,恒温搅拌转速900r/min,连续包合1.5h,放置室温,再置冰箱内冷藏24h析晶,过滤沉淀物,少量纯化水洗涤后,再用适量乙酸乙酯洗涤3次,50℃热风吹干,得白色疏松状包合物粉末。搅拌药物+CYD饱和水溶液包合物溶液包合物终产品过滤过筛、干燥7/20/202368药剂学基础知识7/20/202369药剂学基础知识研磨法实例:维甲酸β-CD包合物

维甲酸与β-CD按摩尔数比1:5投料，将环糊精于50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维甲酸用适量乙醚溶解后加入到上述糊状液中，充分研磨，待挥去乙醚时糊状液已变成半固体状物，将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥数日即得。CYD糊状物包合物糊状物包合物终产品加药研磨干燥洗涤再干燥7/20/202370药剂学基础知识冷冻干燥法实例：大蒜油HPCD包合物冻干粉

配制10%HPCD水溶液,加入大蒜油适量,恒温磁力搅拌一定时间后,0.45μm微孔滤膜滤过,调节pH5.0,即得大蒜油HPCD包合物水溶液,加入适量甘露醇后,分装于5ml西林瓶中,-80℃预冻10h后,置冷冻干燥机中,冻干24h,铝盖压封,即得大蒜油HPCD包合物冻干粉。CYD水溶液加药搅拌包合物水溶液包合物洗涤干燥终产品冷冻干燥7/20/202371药剂学基础知识喷雾干燥实例:盐酸异丙嗪-β-CD的制备

按1︰1摩尔比称取药物和β-CD适量，β-CD用水加热至60度溶解成饱和溶液，加入药物搅拌30min，放冷过滤，置喷雾干燥器喷雾干燥。喷雾干燥条件如下：进口温度130℃，出口温度86℃，流量2.5ml/min，压缩空气500ml/h。CYD水溶液加药搅拌包合物水溶液包合物喷雾干燥终产品过滤7/20/202372药剂学基础知识各种工艺的比较特点饱和水溶液法工序较多，适合实验室少量制备．研磨法操作简单，研磨程度难控制，重复性较差冷冻干燥法适于不易沉淀，热不稳定药物．制品疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末．喷雾干燥法适于难溶性药物，适合大批量生产．7/20/202373药剂学基础知识四、影响包合的因素分子大小及形状药物的极性或缔合作用包和时间、温度、制备竞争性影响7/20/202374药剂学基础知识X射线衍射法热分析法核磁共振法红外光谱法薄层色谱法溶出速率法显微镜成像法紫外分光光度法荧光光度法圆二色谱法五、包合物的验证7/20/202375药剂学基础知识图1.VD2、β-CD、混合物、包合物的X-ray衍射图Ⅰ–VD2,

Ⅱ–β-CD,Ⅲ–混合物,Ⅳ–包合物7/20/202376药剂学基础知识图2.VD2、β-CD、VD2和β-CD混合物及包合物的差热分析图Ⅰ–VD2,Ⅱ–β-CD,Ⅲ–混合物,Ⅳ–包合物7/20/202377药剂学基础知识药物制剂的新技术与新剂型7/20/202378药剂学基础知识《药品注册管理办法》（局令第28号）

《药品注册管理办法》于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自2007年10月1日起施行。7/20/202379药剂学基础知识第二节新药生产

第六十五条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。

改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。7/20/202380药剂学基础知识缓控释制剂

7/20/202381药剂学基础知识缓控释制剂的分类

（中国药典2005版）缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂7/20/202382药剂学基础知识缓速释制剂血药浓度对比示意图7/20/202383药剂学基础知识口服缓控释制备方法及结构类型(一)1.骨架片

