大三第四周课件医学遗传学染色体病

第三章染色体病Chromosome

Disorders人类染色体1883年，W·Roux：细胞核内能被染色的丝状体。1888年，W·Waldeyer：命名为“染色体”，并推测染色体与遗传有关。1902年，T·Boveri和W·S·Sutton：染色体在细胞分裂中的行为与孟德尔的遗传因子平行；其可能是遗传因子的载体。1910年，H·Morgan：基因是由染色体携带的（果蝇）。染色体是细胞核内的线性结构，由核酸、核蛋白质构成，能被碱性染料着色。染色体上载有直线排列的、能自我复制的遗传信息－基因，因而有储存和传递遗传信息以及控制细胞分化发育的作用。染色体结构:染色体的基本结构单位－核小体（nucleosome）核小体组成：组蛋白8聚体（H2A、H2B、H3和H4各2个分子），其外盘绕1.75圈的DNA（146bp）两个核小体之间由60bp的DNA链和组蛋白H1形成的细丝相连接。每6个核小体绕成一圈形成空心螺旋管。细胞周期中染色体的不同形态：细胞间期：以分子状态散布在细胞核中；随着细胞周期从S期（DNA合成期）向M期（中期）延续，DNA有规律地多级螺

旋化，形成光镜下能清楚辨认地染色体。G1期，一条DNA双螺旋结构；S期，DNA复制产生两条DNA双螺旋结构；M期，形成中期染色体异染色质核仁常染色质常染色质：转录活跃的染色质，分散度大异染色质：低活性的染色质，凝集态结构异染色质：高度重复DNA序列，始终凝集，无转录活性→端粒、着丝粒（Y染色体长臂远端2/3区段等区域）兼性异染色质：（功能~）常、异互变（X染色质）常、异染色质染色体结构:进一步折叠和多级螺旋化高度压缩——染色体长度上压缩近万倍染色体数目、形状在各种生物染色体数目基本确定。体细胞是二倍体，有两组染色体；生殖细胞是单倍体，只有一组染色体。染色体分为两类：决定性别的性染色体;常染色体。人类染色体1912年von

Winiwarter女性48,XX；男性47,

XO1922年T.S.

Painter女性48,XX；男性48,XY1953年华裔学者徐道觉低渗处理分裂细胞，细胞胀大，染色体分散，利于观察1956年华裔学者蒋有兴（Tjio）和Levan人胚肺细胞培养，正确确定人体二倍体细胞染色体数目为46条1958年法国儿科医生J.Lejeune确定Down’s综合征的病因是21号染色体三体。1960年Nowell等用植物血凝素（PHA）刺激体外培养的人淋巴细胞，使细胞遗传学检查可以常规进行。1960s

年代医科院吴旻院士首次报道中国人染色体也是46条人类染色体人类细胞染色体核型男性女性人类细胞染色体核型性染色质间期细胞核中染色体的异染色质部分显示出来的一种特殊结构X染色质（X-chromation）Y染色质（Y-chromation）X染色质1949年，Barr等

X小体失活的X染色体在间期核内呈异固缩状态，在核膜内侧缘形成一个直径约1mm的球形或圆锥形的小体女性细胞中X小体的阳性率20－96％正常男性无X小体一个X小体及其核型

46,

XX缺乏X小体及其核型45,

X二个X小体及其核型47,XXXMary

Lyon

假说：X染色体失活失活发生在胚胎发育的早期X染色体失活是随机的；异固缩的X染色体可以来自父亲也可以来自母亲失活是完全的细胞中仅一条X染色体保持活性，余均为异固缩的X染色质（失活）；失活是永久的和克隆繁殖模式失活即随机但又恒定性别差异不仅表现在性染色体组成上，也表现在间期细胞核结构中女性体细胞中，一条X染色体随机形成兼性异染色质，遗传学失活，但仍可复制。这样男、女性细胞中，X染色体连锁的基因产物数量就基本相等——剂量补偿。基因失活是广泛的，但不是完全的优先失活：结构异常的X染色体；平衡易位携带者中，正常的X染色体Y染色质——Y小体喹丫因染色，在Y染色体长臂远端可见一直径约0.3

mm的强荧光小体——Y小体（或称Y染色质）Y染色质的数目与Y染色体相同男性细胞中Y染色质阳性率约20－90％染色体的结构中期长臂短臂着丝点典型的中期染色体由两条姊妹染色单体组成，借着丝粒相连。染色体臂：长臂q/p短臂；着丝粒（中央、亚中央、近端、端部）着丝粒与纺锤丝相连，在有丝分裂中纵裂，使染色体分别向细胞地两极移动染色体的结构中期着丝粒次缢痕着丝点随体主缢痕中期时，由于相对解旋而呈浅染内缢，称“主缢痕”；主缢痕：初级缢痕，

