胰岛素及其类似物讲课

胰岛素及其类似物讲课第1页，课件共70页，创作于2023年2月主要内容胰岛素的生理作用胰岛素的研发史胰岛素的种类胰岛素的安全性第2页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素的生理作用第3页，课件共70页，创作于2023年2月

1血糖调节血糖王海燕主编.北京大学医学教材《内科学》.北京大学出版社.P1108来源去路食物摄取碳水化合物（+）肝糖原分解（+）脂肪酸/氨基酸转化（+）外周组织摄取利用（-）肝糖原合成（-）转化成脂肪酸/氨基酸（-）激素调节第4页，课件共70页，创作于2023年2月2胰岛素的生理作用

--------胰岛与内分泌细胞胰腺80克内分泌0.8克100－200万个胰岛

分类

所占百分比

分泌激素A（α）20－30％胰高糖素B（β）40－60％胰岛素、C肽、胰岛素原

D（δ）5－15％生长抑素、胃泌素

D10－5％胰血管肠肽F（PP）5－10％胰多肽

《Joslin糖尿病学》,2007；45第5页，课件共70页，创作于2023年2月2胰岛素的生理作用

-------------胰岛素原、胰岛素、C肽胰岛素原＝胰岛素＋C肽86氨基酸9000分子量胰岛素＝A链＋B链3个SS51氨基酸5800分子量

唯一降血糖激素C肽31氨基酸3020分子量21A链C肽B链1二肽连接二肽连接131301赖氨酸精氨酸《Joslin糖尿病学》,2007；69－70第6页，课件共70页，创作于2023年2月2胰岛素的生理作用促进：葡萄糖氧化利用，降低血糖脂肪和蛋白质的合成肝糖原和肌糖原合成第7页，课件共70页，创作于2023年2月2胰岛素的生理作用

--------生理性胰岛素分泌的分类根据进餐与否（糖负荷）分类

基础胰岛素分泌分泌量：为全天总量的50％，约为18-32iu/日。生理作用：抑制肝糖原的分解。临床意义：与胰高血糖素等升糖激素拮抗作用，维持空腹和餐前血糖水平正常。

餐时胰岛素分泌

餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少第8页，课件共70页，创作于2023年2月时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(pmol/min)2胰岛素的生理作用

--------正常人胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第9页，课件共70页，创作于2023年2月正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在3-5分钟后出现快速分泌峰,持续10分钟左右减弱。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的胰岛素分泌,于刺激后10-20分钟左右出现，可持续几个小时。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080120时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相钳夹至血糖=7.9mmolpmmol/LPratleyREetal.Diabetologia2001;44:929–45.第二时相第10页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素研发历史第11页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素的研发史

18世纪至今，胰岛素的研究经历了五个阶段：发现胰岛素得到胰岛素了解胰岛素合成胰岛素改造胰岛素第12页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素的发现——证实胰腺损伤可导致糖尿病ThomasCanley(英)1788年——发现胰腺内具有分泌功能的细胞团Langerhans(德)1869年——证实胰腺细胞团产生降血糖物质Vonmering和Minkowski(德)1889-1893年——将胰腺细胞团命名为胰岛EdouardLaguesse(法)1893年——将胰岛分泌的降糖物质命名为胰岛素JeandeMeyer(比利时)1909年第13页，课件共70页，创作于2023年2月第14页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素初次在临床使用胰岛素治疗后胰岛素治疗前1922年1月1日，Banting和Best给14岁的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病儿童则因之活至76岁胰岛素正式使用于临床第15页，课件共70页，创作于2023年2月历史上第一位接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁LeonardThompson第16页，课件共70页，创作于2023年2月beforeafterBanting&Best19221型糖尿病-胰岛素治疗第17页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素发展历程1923动物胰岛素1920193019401950196019701980199020001973单组分胰岛素1978人胰岛素1996胰岛素类似物1946NPH胰岛素1953长效胰岛素未来胰岛素第18页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素的药代动力学第19页，课件共70页，创作于2023年2月正常人胰腺分泌的胰岛素首先作用于肝脏胰岛素葡萄糖摄取肝糖产生脂肪沉积葡萄糖摄取肝脏是胰岛素作用的首要靶器官第20页，课件共70页，创作于2023年2月靶细胞组织储库降解循环胰岛素溶解解聚扩散抗体–结合自由胰岛素吸收分布作用给药饮食运动反调节降解肾脏排泄肌肉及脂肪10%-20%肾脏10%-20%肝脏60%-80%清除β细胞胰岛素制剂生物作用外源性人胰岛素的代谢情况第21页，课件共70页，创作于2023年2月影响吸收的主要因素：

