食管癌治疗进展-研究生课-2009-10-21

今天的主要内容食管癌分期的争议与进展(第六,七版)食管癌外科进展食管癌化疗进展分期的变化与争议6thEditionAJCCCancerStaging

---1977食管癌分期（UICC/AJCC，1997）M－更明确的界定MX,M1进一步分M1a、M1b

部位M1aM1b

胸上段颈部LNM其余远处转移胸中段不应用

非区域LNM或远处转移

胸下段腹腔动脉LNM其余远处转移

食管癌分期（UICC，1997）

StageGrouping

Stage0TisN0M0StageⅠT1N0M0StageⅡAT2N0M0T3N0M0StageⅡBT1N1M0 T2N1M0StageⅢT3N1M0 T4AnyNM0StageⅣAnyTAnyNM1

StageⅣAAnyTAnyNM1a StageⅣBAnyTAnyNM1bAJCC/UICC分期的指导思想强调肿瘤侵润深度（而非长度）对分期的影响强调非区域性淋巴结转移对分期的影响，将非区域性淋巴结转移归属于M1而非N2（等同内脏器官转移）以日本食管癌临床研究资料为基础制订（颈、胸段食管鳞癌为主）存在的主要争议未将胃-食管连接部肿瘤包括在内，故受到以胃-食管连接部腺癌为主要食管癌的大部分欧美国家的质疑。T3、T4同归为Ⅲ期，等于认同T3、T4对患者远期生存没有影响。区域性淋巴结的划分受质疑。淋巴结转移数量对愈后的影响未纳入

KORST分期，1998------二种分期区域淋巴结的比较------Krost分期区域淋巴结划分------T分期对愈后的影响（T3、T4）------淋巴结转移数量与愈后的关系------T分期与淋巴结转移的关系----澳大利亚弗林德斯大学对不同分期食管腺癌与生存的研究（Ⅱb）7thEditionAJCCCancerStaging

---2009修订的依据2006年，AJCC主持WorldwideEsophagealCancerCollaboration（WECC)共13个机构参加收集7885例，最终入组4628例单纯手术患者

WECC协作单位

患者临床病理资料

患者临床病理资料修改要点添加新元素：HistologicalTypeGradeofDifferenciation修改旧元素：T：细分T1与T4N：转移淋巴结个数M：取消M1a和M1bStagingT分期N分期M分期H＆GStagingII期III期

IIaIIbIIIIIIIIaIIIb局限性仅适用于单纯手术患者不适用于非手术治疗患者对T4b及M1患者的代表性差不包括颈段食管癌未应用T1a与T1b取消M1a

外科治疗进展

目前外科治疗效果切除率58～92％并发症发生率6.3～20.5％30日死亡率2.3～5.0％5年生存率8～30％10年生存率5.2～24％

张汝刚：食管癌的综合治疗；2005；8

食管癌外科治疗结果

作者年代病例数5-Sur(%)手术死亡率％Earlam1980837831529Muller1990769111013邵令方

1993

6000025-40

2.8-4.1张汝刚1998

453829.9

3.5刘志才1999

386733.7

0.78戎铁华2000204125.21.2综述*中国医科院肿瘤医院#林州市食管癌医院早期食管癌的治疗EEMR－(1993,MakuuchiHetal,Japan)1.准确判定是上皮内癌，无LNM2.术前准确判定病灶范围、术后判定切除彻底性3.

可获得术后随访及辅助治疗

但Yokoyama等认为，如侵犯粘膜肌层可EEMR＋RT/CT早期食管癌的治疗－EEMR

日本Makuuchi-H等(1999)246例

5-ySR100%国内王国清等（1999）

154例，穿孔2例，出血18例，3年生存率

100%、1年内复发率10%，再次治疗满意。

治疗原位癌、黏膜内癌、癌前病变的重要手段并发症：出血，穿孔争议50%变为原位癌25%变为原位癌10%变为原位癌轻度不典型增生中度不典型增生重度不典型增生EMRFOLLOWUP延误治疗治疗过度早期食管癌的治疗

食管切除及LND作者邵令方常扶保陆士新

(1996)(1998)(1999)例数2082983185-y92.6% 86.2%89.9%10-y71.6% 72.6%72.6%15-y62.7% 58.2%58.2%20-y50.9% 38.6%38.2%

结论胸腔镜辅助下食管癌切除术是安全可行的对Ⅰ-Ⅱ期的患者其愈后是满意的手术时间及淋巴结清扫可以经过训练后改善仍需随机对照研究化疗进展单药对食管癌的疗效（Ajani1994)药物可评例数有效率（%）

Fluorouracil(5Fu)3915(38.5)

Methotrexate(MTX)7025(36)

MitomycinC(MMC)3311(33)

Bleomycin(BLM)8124(30)