是染色体上一个染色较浅的缢痕部位，为着丝粒之所在，多为异染色质区段。着丝粒：主缢痕中心部位，高度重复的DNA序列着丝点：主缢痕外侧（姐妹各一），蛋白质成分，染色体的运动中心、微管的组织中心次缢痕：其它缢痕随体：存在于近端着丝粒染色体的短臂上端粒端粒相关定义着丝粒：着丝粒处凹陷缩窄，称为初级缢痕动基体形成的位点，并与纺锤体的微管相连，在细胞分裂中与染色体的运动密切相关次级缢痕人类1，9，16号染色体长臂近着丝粒处另有一缢缩区随体D组(13-15)和G组(21,22)染色体短臂近着丝粒缢缩区，与核仁形成有关，也称核仁组织者区，含核糖体DNA，可转录为rRNA，银染显色。次缢痕端粒：染色单体两端的特殊的蛋白质－DNA复合体，含有

“TTAGGG”六核苷酸重复序列。一条染色体具有两个端粒是其稳定存在的必要条件，保护染色体末端不被降解，并防止与其它染色体之间的末端融合。端粒长度的缩短与细胞老化有关。生殖细胞和肿瘤细胞含有端粒酶，可以恢复端粒原长。相关定义染色体的核型一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态顺序排列所构成的图像对待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致：核型分析非显带核型与显带核型常规染色体制备淋巴细胞培养：全血＋培养液（如，RPM1640

）＋小牛血清＋生长刺激因子（PHA），37-37.5℃孵育2-3天；培养结束前2-4小时加秋水仙素；低渗处理固定滴片染色（Giemsa）显微镜观察非显带核型常规染色方法所得到的染色体标本，用Giemsa染色，随着丝粒和次级缢痕外，整条染色体均匀着色丹佛（Denver）体制（1960）：人类有丝分裂染色体标准命名体制确认一条染色体可通过三个参数予以识别：相对长度、臂率、着丝粒位置按长度递减将常染色体编号1－22；性染色体编号X

和Y根据长度递减次序和着丝粒位置将染色体排成七个易区分的染色体组。人类染色体分组组别染色体号长度着丝点位置A1－3长中央，亚中央B4－5长亚中央C6－12，X中等亚中央D13－15中等近端着丝点E16－18短16，中央；17，18，亚中央F19－20较短中央G21－22，

Y很短近端着丝点人类染色体分组显带核型1968年，瑞典化学家，CasperssonQ带：喹吖因（quinacrine）染色对染色体采用某些特殊的物质处理后，使染色体不同区段显出明暗或深浅不同的带纹G显带:碱或酶溶液处理后R显带:热磷酸缓冲液T显带C显带N显带临床广泛应用的诊断手段之一人类细胞染色体核型G显带：人类细胞遗传学命名国际体制（1978）－斯德哥尔摩会议集成之前历次（1960，1963，1966，1971，1974）会议的主要决议根据显带结果绘制了一个新的模式图，增加了获得性染色体畸变的命名人类23对染色体的G显带口诀一秃二蛇三蝶飘，四象鞭炮五黑腰；六号短空小白脸，七上八下九苗条；十号长臂近带好，十一低来十二高；十三十四十五号，三个长臂一二一；十六长臂缢痕大，十七长臂带脚镣；十八人小肚皮大，十九中间一黑腰；二十头重脚底轻，二十一带宽身体小；二十二带小身体大，Y长一宽近末端；X短臂一、长臂三，中间象个工字般。染色体描述：每一染色体都有着丝粒，借此将染色体分为长臂（q）和短臂（p）；细胞分裂中期，染色体复制形成两条形态相同、带型一致的姊妹染色单体；染色单体共连一个着丝粒。界标：着丝粒、长短臂、某些清晰稳定的带区：两相邻界标之间的区域，从着丝粒部位往远侧依序编号的两条带，标为长、短臂的1区1带。带：每一染色体均以深、浅带相间组成，没有非带区。亦从着丝粒往远侧依序编号。作为界标的带属于界标以远的区。按次写明染色体号、臂、区、被着丝粒一分为二的带看作分属于长、短臂带等，如，2q21核型分析：在有丝分裂中期，个体细胞含有一定数目和特定形态的染色体群。把这些染色体照片剪下，按形态特点和大小顺序依次配对、分组排列，这一群染色体和染色体分组便构成该个体的核型和染色体组成。核型描述：首先写明染色体数，接着写性染色体的组成，再其次是任何增加、减少或异常染色体的类型。46，XX

