解热镇痛药和中枢

第六章解热镇痛药和中枢性镇痛药第一节解热镇痛药与非甾体消炎药解热镇痛药非甾体抗炎药第二节镇痛药吗啡及其衍生物合成镇痛药一、解热、镇痛、抗炎作用机制非甾体消炎药细胞膜磷脂磷酸脂酶A2

花生四烯酸(AA)

环氧合酶甾体抗炎药解热、镇痛药环内过氧化物(PGG2)解热镇痛药前列腺素(PGE2)降解致热、致痛、致炎前列腺素〔PGH2〕+氧自由基异构酶温感↓，冷感↑，产温↑，散热↓对缓激肽、组胺等敏感↑二、分类：水杨酸类

乙酰苯胺类

吡唑酮类

阿斯匹林〔乙酰水杨酸)赖氨匹林

P115(6-5)贝诺酯〔扑炎痛〕1、水杨酸类乙酰水杨酸的代谢：水杨酸类构效关系：酸性阴离子为活性必要结构邻位转间、对位活性消失见二章作业2、乙酰苯胺〔退热冰〕类退热冰非那西丁扑热息痛无抗风湿作用3、吡唑酮类5-吡唑酮3，5-吡唑二酮

⑴、5-吡唑酮类安替比林毒性大氨基比林安乃近

⑵、3，5-吡唑二酮的衍生物保泰松P124(6-20)羟基保泰松P124(6-21〕烯醇式是3，5-吡唑二酮抗炎的必要结构，即4位必须有一个H原子。三、药物合成扑热息痛的合成116-117[复原][重排]1、作用机制也是前列腺素合成抑制剂。对外周前列腺素的合成抑制作用强。非甾体抗炎药二、分类酸性药物有：吲哚乙酸类

邻氨基苯甲酸类衍生物

芳基烷酸衍生物

碱性药物有：炎痛喜康㈠、吲哚乙酸类1、药物的开展5-羟色胺〔5-HT〕〔炎症致痛物质之一〕吲哚美辛〔消炎痛〕阿西美辛舒林酸〔前体药物〕无活性代谢物〔有活性〕〔长效消炎镇痛药〕顺式有效2、吲哚乙酸类构效关系羧基是抗炎作用的必要结构，酸性↑抗炎↑；1位为芳酰基，芳环对位有吸电子基；3位羰基有α-H2位甲基优于芳基㈡、邻氨基苯甲酸类(灭酸类〕衍生物甲芬那酸〔甲灭酸〕P127(6-33〕氯芬那酸〔氯灭酸〕P127(6-35〕氟芬那酸〔氟灭酸〕P127(6-36〕㈢、芳基烷酸衍生物芳基乙酸类Ar=芳基或杂环芳基芳基丙酸类1、药物开展4-异丁基苯乙酸

布洛芬

萘普生双氯芬酸〔双氯灭痛〕2、芳基烷酸衍生物构效关系⑴、羧酸与芳环相隔一个碳，α-位引入甲基，抗炎↑；⑶、苯环对位必取代基〔疏水〕⑵、芳环间位有吸电取代基，抗炎↑；⑷、S-构型消炎作用强酸性非甾体药的共同结构特点1、羧基(酸性基团)2、平坦的芳环或芳杂环局部3、亲脂性的侧链局部设想受体的有三局部阳离子局部扁平局部凹槽局部ⅠⅡⅢ碱性药物有：吡罗昔康〔炎痛喜康〕P132(6-39)

长效抗炎药三、药物合成布洛芬〔工业上通用的腈醇法〕P130-131第二节镇痛药一、作用机制二、分类

㈠吗啡及其衍生物㈡合成镇痛药三、阿片受体与阿片样物质

四、构效关系一、作用机制神经中枢内的阿片受体；阿片受体至少包括μ、κ、δ三种亚型；强度μ>κ>δ吗啡为μ受体选择性冲动剂；二、分类㈠、吗啡及其衍生物阿片含吗啡9~17%可待因0.3~4%蒂巴因0.1~0.8%都属于生物碱类(-)左旋吗啡镇痛活性与立体结构严格相关：5个手性中心B/C顺式C/D反式C/E顺式环D呈椅式环C半船式环A、B、E为垂直，C、D为水平，呈三维“T〞形1、吗啡分子结构修饰⑴、3-OH→OCH3可待因镇痛↓镇咳↑⑵、3、6OH→OCOCH3海洛因

镇痛↑成瘾↑⑶、C6=O,7、8双键复原，双氢吗啡酮镇痛↑成瘾↑⑷、在双氢吗啡酮上，C14引-OH，羟吗啡酮镇痛↑成瘾↑⑸、在双氢吗啡酮上，C5引入-CH3，美托酮镇痛↑成瘾↓⑹、吗啡的N-R如R=-CH2CH=CH2烯丙吗啡局部冲动剂⑺在羟吗啡酮R=-CH2CH=CH2纳洛酮为拮抗剂，⑻、哌啶环开裂，镇痛消失；⑼、对蒂巴因p135〔6-56〕的改造埃托啡p135〔6-57〕镇痛↑1000倍丁丙诺啡p135〔6-58〕局部冲动剂为必须基团，醚化及酯化，活性↓成瘾↓N为镇痛活性的关键，可被取代，可由激动转为拮抗还原后，活性↑成瘾↑2、吗啡构效关系烃化、酯化、成酮或去除，活性↑成瘾↑㈡、合成镇痛药1、哌啶类⑴4-苯基哌啶类

阿托品-----解痉药哌替啶〔杜冷丁〕镇痛↓成瘾↓本钱↓哌替啶〔杜冷丁〕苯环平伏键，镇痛构象⑵4-苯氨基哌啶类

芬太尼短效强镇痛药，成瘾性较小美沙酮与哌替啶构象相似2、氨基酮类3、吗啡羟基类及苯并吗喃类左啡诺〔特马伦〕P144〔6-89〕喷他佐辛〔镇痛新〕P145(6-95)非麻醉性镇痛药混合冲动—拮抗剂ABDABDC芬太尼的合成ⅠⅡⅢ路线1：Ⅰ+Ⅱ→Ⅰ―Ⅱ→Ⅰ―Ⅱ―ⅢⅢ路线2：Ⅱ+Ⅲ→Ⅱ―Ⅲ→Ⅰ―Ⅱ―ⅢⅠ采用路线1，见p140-141三、阿片受体与阿片样物质1、阿片受体

阿片受体有多种亚型，如μ、κ、δ三种亚型，2、阿片样物质内源性配体包括：甲硫氨酸脑啡肽〔ME)

亮氨酸脑啡肽(LE)脑啡肽〔5肽〕Tyr—Gly—Gly—Phe—MetTyr—Gly—Gly—Phe—Leu

内啡肽通用于任何