Vindesine(VDS)8419(26)

Cisplatin(PDD)23156(24)

Mitoquazone(MGAG)6415(23)

Adrimycin(ADM)387(18.4)

Lomustin(CCNU)193(16)

Trimetrexate(TMTX)243(12.5)

Carboplatin(CBP)302(6.6)

Ifosphamide(IFO)322(6.3)

Navelbine(NVB)246(25)

Paclitaxel(Tax)5116(32)食管癌联合化疗联合方案可评例数有效例数（%）中数有效期(m)PDD+BLM619（15）6BLM+ADM163（19）4PDD+VDS+BLM68

36（53）7PDD+MTX+BLM105（50）7PDD+ADM+5FU217（33）--PDD+BLM+VP-16165（31）--PDD+5FU142

87（61）8PDD+VDS+MGAG136（46）--PDD¸BLM¸MTX¸MGAG149（64）--PDD¸VCR¸BLM¸5FU106（60）--PDD+5FU治疗食管癌研究者PDD(mg/m2)5FU(mg/m2/d)例数有效率（%）MS（月）Hellerstein(1982)100,d11000,d1-5108(80)--Kies(1987)同上同上2611(42)17.8Hilgenberg(1988)同上1000,d1-43520(57)--Carey(1993)100,d11000,d1-47045(66)﹡Wright(1994)100,d11000,d1-5166(37)﹡﹡Ajani(1994)同上同上14287(61)食管癌：Taxanes化疗方案病理类型例数有效率（%）Paclitaxel24h鳞癌2028腺癌3034Paclitaxel1h鳞+腺4117Docetaxel腺癌825P(3h)+DDP/5FU鳞癌3050腺癌3046P(3h)+DDP/5FU鳞+腺1770P(24h)+DDP鳞+腺3244P+DDP,Q2W鳞+腺2040P+DDP,Q2W鳞+腺5852P+CBP腺癌944SingleAgentTaxanesinMetastaticEsophagealCancerAuthor

Drug/Dose

#Pts.

PriorRx

CR(%)

PR(%)

MedSurv.(mo)Kelsen P/80qw65Y 014.56.5AjaniP/25050N23013.2OhtsuD/70 49Y 025 NR

Taxanes

是由太平洋紫杉树或红豆杉的树干、树皮或针叶中提取或半合成的一类抗肿瘤植物药作用机理主要是促进微管聚合从而抑制了细胞分裂，导致癌细胞死亡目前在临床上应用的紫杉醇类药物主要有两种：Paclitaxel和DocetaxelJAjaniM.D.AndersonCancerCenterJAjaniM.D.AndersonCancerCenter1994首先报道单药Taxol治疗食管腺、鳞癌有效

--JNatlCancerInst，1994;86(14):1086-911995报道Taxol单药对食管、贲门癌疗效突出，耐受性良好.RR：36%。

--Semin

Oncol

，1995;22(3Suppl6):35-401996报道联合方案：TPF方案Taxol175mg/m2，d1；PDD20mg/m2/d，静滴，d1-5；5-Fu750mg/m2/d，d1-5，28天/C.RR：45%

--Semin

Oncol

，1996;23(5Suppl12):55-8

1996IlsonTPFRR：48%

Oncology(Huntingt)，1996;10(9):1385-96.1998PetraschTPRR：40%

BrJCancer，1998;78(4):511-4.1998KelsenTPRR：49%

JClin

Oncol

，1998;16(5):1826-34

PhaseIImulticentertrialofdocetaxel+oxaliplatininstageIVgastroesophageal

and/orstomachcancerRichardsDAetal.StudydesignPATIENTPROFILE:

Medianage=59.4years72%malepatients,76%whiteECOGPSscores:0(45%);1(49%);2(6%)32.8%ofpatientshaddistalgastriccancerN=71Eligibility:Patientswithmetastatic(StageIV)AGEJ/SENDPOINTS:

Primary:ORR,Secondary:timetoresponse,durationofresponse,TTP,toxicity,1-and2-yearsurvivalDocetaxel60mg/m21hIVD1;q3wOxaliplatin130mg/m22hIVD1;q3w+Results:efficacyN%BestresponsePartialresponse2538Stabledisease(SD≥6months;3patients)3452Progressivedisease711Clinicalbenefitrate2842Timetoresponse(months)Median1.3Range1.1–4.4Durationofresponse(months)Median4.6Range2.7–18.3EstimatedoverallsurvivalrateMediasurvivaltime[95%CI]9.2months[6.5–11.2]RRof38%