根据骨架材料性质的不同又可分为亲水凝胶骨架片、不溶性骨架片和溶蚀性骨架片3种。亲水凝胶型骨架片是将药物均匀分散于水凝胶型骨架材料中，这种材料遇水后形成自表面至中心的溶胀，药物自溶胀层中扩散释药以达控制药物释放的目的.大黄缓释片即为此类型骨架片。溶蚀性骨架片是将药物颗粒均匀分散于生物可降解或非生物可降解固体骨架中，通过药物扩散或骨架溶蚀或二者共存来控制药物释放,该类缓释制剂有硝酸异山梨醇酯、巯甲丙脯酸伪麻黄碱等。不溶性骨架片的缓释制剂有复方右旋麻黄碱、复方克心痛、硝酸异山梨醇酯、硫酸奎尼丁等。7/20/202384药剂学基础知识口服缓控释制备方法及结构类型(二)2多层片制成多层片的缓控释制剂有复方盐酸伪麻黄碱、复方氨茶碱、雷公藤等。3胃内漂浮片此类缓释制剂尤其适用于胃部慢性病的药物或以胃黏膜十二指肠为主要吸收部位的药物制备漂浮片美托洛尔、硫酸庆大霉素、呋喃唑酮、雷尼替丁、VB6、美欧卡霉素、复方潘生丁等。4渗透泵片制成渗透泵片的缓释制剂有维拉帕米、氨茶碱、盐酸普鲁卡因酰胺等。5包衣片制成包衣片的缓释制剂有硝苯啶、氨茶碱、黄连素、银杏叶、痢速灵等。6缓释胶囊剂缓释胶囊制剂有布洛芬、头孢氨苄、新康泰克、葛根素、左金丸、伊拉地平、佩尔地平等。7/20/202385药剂学基础知识我国缓释药物剂型分布比例

7/20/202386药剂学基础知识我国控缓释药品类别分布集中度7/20/202387药剂学基础知识剂量多样性(一)一般来说，口服缓控释制剂的日剂量与普通制剂相当，如原普通制剂每4h服10mg，制备成每12h服一次的缓释制剂，其剂量为30mg；每24h服一次为60mg。但也有例外，如：硫酸庆大霉素普通片日剂量为240~640mg，而缓释片日剂量降低为160mg；烟酸普通片日剂量150~300mg，而制成缓释制剂后日剂量增加为原来的5~10倍，即1500mg/日。大多数缓控释制剂的给药次数较普通制剂都有所减少，但一些特殊药物，如奥美拉唑，其缓释制剂与普通制剂的用法用量完全一致，其剂量差异多半是由于药物本身的代谢特征和临床用途的差异造成的。

7/20/202388药剂学基础知识剂量多样性(二)一些药物的特定商品，由于临床适应症不同给药剂量也有所不同

如：阿司匹林缓释胶囊东青（江西东风药业股份有限公司）用于预防心房纤颤者血栓栓塞时的剂量为325mg/次，1次/日，若用于防止脑梗死急性期的血栓栓塞则为50～150mg/次，1次/日（普通制剂解热镇痛0.3～0.6g/次，3次/日；抗风湿0.6～1.0g/次，4次/日）。一些特殊药物的剂量一般并不固定，如硫酸吗啡缓释片（路泰，规格10mg,30mg），其剂量应根据患者疼痛的严重程度和个体差异，从10mg/次，30mg/次，逐步递增至最大剂量120mg/次，2次/日，而其普通片剂（规格：5mg，10mg）5～10mg/次，4~6次/日；7/20/202389药剂学基础知识制成缓控释制剂的目的

降低毒性和不良反应如盐酸二甲双胍缓释片、阿司匹林缓释胶囊、烟酸缓释片、布洛芬缓释胶囊、硫酸吗啡缓释片、头孢氨苄缓释胶囊、雷公藤缓释片、茶碱缓释片、吲哚美辛缓释胶囊、酒石酸美托洛尔缓释片、盐酸曲马多缓释片、硝基咪唑缓释片、5-单硝酸异山梨酯等；提高药物疗效，降低给药次数的缓控释制剂有硝苯地平缓释片、时间依赖型抗生素等，降毒、增效双重目的的缓控释制剂有萘普生钠缓释片、硫酸沙丁胺醇缓释片、格列奇特、地尔硫卓等。另外多肽类药物在体内生理条件下易破坏，而且由于相对分子质量大难吸收，半衰期又短，无法用普通剂型给药,多肽缓控释制剂的研制成功为临床应用提供了方便；7/20/202390药剂学基础知识药理作用及临床适应症以前适合制备成缓释制剂的药物多限于长期给药的药物，而对于像抗生素等短期给药者则不主张制成缓释制剂，但近期研究已打破了此限制7/20/202391药剂学基础知识体外释放度体外释放度测定是筛选缓控释制剂处方和控制其质量的重要手段。