（正常女性核型）46，XY

（正常男性核型）47，XX,+21（21三体，先天愚型患者核型）45，XY,-21 (21单体综合征患者核型）46，XY,del(5)(p15.1)（5号染色体短臂部分缺失）46，XY,fra(X)(q27.3)（脆性X染色体综合征患者核型）细胞核型46，XX46,XY,

inv(14)(p12q24)喹吖因（quinacrine）染色－Q带胰蛋白酶消化后Giemsa染色-G带高分辨染色体技术：通过缩短秋水仙素的作用时间，收获较长的染色体，使染色体的带纹更加丰富，原来的一条带可以再分为数条带，增加染色体变异的分辨率。描述：10p12.310p12.31高分辨染色体模式图描述：10q31.310q31.31常用核型符号及其意义ace无着丝粒片段r环状染色体cen着丝粒rcp相互易位del缺失rea重排der衍生染色体rob罗氏易位dic双着丝粒染色体：断裂dup重复∷断裂后重接h次缢痕()括号内为结构异常的染色体i等臂染色体；重排中用于分开染色体ins插入/嵌合体中用于分开不同的细胞系inv倒位t易位p短臂ter末端q长臂从．．．．到荧光原位杂交技术（fluorescence

in

site

hybridization,FISH）：用荧光物质标记特异性DNA探针，与中期细胞染色体或间期细胞核杂交，鉴别和确定出生缺陷、肿瘤细胞染色体异常，分辨率可达50－500

kb.荧光原位杂交技术的特异性DNA探针基因座特异性探针：克隆扩增获得。在基因制图方面的努力，越来越多的这方面探针可以使用着丝粒重复序列探针：这些特异性的探针可在中期染色体和间期细胞核中产生强烈信号，可以鉴别特异性染色体。全染色体涂染探针：通过对来自特异性染色体分检库或仅含一条人类染色体的杂种细胞DNA扩增制备。这种DNA序列的混合物与一条染色体上的多个位点同源。因此在中期核内，整条染色体得以被涂染。通过使用不同的荧光素，在一个中期染色体涂片上可以鉴别几条不同的染色体。应用15号染色体一基因特异性探针（红色）杂交确定其是否缺失；绿色探针鉴定15号染色体着丝粒24种不同染色体涂染探针杂交得到的彩色染色体染色体技术的应用t(2;

11)(2q34;

11q13)46，XY，inv(14)(p12q24)人类染色体的多态性染色体多态性主要发生在结构异染色质区。Y染色体的长臂；D、G组近端着丝粒染色体的短臂、随体和随体柄区；第1、9、16号染色体次缢痕区。染色体多态性作为一种遗传标记的应用可用于追溯来源法医学鉴定种族和人群的遗传学研究染色体畸变染色体畸变发生的原因化学因素药物；农药；工业毒物；食品添加剂物理因素电离辐射生物因素生物类毒素；生物体，如病毒母亲年龄如，大于35岁染色体畸变体细胞或生殖细胞内染色体发生异常的改变数目畸变整倍性改变非整倍性改变结构畸变缺失、重复、插入、易位和倒位等嵌合体一个个体的细胞有两种或两种以上的不同核型的细胞系整倍体（euploid）：指染色体数是正常单倍体配子中所含染色体数N的整倍数。自发流产：三倍体、四倍体、嵌合体2n/4n整倍体改变的机制：三倍体双雌受精双雄受精染色体数目畸变n2n

n染色体不分离出现的四倍体（内复制）整倍体改变的机制：四倍体核内复制：DNA复制两次，只分裂一次核内有丝分裂nn4n染色体数目异常非整倍体（aneuploid）：最常见的染色体畸变；指任何不是整倍体的染色体数目。超二倍体：通常指某一条染色体多了一个额外的拷贝，即三体性（trisomy），如21三体（Down综合征）亚二倍体：缺失某一条染色体，即单体性（monosomy,），如45，X

（Turner综合征）非整倍体出现的机制：染色体不分离：有丝分裂不分离；减数分裂不分离染色体丢失有丝分裂不分离发生在受精卵的卵裂早期的有丝分裂中不分离发生在第一次卵裂：形成具有两个细胞系的嵌合体，一个为超二倍体细胞系，一个为亚二倍体细胞系不分离发生在第二次卵裂及以后：形成三个或三个以上细胞系的嵌合体，（45/46/47）不分离发生得越晚，正常二倍体细胞系的比例越大，临床症状也相对较轻减数分裂不分离形成的配子将含有两个分别是父源和母源的同源染色体，对应的细胞将不含这一同源染色体；发生于第二次减数分裂，形成的配子将含有父源