–similartoTAX325;OSof9.2months–similartoTAX325

Adverseevents(Grade3/4)Total(%)HaematologicalLeukopeniaNeutropeniaThrombocytopeniaFebrileneutropenia177077Non-haematologicalDehydrationDiarrhoeaFatigueNauseaVomiting1313131617Results:toxicityAuthors’conclusionsThecombinationofoxaliplatinanddocetaxeliswelltoleratedinpatientswithStageIVGEJ/gastriccancerThemostfrequenttoxicityishaematologicalwith70%ofthepatientsdevelopingGrade3–4neutropenia.Febrileneutropeniaepisodeswereinfrequent,occurringin7%ofpatientsThecombinationofoxaliplatinanddocetaxelproducesanencouragingconfirmedresponserateof38%andaclinicalbenefitrateof42%,whicharecomparabletootherstandardfront-lineregimensThiscombinationdeservesfurtherstudyinPhaseIIIinvestigationsKeymessagesThemediansurvivaltime(9.2months)isconsistentwiththeTAX325resultsThisstudyconfirms:ThesafetyofcombiningdocetaxelandoxaliplatinFebrileneutropeniain7%ofpatientsTheefficacyofthiscombinationRR=38%Clinicalbenefitrate=42%CombiningdocetaxelandoxaliplatinisapromisingcombinationforgastriccancerRandomisedphaseIIstudyevaluatingweeklydocetaxelincombinationwithcisplatinand5FUorcapecitabineinmetastaticoesophago-gastriccancerTebbuttN,etal.Studydesign

N=79EvaluableN=68InclusioncriteriaMetastaticoesophagealorgastric(OG)carcinoma,measurablediseasePS0–2RTCFDocetaxelCisplatin5-FUPATIENTPROFILE:100%PS0–1,adequateorganfunction,nopriortreatment,informedconsent30mg/m2D1,D8;qw

60mg/m2D1;q3w200mg/m2/Dcontinuouslyq3wwTCFwTXTXDocetaxelCapecitabine30mg/m2D1,D8;qw

1600mg/m2/DD1–14q3wResultsEFFICACYwTCFwTXConfirmedCR,%[95%CI]0[0–10]3[0.5–15]ConfirmedPR,%[95%CI]44[29–61]18[8–35]ConfirmedCR/PR,%[95%CI]44[29–61]20[10–37]MedianPFS(months)5.53.7GRADE3/4TOXICITYwTCF

(n=35)wTX(n=35)Diarrhoea,%93Hand-footsyndrome*,%63Febrileneutropenia,%60*Highdoseof5-FU(200mg/m2/Dcontinuousinfusionfor21days)Authors’conclusionsBothwTCFandwTXareactiveregimenswTCFachieveshighresponseratesandprogression-freesurvivaltimescomparableto3-weeklyTCF.wTCFhasamorefavourablesafetyprofileandalowerrateoffebrileneutropeniawTXhassignificantactivitywithminimalgrade3/4toxicity

andmaybeidealforpatientswhoarenotsuitableforplatinum-basedregimensModificationofwTCFbysubstitutionofcisplatinwithoxaliplatin(E)and5-FUwithcapecitabine(X)togeneratewTEXmayfurtherimproveactivityandsafety.Thiscombinationisworthyoffurther

studyKeymessagesToxicityismoremanageablewiththemodifiedTCFregimenTaxotere-inducedFNcanbemanagedbyeitherbyadding

G-CSFprophylaxisorbyusingaweeklyregimenFNforTCF(q3w)=28%(TAX325)FNforTCF(q3w)+G-CSF=12%(TAX325)FNforwTCF=6%ATaxotere/Eloxatin-basedtripletregimenisalreadyunderinvestigation(GATEstudy)TheresultsofthisstudyconfirmthatTaxotere-basedtriplettherapy(wTCF)issuperiortoaTaxotere-baseddoublet(wTX)inthetreatmentofmetastaticgastriccarcinoma

紫杉类药物是最有效的单药之一联合PDD取得了实质性进展同时加入5-Fu未见更好受益，反而增加毒性与放疗联合应用有良好的前景食管癌：Irinotecan

化疗作者方案例数有效率（%）LinCPT125/wk21

14EnzingerCPT125/wk34

15BlankeCPT/5FU/LV32

22FindlayCPT/5FU/LV81

22Ilson

CPT/PDD35

57AjaniCPT/PDD39

54PozzoCPT/PDD,Q3w72

28(MS6.9m.)CPT/5FU/wk74

34(MS10.7m.)GoldCPT/MMC17

65MAGIC可切除胃癌(74%)低位食管癌(14%)胃食管结合部(11%)RECFq21×3csECFq21×3csN=250N=253手术单纯手术ECF:E50mg/m2C60mg/m2FU200mg/m2/dcivCunninghamD,etal.PerioperativeChemotherapyversusSurgeryAloneforResectable