胰岛素的交联状态胰岛素六聚体充分稀释、解聚成较小单位所需的时间胰岛素的种类、浓度、容量胰岛素剂量大，即容量大，则六聚体稀释、解聚所需的时间延长，使得胰岛素作用时间延长注射部位毛细血管密度、胰岛素的通透性10-310-410-510-8六聚体二聚体单体Zn2+

血液

克分子浓度

解聚

扩散毛细血管膜短效人胰岛素的吸收动力学第22页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素的种类第23页，课件共70页，创作于2023年2月药用胰岛素种类

动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素

人胰岛素

短效人胰岛素

中效人胰岛素

预混人胰岛素胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物第24页，课件共70页，创作于2023年2月第25页，课件共70页，创作于2023年2月动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位脂肪萎缩水肿（水钠潴留）第26页，课件共70页，创作于2023年2月动物胰岛素制剂及缺陷常用制剂：

短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度——重结晶法：单峰胰岛素抗原性——人胰岛素酸性溶液——加入磷酸缓冲液，变为中性第27页，课件共70页，创作于2023年2月基因重组胰岛素胰岛素净化人胰岛素动物胰岛素胰岛素发展史上的第一次革命长效胰岛素获得生产资格解决免疫原性问题第28页，课件共70页，创作于2023年2月目前常用的人胰岛素制剂餐时短效人胰岛素－例如诺和灵®R基础中效人胰岛素－例如诺和灵®N预混制剂－例如诺和灵®30R、50R第29页，课件共70页，创作于2023年2月短效人胰岛素中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小时）诺和灵®R国际色标第30页，课件共70页，创作于2023年2月中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时02

46810

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22

24024681012141618202224（小时）诺和灵®

N国际色标第31页，课件共70页，创作于2023年2月预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®30R30%R+70%N国际色标第32页，课件共70页，创作于2023年2月预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®50R50%R+50%N国际色标第33页，课件共70页，创作于2023年2月通过辩别颜色就可以选择诺和灵®的种类

短效诺和灵®R

黄色

中效诺和灵®N

绿色预混诺和灵®30R

红棕色预混诺和灵®50R

灰色瓶装与笔芯浓度不同，相差2.5倍！第34页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐

上午下午RR

NPH

NPH30R/50R30R/50R第35页，课件共70页，创作于2023年2月早餐午餐晚餐

上午下午(30R或50R)RRR

NPH胰岛素治疗方案第36页，课件共70页，创作于2023年2月早餐午餐晚餐睡前（10：00）

上午下午夜间RRR

NPH胰岛素治疗方案第37页，课件共70页，创作于2023年2月短效胰岛素的局限性吸收缓慢较长的作用时间注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险第38页，课件共70页，创作于2023年2月中效人胰岛素的缺陷中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖每日注射一次不能提供24小时的基础胰岛素第39页，课件共70页，创作于2023年2月预混人胰岛素结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖第40页，课件共70页，创作于2023年2月生理胰岛素模式:基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌…但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式双相人胰岛素30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是…存在变异性大，有峰值的缺点NPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂第41页，课件共70页，创作于2023年2月什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌第42页，课件共70页，创作于2023年2月AdaptedfromPolonskyetal.1988胰岛素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600正常游离胰岛素(平均)基础胰岛素分泌24小时内持续平稳胰岛素分泌餐时胰岛素分泌进餐刺激内源性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌模式第43页，课件共70页，创作于2023年2月人胰岛素胰岛素类似物类似物解决模拟生理的问题胰岛素发展史上的第二次革命基因重组胰岛素胰岛素净化长效胰岛素获得生产资格第44页，课件共70页，创作于2023年2月SlideNo.45