或母源染色体的两个拷

贝。第一次减数分裂第二次减数分裂可发生在第一次减数分裂，亦可发生在第二次减数分裂发生于第一次减数分裂，染色体结构异常可能涉及一条、两条、或多条染色体。涉及一条染色体时环型等臂末端缺失中间缺失相互易位臂间倒位臂内倒位环型(ringchromosome)一条染色体的的长、短臂同时发生断裂，含有着丝粒的片断两断端发生重接简式：46,

XX(XY),

r

(2)

(p21q31)详式：46,

XX(XY),r

(2)

(p21→q31)表型十分地不正常，伴随着严重的智能障碍，而无生育的可能性有些带有环状染色体异形接合子的人，看起来几乎和一般人并无不同，就有

生育的可能性。99%的环状染色体是偶发性的亲代遗传的环状染色体，大部分是由母亲那一方而来。可能与男性会因环状染色体的影响而致不孕有关缺失（deletion）染色体片断的丢失，使位于这个片断的基因也随之发生丢失末端缺失：染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片断不能与纺锤丝相连而丢失简式：46,

XX(XY),del(1)

(q21)详式：46,

XX(XY),del(1)(pter→q21:)中间缺失：一条染色体的同一臂上发生两次断裂后，两个断点间的片断丢失，其余两个片断重接简式：46,

XX(XY),del(3)

(q21q31)详式：46,

XX(XY),del(3)(pter→q21::q31→qter)末端缺失：一次断裂中间缺失：二次断裂重复(duplication)一个染色体上某一片断增加了一份或一份以上的现象，使这些片断的基因多了一份或几份简式：46,

X,dup

(X)

(p22→pter)详式：46,X,dup

(X)(pter→p22::p22→pter)原因：同源染色体之间的不等交换或染色单体之间的不等交换以及同源染色体片断的插入倒位(inversion)某一条染色体发生两次断裂后，两断点之间的片断旋转180后重接，造成染色体上基因顺序的重排臂间倒位：长、短臂各发生了一次断裂，中间片断颠倒后重接简式：46,

XX(XY),inv

(2)

(p15q21)详式：46,

XX(XY),inv

(2)(pter→p15::q21→p15::q21→qter)臂内倒位：一条染色体的某一臂上发生两次断裂后，中间片断颠倒后重接简式：46,

XX(XY),inv

(1)

(p22p34)详式：46,

XX(XY),inv

(1)(pter→p34::p22→p34::p22→qter)表型可正常，但结构发生重排，在减数分裂、同源染色体联会配对时形成倒位环臂间倒位臂内倒位易位(translocation)一条染色体的断片接到另一条非同源染色体的臂上相互易位：两条染色体同时发生断裂、断片交换位置后重接；平衡易位：若仅涉及位置的改变而不造成染色体片断的增减罗伯逊易位着丝粒融合，发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条衍生染色体两个短臂构成一个小染色体（异染色质），第二个分裂时丢失插入易位两条非同源染色体同时发生断裂，其中一条染色插入到另一条染色体的非末端相互易位reciprocal

translocation2号染色体长臂2区1带和5号染色体长臂3区1带同时发生断裂，两断片交换位置后重接简式：46,

XX(XY),t

(2:5)

(q21;

q31)详式：46,

XX(XY),t(2:5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5peter→5q31::2q21→2qter)罗伯逊易位Robertsonian

translocation简式：45,

XX(XY),rob

(14:21)(q11;p11)详式：45,

XX(XY),rob

(14:21)(14qter

→14q11::21p11

→21qter)易伯逊易位虽然只有45条染色体，但表型一般正常在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或出生先

天畸形患儿罗伯逊易位与其子女的可能核型（一）罗伯逊易位与其子女的可能核型（二）等臂染色体(isochromosome)着丝粒分裂异常，长、短臂各自形成一条染色体简式：46,

X,i

(Xq)详式：46,

X,i

(X)

(qter

→cen→qter)简式：46,

X,i

(Xp)详式：46,

X,i

(X)

(pter

→cen→pter)6号染色体短臂等臂染色体双着丝粒染色体(dicentricchromosome)两条染色体同时发生一次断裂后，具有着丝粒片断的两个断端相联接简式：46,

XX,dic

(6;11)(q22;p15)详式：46,

XX,dic

(6;

