第十七章药物在体内的转运和代谢转化

第十七章药物在体内的转运和代谢转化第1页，课件共62页，创作于2023年2月第二节影响药物代谢转化的因素第三节药物代谢转化的意义第一节药物代谢转化的类型和酶系第2页，课件共62页，创作于2023年2月本章学习内容1、掌握药物转化的概念、转化的类型及酶系。

2、熟悉药物转化的生理意义。3、了解药物转化的影响因素。

第3页，课件共62页，创作于2023年2月第一节

药物代谢转化的类型和酶系第4页，课件共62页，创作于2023年2月概念：药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称为药物体内过程。一、药物体内过程药物体内过程吸收（消化道、非消化道）分布代谢排泄药物的生物转化消除第5页，课件共62页，创作于2023年2月

崩解－分散－溶解（片剂）（胶囊剂）（颗粒剂）（散剂）（液剂）（栓剂）

代谢

肝

血液

肾

粪中排泄

作用部位

组织

尿中排泄（肌肉、皮下注射）（透皮）（口含片）（吸入）（静注）第6页，课件共62页，创作于2023年2月1、药物代谢转化的概念：（掌握）体内正常不应有的外来有机化合物包括药物和毒物在体内进行的代谢转化，称为药物代谢转化，又称药物的生物转化。二、药物代谢转化概述2、药物代谢转化的部位：

肝脏（主要）、肺、肾、肠粘膜等细胞定位：肝细胞微粒体（主要）、胞液、线粒体第7页，课件共62页，创作于2023年2月3、药物代谢酶：

指催化药物在体内代谢转化的酶系。细胞内的分布：微粒体（主要）、胞液、线粒体

定位不同酶系不同4、药物代谢的研究方法：

临床观察、动物整体实验、离体实验等通过血、尿、粪便、胆汁、组织、细胞、匀浆液等，分离并鉴定代谢转化产物。一种药物在体内可进行多种代谢转化、形成多种代谢产物，其分离鉴定是十分复杂的。第8页，课件共62页，创作于2023年2月机体将极性或水溶性较低、不易排出体外的非营养物质在体内进行化学（代谢）转变，增加其极性或水溶性，使其易排出体外的过程。生物转化的对象生物转化（biotransformation)内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质第9页，课件共62页，创作于2023年2月

使非营养物质生物活性或毒性降低或消失溶解度增高，易于随胆汁或尿排出体外肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。※肝的生物转化作用≠解毒作用生物转化的主要场所生物转化的意义（掌握）生理解毒第10页，课件共62页，创作于2023年2月

对硫磷（俗称1605，一种硫代有机磷农药）例-1生物转化对氧磷（水溶性增加100倍，毒性加强）脱硫代氧第11页，课件共62页，创作于2023年2月例-2黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素B1（致癌物）代谢转化黄曲霉素B1醇结合解毒产物UDPGAPAPS（活化）（解毒）鸟嘌呤结合DNA突变第12页，课件共62页，创作于2023年2月黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。第13页，课件共62页，创作于2023年2月药物人体小分子药物

生理pH完全呈电离状态极性化合物肾排出（少数）药物非极性化合物（脂溶性药物）不电离or部分电离血浆蛋白＋（大多数）生物转化三、药物代谢转化的类型和酶系第14页，课件共62页，创作于2023年2月氧化、还原、水解反应结合反应药物代谢转化的类型和酶系第一相反应第二相反应转化反应的主要类型非结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。第15页，课件共62页，创作于2023年2月1、氧化反应类型、酶系和作用机制（最多见）CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶（1）微粒体药物氧化酶系：又称微粒体依赖P450的加单氧酶系或羟化酶，存在部位：（一）药物代谢第一相反应微粒体(滑面内质网）组成：一种含铁卟啉辅基的蛋白质第16页，课件共62页，创作于2023年2月能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。催化的基本反应：DH+O/O+NADPH+H+

DOH+NADP++H2O特点：羟化、脱烃基、脱氨基、S-氧化、N-氧化和羟化、脱硫代氧产物：反应的类型：羟化物（R-OH）、醛（R-CHO）、酮（R2-CO）等第17页，课件共62页，创作于2023年2月意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25,(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用第18页，课件共62页，创作于2023年2月羟化：脱烃基：邻羟基乙酰苯胺扑热息痛S-氧化:第19页，课件共62页，创作于2023年2月