内源性胰岛素－六聚体形式存在

细胞器粗面内质网微囊泡Golgi细胞器成熟的分泌颗粒分泌颗粒早期晚期分子阶段减少未折叠的前胰岛素元细胞变化二硫键形成,胰岛素元分子折叠锌-胰岛素原六聚体形成形成锌-胰岛素六聚体及被释放的C肽,开始沉降晶体形成胰岛素原合成,并裂解成为胰岛素原10-20分钟转位(20分钟)胰岛素原转换开始转换完成30-120分钟储存(*可储存数小时至数天)通过细胞排颗粒作用而释放第45页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素类似物的分类速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物第46页，课件共70页，创作于2023年2月人胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐）人胰岛素B链28位的脯氨酸被天冬氨酸取代赖脯胰岛素（优泌乐）人胰岛素B链上的第28位的脯氨酸和第29位的赖氨酸位置互换甘精胰岛素（来得时）人胰岛素A链的第21位天冬氨酸被甘氨酸替代，B链末端加上2个精氨酸残基地特胰岛素（诺和平）人胰岛素除去B30位的氨基酸，B29位赖氨酸位点上连接上1个N-16-烷酸基的14碳的游离脂肪酸链第47页，课件共70页，创作于2023年2月可溶性人胰岛素的自我聚合:

单体->双体->六聚体WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体第48页，课件共70页，创作于2023年2月速效胰岛素类似物－二聚体结合不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离氨基酸B28B29T50%

人胰岛素ProLys2hour门冬胰岛素~诺和锐®AspLys1hour赖脯胰岛素LysPro1hour1202912920第49页，课件共70页，创作于2023年2月速效胰岛素类似物(诺和锐)

－很小的改变导致了快速起效速效胰岛素(诺和锐)是使单体间的反应产生变化由此引起：解聚反应速度加快:

六聚体->双体->单体

更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散第50页，课件共70页，创作于2023年2月BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下组织峰时=40-50min峰时=80-120min常规人胰岛素门冬胰岛素

(诺和锐®)毛细血管膜门冬胰岛素(诺和锐)的解聚和吸收

第51页，课件共70页，创作于2023年2月门冬胰岛素(诺和锐)的峰值出现时间与血糖高峰一致，克服了人胰岛素餐前30分钟给药的不便，解决了治疗的依从性问题。门冬胰岛素(诺和锐)的解聚和吸收

第52页，课件共70页，创作于2023年2月门冬胰岛素(诺和锐)－更好的模拟餐时胰岛素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)正常人胰岛素皮下注射门冬胰岛素+NPH进餐AdaptedfromPolonskyetal.1988Timeofday晚餐NPH早餐午餐第53页，课件共70页，创作于2023年2月组成预混胰岛素类似物--诺和锐®30

30%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:第54页，课件共70页，创作于2023年2月

门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平诺和锐®30--更好的模拟生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐®30第55页，课件共70页，创作于2023年2月诺和锐®

30

:药代动力学和药效学

与人胰岛素30R比较,因为保留了诺和锐快速起效，快速达峰的特点，诺和锐®30显示了：

更快的吸收更高的血浆胰岛素浓度更快和更强的降糖效果第56页，课件共70页，创作于2023年2月理想的基础胰岛素矩形作用谱，平稳，无峰值；长效，每日注射一次可提供24小时基础胰岛素；作用重复性好；药效学与胰岛素泵的基础胰岛素补充相似。第57页，课件共70页，创作于2023年2月诺和平（detemir）

可溶性自聚合白蛋白结合ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14fattyacid(Myristicacid)Thr第58页，课件共70页，创作于2023年2月在皮下注射点六聚体的稳定性白蛋白结合六聚体间相互作用在循环中白蛋白结合在组织间液白蛋白结合诺和平长效机理第59页，课件共70页，创作于2023年2月长效胰岛素类似物

–GlarginGlyAsn-A-链15152025151015203010ArgArgB-链增加2个精氨酸甘氨酸替代天门冬氨酸在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸第60页，课件共70页，创作于2023年2月Glargin缓慢释放的机制澄清溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚体缓慢释放

作用时间持久澄清溶液pH4pH7.4微颗粒分解毛细血管胰岛素吸收入血六聚体二聚体单聚体10-3M10-5M10-8M第61页，课件共70页，创作于2023年2月

长效胰岛素类似物特点没有明显的峰值，可持续24小时为强化治疗提供很平缓稳定的基础胰岛素不能降低餐后血糖，需要与短效胰岛素连用Detemir－中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定glargine－酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定第62页，课件共70页，创作于2023年2月胰岛素治疗方案

早餐午餐晚餐睡前

上午下午夜间DetemirGlargine

第63页，课件共70页，创作于2023年2月不同胰岛素治疗方案的临床应用基础胰岛素治疗晚上睡前注射NPH或长效胰岛素类似物，一天一次注射同时兼顾基础及餐后血糖治疗预混人胰岛素或