11)(6pter→

6q22::11p15→11qter)q22611p15q22p15四射体非同源染色体间的相互易位携带者的易位染色体在减数分裂中通过同源染色体间的配对，将形成四射体，不论在哪一位点发生互换，至少可形成18种类型的配子，它们分别与正常配子结合，则可形成18种合子，其中仅一种为正常者，一种为表型正常的易位携带者，其他均为部分三体、部分单体或单体、单体并三体型患者。A易位BCD染色体异常的临床后果自发流产从数量上说，染色体异常的主要临床后果发生在出生之前出生缺陷0.5%

以上的新生儿带有严重的染色体异常平衡易位通常不会引起临床症状，但成年携带者容易生出染色体不平衡的后代类型发生率（％）三体性52161513，18，219XXX,

XXY,XYY1其它2745，X18三倍体17四倍体6其它7合计100染色体异常在流产胎儿中的相对频率50％或更多的自发流产胎儿有严重的染色体异常。

15％的已知妊娠出现自发流产，至少7.5%妊娠有严重染色体异常。50%的妊娠会发生自发流产，25%的妊娠有严重染色体异常。自发流产可能是一种保护机制，避免过多的异常胎儿诞生。染色体异常的非随机性自发流产出生缺陷出生缺陷生长发育迟缓类型数目发生率男性性染色体异常（XXY,73（29.3%)1/400（growth

retardation）XYY)等智力低下（mental

retardation）女性性染色体异常45,X;XXX等20（8.3%）1/750新生儿：特征性异常体征＋D（13三体）31/15000（specific

somatic+E（18三体）41/11000abnormalities）+G（21三体）45（18.1%）1/900其它三体2结构重排： 平衡811/500非平衡211/2100合计：249（100%）新生儿中染色体异常的发生率个体发育不同阶段出现染色体畸变特点个体发育从配子形成fi

合子期fi

胚胎期fi

胎儿期（个体形成），各时期产生的染色体畸变导致的遗传效应不尽相同。配子形成fi

合子期：发生的染色体异常将导致整个个体带有异常染色体。胚胎早期（受精后3－4天内）：发生的畸变将导致嵌合型个体。“胚层”层面上的染色体研究基本没有开展。个体形成后：体细胞染色体异常（癌症）染色体病染色体病临床特征：染色体病患者一般有先天性多发畸形，智力发育和生长发育迟缓，有的有特殊皮纹改变具有染色体异常的畸形，大部分流产或死产性染色体异常患者，除有上述特征外，还有内外生殖器异常或畸形，如性腺发育不良，副性征不发育等染色体病分类：常染色体病：是由1－22号染色体先天性数目或结构异常所引起的疾病；性染色体病：是由于X或Y染色体先天性数目或结构异常而引起的疾病；携带者：是带有染色体结构异常但表型正常的个体。它是人群中部分三体和部分单体综合征产生的主要原因。可分为易位和倒位两大类。多倍体：含有三倍或三倍以上染色体的个体称多倍体。人类多倍体活婴尚未见报道，但约占自然流产胚胎的23％。常染色体病常染色体数目或结构异常引起的疾病约占染色体病的2/3，包括三体综合征，单体综合征，部分三体综合征，部分单体综合征和嵌合体Down

综合征—先天愚型1866年由Down首次描述1958年法国儿科医生J.Lejeune

21号染色体三体发现最早的染色体异常而导致的疾病，是最常见的严重染色体病之一发病率1－2‰临床特征：生长发育迟缓，不同程度的智力低下，包括头面部特征在内的一系列异常体征头面部特征：脸部和枕骨扁平，眼裂外斜，眼距宽，内眦赘皮，巨舌，小耳，通贯手等。其它症状：40％有先天性心脏病，5％有胃肠畸形，患白血病风险是常人的20倍；有成熟前衰老的征兆；增高对感染性疾病的易感性；白内障及甲状腺功能低下的发病率高；所有存活至35

岁以上的患者都出现Alzheimer(老年痴呆症)的病例改变生存时间：平均9

岁（1930）Down

综合征的细胞遗传性改变1959年，Lejeune首先发现一条额外的G组染色体与Down

综合征的关系。之后多数学者认为这条额外的G组染色体是21号；1965年Yunis等用放射自显影方法证明，额外的G组染色体是

G组中小的染色体，即22号。1971年巴黎会议：将染色体丹佛（Denver）体制中的21号和

22号染色体的编号调换。两个目的：纠正之前认识上的错误；照顾已有资料记载的习惯。核型：92.5%为单纯21三体型，继发于减数分裂时染色体不分离，其中

80％发生在减数分裂I期。4.8%为易位型，其中60％涉及一条D组染色体，多数为14号染色体。约50％是平衡易位携带者产生，50％为父母配子中新发生的易位。2.7％为嵌合型。受精卵在胚胎发育的早期的卵裂过程中，第21号染色体发生不分离。染单纯21三体型95％的病例中多余的21号染色体来源于母亲。通过微卫星DNA多态性分析，可以判定不分离色体的来源。Down