存在部位：线粒体内

催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O（2）线粒体单胺氧化酶系许多天然存在的具生理活性的胺类物质和拟肾上腺素能药物，如5-羟色胺、儿茶酚胺、酪胺等都可以被此酶作用。第20页，课件共62页，创作于2023年2月（3）醇及醛氧化酶

存在部位：胞质和线粒体中

催化的反应醇脱氢酶催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶催化醛类生成酸。第21页，课件共62页，创作于2023年2月第22页，课件共62页，创作于2023年2月肝微粒体乙醇氧化系统

（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）MEOS是乙醇-P450加单氧酶，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。第23页，课件共62页，创作于2023年2月（2）偶氮或硝基化合物还原酶：存在于线粒体还原产物：相应胺类2、还原反应（1）醛酮还原酶：主存在于胞液

还原产物：醇如：三氯乙醛（催眠药物）还原为三氯乙醇

CCl3CHOCCl3CH2OH2H供氢体：NADH、NADPH第24页，课件共62页，创作于2023年2月

硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。第25页，课件共62页，创作于2023年2月水解酶类（酯酶为主）：微粒体（主要）如酯、酰胺、酰肼等药物水解生成羧酸3、水解反应第26页，课件共62页，创作于2023年2月目的：使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出。

概念：指药物或其初步（第一相反应）代谢物与内源结合剂的结合反应（第二相反应）。

水溶性或极性强（二）药物代谢第二相反应（结合反应）第27页，课件共62页，创作于2023年2月结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应

结合剂：葡萄糖醛酸基（最多见）、硫酸基、乙酰基、甲基、氨基酸（如甘氨酸、谷氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、丝氨酸、牛磺酸等）、谷胱甘肽、硫氰化物等物质或基团第28页，课件共62页，创作于2023年2月1.葡萄糖醛酸结合反应（最多见）*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶第29页，课件共62页，创作于2023年2月催化酶：存在于肝细胞微粒体

葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)+UDP+UDP第30页，课件共62页，创作于2023年2月*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)举例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷第31页，课件共62页，创作于2023年2月2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase

)举例雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯硫酸转移酶第32页，课件共62页，创作于2023年2月3.乙酰化反应异烟肼乙酰辅酶A

乙酰异烟肼辅酶A乙酰基转移酶水溶性降低，在酸性环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶。第33页，课件共62页，创作于2023年2月4.甲基化反应甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第34页，课件共62页，创作于2023年2月结合对象：含羧基化合物5.氨基酸结合反应如：（1）甘氨酸结合反应甘氨酸N-酰化酶第35页，课件共62页，创作于2023年2月结合对象：芳烃（苯、萘、蒽）、卤代物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶（2）

谷胱甘肽结合反应环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽第36页，课件共62页，创作于2023年2月CN-+S2O32-CNS-+SO32-6.硫氰化物的生成含硫氨基酸代谢过程中生成毒性减小100倍，但解毒效力并不高硫氰酸酶第37页，课件共62页，创作于2023年2月多数药物经转化，成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质。有些药物经初步代谢转化，其毒性或药理性活性不变或比原来更大。少数药物经代谢转化，溶解度反而变小。≠解毒作用药物生物转化作用第38页，课件共62页，创作于2023年2月反应类型酶类部位第一相反应第二相反应(结合反应)生物转化的反应类型第39页，课件共62页，创作于2023年2月反应类型酶类部位第一相反应

氧化反应加单氧酶系肝细胞微粒体单胺氧化酶系肝细胞线粒体脱氢酶系肝细胞线粒体或胞液

还原反应硝基/偶氮还原酶类肝细胞微粒体

水解反应多种水解酶系肝细胞线粒体或胞液第二相反应(结合反应)生物转化的反应类型第40页，课件共62页，创作于2023年2月反应类型酶类部位第一相反应

氧化反应加单氧酶系肝细胞微粒体单胺氧化酶系肝细胞线粒体脱氢酶系肝细胞线粒体或胞液

还原反应硝基/偶氮还原酶类肝细胞微粒体

水解反应多种水解酶系肝细胞线粒体或胞液第二相反应(结合反应)

葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸转移酶肝细胞微粒体

硫酸结合反应硫酸转移酶肝细胞液

乙酰基结合反应乙酰转移酶肝细胞液

甲基结合反应甲基转移酶肝细胞微粒体或胞液

甘氨酸结合反应酰基转移酶肝细胞线粒体

谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽S-转移酶肝细胞液硫氰化物的生成硫氰酸酶生物转化的反应类型（掌握）第41页，课件共62页，创作于2023年2月药物代谢转化的特点(掌握)转化反应的连续性