GastroesophagealCancer.NEnglJMed.2006;355(1):11-20.MAGIC：无疾病进展生存率（PFS）ECF+手术

vs.手术hazardratio=0.66;95%CI：0.53to0.81;P<0.001MAGIC：总体生存率（OS）ECF+手术vs.手术hazardratio=0.75;95%CI：0.60to0.93;P=0.009;5-yearsurvivalrate：36%vs.23%MAGIC：肿瘤大小与术后分期ECF+SurgerySurgerySize3.1cm5.0cm(p=0.001)T1/T2T3/T452%48%38%62%(p=0.009)N0/1N2/384%16%76%24%(p=0.01)MAGIC结论对于可手术胃癌和低位食管腺癌患者，

ECF+手术与单纯手术相比:缩小肿瘤大小降低术后分期显著提高PSF显著提高OSFFCD9703可切除胃癌(89%)低位食管癌(11%)RFP2-3csFP3-4csN=113N=111手术单纯手术FP:F800mg/m2d1-5P100mg/m2d1q28Finalresultsofarandomizedtrialcomparingpreoperative5-fluorouracil(F)/cisplatin(P)tosurgeryaloneinadenocarcinomaofstomachandloweresophagus(ASLE):FNLCCACCORD07-FFCD9703trial.2007ASCOAnnualMeetingAbstractNo:4510FFCD9703结果SurgeryChemo+SurgerypN111113R073%84%0.043yDFS25%40%5yDFS21%34%0.003MAGIC与FFCD9703比较TrialNChemoHazardratioforOSP5-yearsurvivalrate(%)MAGIC504ECF0.75(0.60-0.93)0.00936versus23FFCD9703224FP0.69(0.50-0.95)0.0238versus24以ECF或FP方案进行围手术期化疗可以显著延长可切除胃癌和低位食管腺癌患者的无进展生存期和总体生存期。V325PhaseIIIStudyofDocetaxelandCisplatinPlusFluorouracilComparedWithCisplatinandFluorouracilAsFirst-LineTherapyforAdvancedGastricCancer:AReportoftheV325StudyGroup.JClin

Oncol,2006,24:4991-4997.未经治疗局部晚期或转移性胃癌患者RDocetaxel

75mg/m2Cisplatin75mg/m2d1Fluorouracil750mg/m2/d(d1-5)q3wN=227N=230Cisplatin100mg/m2(d1)Fluorouracil1,000mg/m2/d(d1-5)q4wMedianfollow-upis13.6ms.DCF与CF治疗效果比较TimetoprogressionOverallsurvivalDCF与CF毒性比较V325结论对于未经治疗的晚期胃癌患者，DCF的疾病进展时间、总体中位生存期均优于CF。2006年FDA批准DCF（多西他赛/顺铂/5-FU）方案用于治疗以前未经化疗的晚期胃癌，包括胃食管结合部癌。DCF方案的严重不良反应，尤其是3/4级粒细胞减少，导致患者难以耐受DCF方案化疗。DCF改良方案（DC或DF，紫杉醇替代多西紫杉醇）可减少不良反应，而疗效无差异。+++++++++++++++++++++++++靶向治疗药物用法例数PR（％）SDPD来源

Gefitinib500mg/d×28263（12）1211Ferry.ASCO2004#4021

Gefitinib500mg/d×28343（8）615GneningeASCO2004#4022二线（10例未评价）

Gefitinib250mg/d×8w203（15）314AdelsteinASCO2005#4054Bevacizumab15mg/kgd1/3w合并CPT.PDD1612（75）40ShahASCO2005#4025毒性：G－腹泻、皮疹、呕吐；B－肺栓塞（4）、血栓形成（2）、胃穿孔（2）

Erlotinib食管癌病人EGFR超表达者30％－90％有EGFR超表达的病人预后差以往单药疗效12％PR（ASCO2004)22例治疗结果PR9％.SD45.5％

PD45.5％.（ASCO2005)FumikataH,CancerLetters226(2005)37-47Bevacizumab贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)为基因工程重组人源化抗VFGF单克隆抗体，主要通过抑制VEGF发挥作用。2004年本品在美国获准上市，是第一种抗肿瘤血管生成作用的抗癌新药，在转移性结肠、直肠癌中联合化疗作为一线药物。Bevacizumab+DCF入选患者47例晚期转移性胃癌和胃食管结合部癌患者。治疗方案bevacizumab15mg/kgd1,irinotecan65mg/m2cisplatin30mg/m2day1/8,q21d.MulticenterPhaseIIStudyofIrinotecan,Cisplatin,andBevacizumabinPatientsWithMetastaticGastricorGastroesophagealJunctionAdenocarcinoma.JClin

Oncol2006,24:5201-5206.治疗效果(n=47)

MedianTTP=8.3ms(95%CI,5.5to9.9ms)MedianOS=12.3ms(95%CI,11.3to17.2ms)可测量疾病与不