综合征的染色体来源：得知多余21号母源；marker

D21S111、D21S17：如果是母源，则发生在第一次减数分裂。D21S1母父子D21S12,21,11,2,2D21S1111,2 1,11,1,2D21S171,

22,21,2,2微卫星DNA是一种广泛分布于真核生物基因组中的串状简单重复序列，每个重复单元的长度在1－10bp之间，常见的微卫星如TGTG……TG=

(TG)n或AATAAT……AAT=(AAT)n等，不同数目的核心序列呈串联重复排列，而呈现出长度多态性。在m基a因rk组er中D2，1S因1:每个SSR序列的基本单元重复次数在不同基因型间差异很大，从而形成其座位的多态性。Down

综合征的染色体来源：易位21三体型易位的染色体不独立存在，与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；最常见的是D/G易位，如14/21易位，核型

46,XX(XY),-14,+t(14q21q)50%来自亲代，双亲之一通常是表型正常的染色体平横易位携带者45,XX(XY),-14,-21,+t(21q21q)14 14/21

21正常 14/21易位携带者易位型21 21单体 易位型14 14单体三体 三体母亲年龄与Down

综合征流行病学分析：母亲生育年龄增高，发病率增高，>35岁的孕妇应作产前诊断母亲的年龄与其生育21三体后代的风险率之间有很强的关联（图）Down

综合征：母亲为14/21染色体平衡易位携带者所生的两个14/21易位型先天愚型患儿第一胎为21三体型患儿，第二胎经产前诊断确诊

为正常胎儿后出生的正

常男儿Down综合征的染色体致病区域21号染色体含1.7%的人基因组DNA，大约1500个基因目前识别的引起Down综合征的最小染色体片段：

21号染色体长臂远端1/3，特别是q21.2-q22.3淀粉样前体蛋白，超氧化物歧化酶，嘌呤合成酶，ETS-2，a-A晶体蛋白基因等18三体综合征13三体综合征21单体综合征5p-综合征微缺失综合征（microdeletion

syndrome)常染色体其他异常80％为单纯18三体，其余为嵌核型或易位型；发病率1/3500—1/8000。95%自发流产，出生后90％1岁内死亡。47，XY，+1818三体综合征（Edward综合征）临床特征：生长发育障碍，智力低下。枕部突起，眼裂狭小，耳廓畸形。

90％有先天性心脏病。其它：唇裂、腭裂，摇椅形足底。发病率1/4000—1/6000，80％为单纯三体型。预后差，45％出生后1月内死亡，活至5岁少于5％。13三体综合征（Patau综合征）临床特征：出生体重低，生长发育迟缓。小头前额低斜，头皮

缺损。小或无眼球，唇裂、腭裂，耳畸形，先天性心

脏病。47，XY，+13临床特征：出生前后生长发育迟缓。智力严重低下。小头，外眼角下斜，鼻根宽，小下頦，鱼型嘴。耳大而低位。肌张力低四肢软瘫，不能抬头，哭声低微，通贯手。多数为单纯21三体。预后不佳，绝大多

数在20个月前死亡。45，XY，－2121单体综合征5号染色体核型：46,XX(XY),5p-5p-

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Cri-du-Chat,

Syndrome猫叫综合征临床特征：生长慢，智力低下。小头，眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮喉肌发育不良致哭声似猫叫。预后较佳，随年龄增长，喉肌发育改善，猫叫样哭声消失。群体发病率约1/2万。染色体5p-，缺失的关键为5p14或5p15，多为新发生的突变。微缺失综合征微小染色体缺失引起的相关基因剂量改变而导致的临床综合征。如22q11.2缺失导致的DiGeorgeSyndrome（心脏、胸腺、面部等发育不全），约在5％先天性心脏病中发挥作用微缺失综合征22q13.3染色体缺失综合征是一种临床易诊断的染色

体亚末端缺失综合征，表

现为严重的语言表达延迟，中等智力障碍和躯体的过

度肥大，没有内脏器官的

异常，轻微的颅面畸形。微小染色体缺失通常采用FISH技术检测。性染色体病性染色体X或Y发生数目或结构异常引起的疾病约占染色体病的1/3Klinefelter综合征1942年Klinefelter首次描述；先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症1956年Jacobs等确定核型47,