2005版药典相关指导原则对取样时间点的要求缓释制剂至少选三个取样时间点，但未作百分释放度的具体要求第一点的选择鉴于考察药物是否有突释现象，此外对某些药物而言，也考察血药浓度能否达到最低治疗窗水平。中间取样时间点用于确定释药特性;最后取样时间点用于考察释药是否基本完全对于控释制剂，应选择至少5个取样时间点，而其释放曲线应基本符合零级释放的要求7/20/202392药剂学基础知识大部分缓释制剂给药系统在胃肠道都要经历胃、小肠、结肠等主要吸收部位，并在这些肠段释放药物，使药物在各个吸收部位保持一定的浓度。但不同种类的药物在各肠段吸收情况可能不同（不是所有药物都在结肠有吸收），而且剂型等因素也会影响药物在胃肠道的运行过程，因此，对于不同药物缓控释制剂而言，其体外释放度呈现一定的多样性。7/20/202393药剂学基础知识

复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊释放度标准

每粒含盐酸伪麻黄碱90毫克;马来酸氯苯那敏(扑尔敏)4毫克。

累积释放度>90%实际接近全溶出布洛芬缓释胶囊释放度标准7/20/202394药剂学基础知识缓控释小丸组成缓控释胶囊

的独特优点通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反应;释药规律具有重现性.个别小丸在制备上有缺陷，不致于对整个制剂的释药行为产生严重的影响，将不同药物分别制成小丸后混匀组成复方制剂，可增加药物的稳定性，而且也便于质量控制;吸收具有良好的重现性;药物在体内很少受到消化道输送食物节律的影响(尤其是幽门的启闭)，因此胃排空速率对其影响较小.它能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度;制成小丸可改善药物的某些性质，如成丸后流动性好，不易破碎等，并可作为制备片剂、胶囊剂、颗粒剂等的基础。缓、控释微丸是目前认为较理想的缓、控释剂型之一，是目前缓、控释制剂发展的方向。7/20/202395药剂学基础知识缓、控释胶囊的工艺和设备

包衣锅制丸包衣 此种制丸包衣法适用于主药剂量较大的成丸工艺、粘度较大的水溶性包衣制丸或易挥发的溶剂。 新型正在开发的包衣锅是自动上粉、自动喷液，以解决劳动防护问题。

流化床包衣法 流化床包衣法即空气悬浮法制丸和包衣，通常以空白小丸为基核采用底喷方式，这种方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的药物制丸，该方法方便、圆整，损耗小，利于工业生产。并适用于水溶性或水分散体缓释材料的包衣，如Aquacoat和Surelease，配方中有适量增塑剂。必要时可加入适量致孔剂。7/20/202396药剂学基础知识对缓控释胶囊质量的影响(一)空心胶囊的影响：

空心胶囊是胶囊的重要组成部分，直接关系到胶囊剂的产品质量。明胶是空心胶囊的主成分。冻力较高的明胶，生产的空心胶囊物理稳定性也较高，空胶囊的粘度增大，其对应的胶囊溶出度呈下降趋势空心胶囊的配方和工艺以及贮存期间的稳定性对缓、控释胶囊的释放度影响较大，在某种情况下，缓、控释胶囊的释放度未能通过加速试验条件的考察，而脱囊后的缓、控释小丸在同等条件下，其释放度仍可符合质量标准的幅度要求。因此，在我们进行质量研究时，应该考虑空心胶囊的影响因素…胶囊在贮存期间出现崩解度不合格或溶出度降低的原因之一是空心胶囊的质量造成的。因此保证产品质量的措施包括：固定明胶胶源和生产厂家固定空心胶囊配方和工艺条件（固定供应商）进行生产工艺验证和稳定性考查7/20/202397药剂学基础知识对缓控释胶囊质量的影响(二)空心胶囊的影响基丸质量的影响