2.反应类型和产物的多样性3.灭活与活化、解毒与致毒的双重性第一相反应→第二相反应氧化、还原、水解、结合反应第42页，课件共62页，创作于2023年2月第二节

影响药物代谢转化的因素第43页，课件共62页，创作于2023年2月两种或多种药物同时应用，可出现机体与药物的相互作用。一、药物的相互作用加速另外药物的代谢转化抑制另外药物的代谢转化两种或多种药物机体药效加强药效减弱不良反应加重第44页，课件共62页，创作于2023年2月（一）药物加速另外药物的代谢转化——药物代谢的诱导剂药物代谢促进剂或诱导剂：是指一些具有促进药物代谢的化合物。化学性质：多数是脂溶性化合物，并且是专一性的。功能：促使药物代谢加强。第45页，课件共62页，创作于2023年2月作用机制：

诱导作用不是激活药物代谢酶的活性，而是刺激诱导酶的生成。UDP葡糖醛酸转移酶的增加如：苯巴比妥类

使肝细胞平滑型内质网增生（药物代谢酶所在）

蛋白质生物合成增加

电子传递体增加（包括P450、NADPH-细胞色素P450还原酶）第46页，课件共62页，创作于2023年2月胆红素是非极性的亲脂、疏水化合物，容易透过细胞膜进入血液中。

游离的胆红素可与脑基底核的脂类结合，干扰脑正常功能，造成胆红素脑病或称核黄疸。新生儿生理性黄疸第47页，课件共62页，创作于2023年2月苯巴比妥防治胆红素血症原理：苯巴比妥诱导葡糖醛酸转移酶（肝）（生成）促进胆红素＋葡糖醛酸胆红素－葡糖醛酸易于胆红素的排泄第48页，课件共62页，创作于2023年2月2.一种药物也可以刺激本身的代谢常服用一种药，药效愈来愈差，产生耐受性。一种药物对某些药物的代谢有促进作用，而对其他药物的代谢则有抑制作用。（临床用药配伍禁忌）保泰松氨基比林洋地黄甙的代谢有促进作用甲苯磺丁脲苯妥英钠的代谢有抑制作用第49页，课件共62页，创作于2023年2月

一种药物服用后，随时间而呈现抑制和促进两相作用。对药物代谢有抑制作用6hSKF-525A24h对药物代谢有促进作用SKF-525A：二苯基丙基乙酸β-二乙基氨基乙酯

肝微粒体药物转化酶的抑制剂第50页，课件共62页，创作于2023年2月作用：抑制某些药物代谢种类：竞争性抑制剂和非竞争性抑制剂抑制药物代谢酶活性，可以延长药物作用时间，也可促使药物的活性或毒性增加（二）药物代谢的抑制剂

（药物、非药用化合物）第51页，课件共62页，创作于2023年2月痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇1.药物抑制另外药物的代谢转化活性抑制使6-巯基嘌呤、硫嘌呤代谢减慢，毒性增加第52页，课件共62页，创作于2023年2月

2.非药用化合物抑制药物的代谢O-转甲基酶间甲肾上腺素（灭活）肾上腺素OCH3没食子酚抑制没食子可延长儿茶酚胺类活性物的作用第53页，课件共62页，创作于2023年2月SKF-525A

是一种非竞争性抑制物，这种化合物本身并无药理作用，专一性也较低。药物代谢抑制剂的重要药理意义在于：可抑制微粒体药物代谢酶系

药物氧化酶（羟化、脱烃、脱氨、脱硫）

硝基还原酶

偶氮还原酶

葡萄糖醛酸转移酶及其它药物代谢酶等

它可加强药物的药理作用，即药物代谢抑制剂和所作用的药物有协同作用。第54页，课件共62页，创作于2023年2月二、其他因素对药物代谢的影响种族对药物代谢作用的影响很明显;年龄对药物代谢作用的影响很明显;某些药物转化反应有明显的性别差异;营养状况对药物代谢作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响药物代谢作用;给药途径不同亦可影响药物代谢。意义：指导用药第55页，课件共62页，创作于2023年2月第三节

药物代谢转化的意义第56页，课件共62页，创作于2023年2月药物（外来物）主要肾胆汁少量排出肾小管和胆管上皮细胞是一种脂性膜，脂溶性物质易通过膜而被再吸收，排泄较慢。脂溶性药物转化水溶性物质不易通过肾小管和胆管上皮细胞易于排泄清除外来异物第57页，课件共62页，创作于2023年2月2.改变药物活性或毒性非结合代谢产物多数活性或毒性↓