XXYX染色体不分离所致（约60％是母源性）Klinefelter综合征临床特征：表型男性，去势体征，阴茎一般较小，睾丸小，曲细精管玻璃样变，不能产生精子，故不育。体征呈女性化。一般不影响成活，从少年期开始雄激素替代疗法，可改变第二性征发育，病人可改善心理障碍。注意性腺恶变发病率：一般男性的1‰，男性精神发育不全病人的1%，男性不育症的1/10。Klinefelter综合征80％为47，XXY;嵌合型占15%，包括46,XY/47,XXY其余还可见48，XXXY等，核型中X染色体数量越多，表现的症状越严重46,XX

核型者的男性表型（1964年）46，XX男性的主要临床类似Klinefelter综合征，表现有睾丸发育不良，隐睾，阴茎有尿道下裂，精子少或无精子，可有喉节、胡须。腋毛稀疏。群体发病率：1/2万。病因假说①是一种嵌合体,含Y的细胞是隐匿的,不易被检出。②Y染色体和常染色体或X染色体之间在减数时有染色体片段交换,使含SRY基因的染色体片段易位到常染色体或X染色体上。③1

条X染色体的短臂上能抑制睾丸发育的片段丢失或失活。XYY综合征1961年Sandbergdeng等首次描述，发病率约1/1000多余的Y染色体由父亲生殖细胞减数分裂不分离所致临床特征：脾气暴烈，易冲动，具攻击性行为及“抗社会性格”；在精神和刑事犯人中4-20‰，儿童中期生长加快，身材高，智力正常和轻度低下。有性格和行为异常，性情暴躁，易冲动，常易发生攻击型行为。发病率有随身高而增加

的趋势，身高2米以上者发病约1/10。通常有正常的性发育和生育能力，但所生男孩有50％再发病风险。加强优生指导和产前诊断。XYY综合征Turner综合征：1938年Turner首次描述1954年Polani等发现该综合征的大多数病例X小体阴性1959年Ford证明其核型为45，X，大多数患者核型是X单体，即45,X；约15％为X染色体结构异常，包括

X染色体部分缺失等；部分为

45,X/46,XX

嵌合体。45，XTurner综合征：活产女婴中的发病率约1/5000。胎儿中X单体的频率高达4％,绝大多数45,X

胎儿都自发流产先天性卵巢发育不全，幼稚型外生殖器。后发际低。肘外翻乳距宽，乳腺、乳头发育不良，无腋毛、阴毛，生后手背、脚背淋巴水肿。可有轻度智力低下，先天性心脏病、骨骼、肾脏畸形。雌激素替代疗法。以性腺发育不全和性不成熟的女性表型为特征，通常身材矮小，有颈蹼。XXX综合征—“超雌”综合征女性中最常见的染色体异常。新生女婴的发病率约为1/1000；女性精神病患者中约4/1000。外表一般正常，部分患者智力障碍和精神障碍，卵巢功能异常，间歇性闭经；体矮，肥胖，眼

距宽等。如怀孕生子，可生出47,XXX或47,XXY患儿，应进行生育指导和产前诊断，以防患儿出生。两性畸形个体的性腺或内、外生殖器、第二性征具有不同程度的两性特征部分是由性染色体异常引起染色体核型检查，可确定核型真两性畸形：既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常两种生殖腺，外生殖器为呈男性、女性或男女性混淆。5%嵌合型核型（46,XY/46,XX；46,XX/46,XXY;

46,XY/45,X）假两性畸形：体内只存一种性腺，但外生殖器和第二性征兼有两性特征男性假两性畸形：46,

XY；女性假两性畸形：46,

XX脆性X

综合征在缺乏叶酸或胸腺嘧啶的培养基中培养，染色体上可以观察到明显的断裂或裂隙脆性X染色体：Xq27.3位置具有脆性部位脆性X综合征－X连锁智力低下1969年lubs在X连锁的智力低下家庭中发现人类最常见的一种智力低下，1/500—1/700，由女性携带者传播。女性携带者可有轻度智力低下。呈X连锁隐性遗传，主要为男性发病新生儿诊断较为困难，随着年龄的增长，躯体特征逐渐出现。但表现一般并不严重，容易忽视。脆性X综合征－X连锁智力低下体征：成年男性患者逐渐表现出长而窄的脸庞和中度增大的头围，下颌大而突起，大耳，平足，巨睾（约90％的男性患者有此征）。症状：中度到重度智力低下，青春期前男性有发育迟缓特征，可显示出类似孤独症的回避行为，以及极度活跃和不能集中注意力。后两者是具有脆性X男孩的常见主诉。说话和语言能力受到影响，但程度不一。脆性X染色体致病基因FMR-1位于Xq27.3，由17个外显子组成。FMR1基因产物在胎儿和成人均有表达，但在神经元细胞中有较高表达，特别在海马和大脑皮质细胞。睾丸中亦可见大量的