粒径大小和圆整性均直接影响缓、控释小丸的释放度。处方和工艺条件的影响温湿度的影响7/20/202398药剂学基础知识脂质体一、脂质体的发现概况磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm（1956年英国学者Bangham和Standish用电镜观察发现）脂质体iv→主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄（RES吞噬→被动靶向性）7/20/202399药剂学基础知识1971年英国Rymen等人首次将脂质体作为药物载体；作为最先用于临床的药物靶向载体，脂质体在纳米载体研究方面具有举足轻重的地位。☆含药脂质体1）可改变被包封药物的体内分布2）提高药物的治疗指数3）减少药物的治疗剂量4）降低药物的毒性7/20/2023100药剂学基础知识脂质体结构示意图7/20/2023101药剂学基础知识二、基本概况及研究现状（1）脂质体（liposome），亦称：类脂小球指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体（2）分类（按结构与尺寸）小单室脂质体(SUV)：粒径约0.02～0.08µm；大单室脂质体(LUV）：粒径在0.1～lµm；多室脂质体(MIV)：粒径在1～5µm。

7/20/2023102药剂学基础知识（3）特点靶向性和缓释性载体的高度安全性脂溶性和水溶性物质均兼容降低药物毒性（阿霉素脂质体肝脏靶向，可降低心脏毒性）提高稳定性（胰岛素、疫苗等脂质体可提高主药的稳定性）

7/20/2023103药剂学基础知识

上市情况（1）国外已上市品种药物开发公司适应证两性霉素B脂质体（AmBisome）Gilead，Fujisawa，Vestar真菌感染，利什曼病，霉菌感染两性霉素B脂质复合物（Abelcet）Enzon曲霉病，侵袭性真菌感染柔红霉素脂质体（DaunoXome）Gilead，Nexstar卡巴氏瘤的一线用药；癌症

verteporfin脂质体(Visudyne)QLT，诺华与激光相结合治疗湿斑退化阿拉伯糖苷胞嘧啶脂质体（DepoCyt）lymphomatousmeningitis肿瘤性脑膜炎7/20/2023104药剂学基础知识阿霉素脂质体（Doxil）SEQUUS卡巴氏瘤（PEG稳定的）阿霉素脂质体（Doxil/Caelyx）ALZA，先灵葆雅卡巴氏瘤，难治性卵巢癌，难治性乳腺癌阿霉素脂质体（Myocet）Elan，Nexstar与环磷酰胺联用治疗转移性乳腺癌；（2）国内上市的脂质体品种

注射用紫杉醇脂质体(力朴素)、注射用两性霉素B脂质体(锋克松)、5-FU多相脂质体等7/20/2023105药剂学基础知识(3)国外正在研发的部分项目药物开发公司适应证开发阶段长春新碱脂质体,Onco－TCSInex复发性非霍奇金淋巴瘤III期临床全反式维甲酸脂质体,ATRA－IVAntigenicsT－细胞非霍奇金淋巴瘤II期临床奥沙利铂脂质体,AroplatinAntigenics结直肠癌II期临床Lurtotecan脂质体,OSI－211OSI复发性卵巢癌，复发性小细胞肺癌II期临床紫杉醇脂质体,LEPETUNeopharm晚期实体瘤I/II期临床白介素－2脂质体,OncolipinBiomira免疫刺激剂，与疫苗脂质体联用II期临床胸核苷酸合酶抑制剂脂质体,OSI－904LOSI晚期胃癌II期临床前列腺素E－1脂质体,LiprostinEndovasc外周动脉疾病II期临床7/20/2023106药剂学基础知识(4)国内正在研发的部分项目药物开发阶段阿霉素脂质体/前体脂质体I/III期临床全反式维甲酸脂质体临床前奥沙利铂脂质体临床前紫杉醇脂质体/前体脂质体I/III期临床喜树碱及其衍生物脂质体/前体脂质体临床前低分子肝素、干扰素等脂质体临床前长春新碱、黄芩苷、灯盏花素等脂质体临床前DNA-脂质体复合物