FMR1基因蛋白。在环境压力条件下，脆性部位表达。细胞遗传学检查

是诊断的有效方法FMR1基因在第一外显子内的非翻译区上游有一个CGG三核苷酸重复序列，正常情况下，其长度为6-50次重复前突变：CGG在52-200次重复不等，常见的在70-100之间。带有前突变的个体称为携带者。分子机制当重复超过230次，FMR基因的5’端发生异常甲基化，导致基因转录失活而发病。同时造成脆性

X染色体脆性部位的显示。分子机制非孟德尔遗传前突变在遗传过程中不稳定，携带者在减数分裂过程中CGG串联重复继续增加至200以上，并使相邻区域甲基化，即全突变全突变只产生于前突变，不能由正常重复的CGG形成表型正常的男性传递者的前突变基因传递给女儿时，重复片段不变或减少，而无临床症状的前突变女性携带者在传递给下一代时，重复数目明显增加，后代可出现男性患者CGG发生前突变后在有丝分裂时也表现不稳定，形成体细胞的“嵌合体”，即动态突变染色体断裂综合征与肿瘤易感性脆性部位与肿瘤发生：人类染色体上的一些发生断裂的部位。其特征是中期分裂相染色体的某些部位频繁地出现断裂或裂隙。肿瘤发生的脆性部位假说脆性部位中相当一部分与肿瘤的重排断裂点一致，这些脆性部位可能为染色体重排提供了条件，所以可以认为是染色体重排的易感点或

“纵容”部位。染色体断裂综合征着色性干皮病（Xeroderma

pigmentosum,

XP）共济失调性毛细血管扩张征（ataxia

telangiectasis,

AT）范可尼氏贫血（Fanconi

anemia,FA）布卢姆综合征（Bloom

syndrome,

BS）共同特征：常染色体隐性遗传DNA修复系统异常染色体DNA

不稳定，易于发生断裂或重排易患白血病或其他恶性肿瘤着色性干皮病病因：缺少核酸酶，DNA的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。1863年Moritz

Kaposi首先观察到，并在1874年于FerdinandvonHebra

写入皮肤病学教科书。1883年，Neisser

报道了一家族中两兄弟患病。1932年，DeSanctis和Cacchione描述了三个有血缘关系的人同患此病。发病率：在美国和欧洲，约1/100万；日本和北非，约1/10万常染色体隐性遗传规律，男女发病率几乎相等。从已报道病例分析，患者父母有血缘关系的病例占近1/3临床疾病症状对日光高度敏感，日晒后出现红斑，水肿。雀斑样色素沉着。继之，损害融合成片，表皮角化出现萎缩性溃疡性皮损，数年后恶变形成基底细胞癌，鳞状上皮癌或黑色素瘤等。眼部损害：结膜充血、怕光流泪、角膜溃疡、眼底损害等。出生后数月至3岁开始发病，90％以上20岁前发生癌变。恶性肿瘤发病率是一般人群的10-20倍，多在20岁之前发病。细胞遗传学改变：暴露于UV后，染色体异常的频率大大增加共济失调性毛细血管扩张征(AT)细胞遗传学：染色体断裂频率增高，以涉及14q11-12,14q32,7q35,7p14的染色体断裂或易位最为常见。染色体断裂区带含有T细胞、B细胞受体基因遗传学：表现为常染色体隐性遗传模式，AT基因(ATM）定位于染色体11q22-23ATM

基因组DNA约150

Kb,

编码氨基酸3056,

约350KD，由66个外显子组成；ATM基因的产物参与

DNA修复、P53诱导和细胞周期调控正常人脑部MRI（Magneticresonance

imaging）AT患者脑部MRI（Magneticresonance

imaging）临床表现发病率：美国1/4万，杂合型携带者约1％。杂合型携带者的乳腺癌发病率约为正常人5倍。杂合型携带者可能占所有癌症患者的5％多见于儿童期的染色体隐性遗传病1岁起进行性小脑共济失调；眼球不能随意运动6岁后眼和面、颈部出现瘤样小血管扩张多发淋巴瘤、白血病等，尤其对X线敏感共济失调性毛细血管扩张症毛细血管扩张共济失调症状手足舞蹈样徐动布卢姆综合征（Bloom

syndrome,BS）原因：DNA修复酶系统有缺陷：致病基因BLM