临床前7/20/2023107药剂学基础知识中药药剂学中药药剂学是以中医药理论为指导,运用现代科学技术,研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。中药制剂系根据《中华人民共和国药典》、卫生部《药品标准·中药成方制剂》《制剂规范》等规定的处方，将中药加工或提取后制成具有一定规格，可以直接用于防病治病的一类药品。中药制剂包括中药成方制剂、中成药、协定处方制剂及单味药制剂等。当代的成方制剂与中成药品种已达到10000余种，医院制剂亦约有15000多种，它们在我国医疗保健事业中起到了十分重要的作用。7/20/2023108药剂学基础知识扩充资料7/20/2023109药剂学基础知识清热解毒软胶囊

北虫草补肾滴丸

痛风消

鸦胆子油乳注射液

生脉注射液双黄连口服液

7/20/2023110药剂学基础知识

中药传统剂型：膏、丹、胶、茶、锭、灸、丸、散、线、条、棒、酒、露、酊、汤、饮、煎等。汤剂是最古老的剂型，并由于溶剂易得、制备简单沿用至今。现代科技的运用：验证疗效、研究有效组分，建立质量控制指标。积极发展新剂型：中药片剂、口服液、注射液等。7/20/2023111药剂学基础知识二、浸出制剂的特点1、药材成分与浸出关系：

植物药材的成份可分为：

有效成份：中草药中起主要药效的物质，如生物碱、甙类、挥发油等辅助成份：本身无特殊疗效而能增强或缓和有效成份作用的物质或有利于有效成份的浸出或抑制有效成份的分解的物质，如皂甙、有机酸、蛋白质等无效成份：本身无治疗作用的物质，如脂肪、糖类、淀粉、粘液质等组织物质：一些构成药材细胞或不溶性物质，如纤维素、栓皮等

7/20/2023112药剂学基础知识

浸出原则：在浸出过程中，应最大限度的浸出有效成份和辅助成份，而尽量除去无效成份和组织物质。7/20/2023113药剂学基础知识2、浸出制剂的特点

(1)具有药材各浸出成分的综合作用，有利于发挥某些成分的多效性；

(2)作用缓和持久，毒性较低。

(3)提高有效成分的浓度，减少剂量，便于服用。

3、浸出制剂与原药材相比提高有效成分的浓度和稳定性

7/20/2023114药剂学基础知识三、浸出溶剂

水、乙醇为最常见的浸出溶剂。为增加效果，可应用浸出辅助剂。如酸、碱、甘油等。

含醇量

浸出成分＞90%挥发油、有机酸、内酯、树脂50～70%生物碱类、甙类＜50%蒽醌类7/20/2023115药剂学基础知识二浸出原理与浸出方法一、浸出原理（一）浸出过程:系指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸出液的全部过程，系以扩散原理为基础。浸出的关键在于保持最大浓度梯度。

7/20/2023116药剂学基础知识

一般药材的浸出过程包括以下阶段：1、浸润：溶剂附着在粉粒表面使之润湿，通过毛细管和细胞间隙进入细胞内．2、溶解：溶剂进入细胞后溶解其可溶性成分．3、扩散：符合Fick’s第一扩散方程：4、置换：搅拌或换新鲜溶剂保持最大浓度梯度．

7/20/2023117药剂学基础知识（二）影响浸出的主要因素

1、药材的粉碎粒度：面积越大扩散速度越快，越有利于浸出。但粉粒不能太细，引起吸附作用大、流动阻力大、使细胞破坏而细胞内大量不溶性物混入浸出液中不易分离。２、浸出温度：T增大，D增大，有利扩散。但不能太高。一般低于浸出溶剂沸点即可。３、浓度梯度：主要决定于浸出工艺和设备。４、浸出压力：加压可加速药材的浸润过程，缩短时间。５、新技术的应用(超声波、流化浸出、电磁场浸出、电磁振动浸出、脉冲浸出等)7/20/2023118药剂学基础知识二、浸出方法（一）煎煮法

溶剂为水或乙醇适于有效成份能溶于水，且对热较稳定的药材．方法简单，符合中药用药习惯。