时辰药理学与临床合理用药2012

第一讲时辰药理学与临床合理用药Chronopharmacology

andclinicalrationaladministration秦大莲

Departmentofpharmacology提出问题→分析问题→解决问题学习方法(理论及实践)发现新问题(难)解决问题◎什么是时辰药理学◎这个概念什么时候提出的?◎对医/药学有什么指导意义?◎怎么指导临床合理用药?Question概述

时辰药理学又称为时间药理学20世纪50年代开始研究的一门边缘学科70年代--------医学界所重视近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展一、发展史二、ChP

概念◎时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)又称时间药理学…………??药物机体机体的各种机能活动、生长繁殖及某些细微的形态结构，随着时间推移而出现的有规律性的改变.生物节律/生物周期研究药物和机体内源性

生物节律关系的科学?Question1.什么是生物节律？2.有哪些形式?3.生物节律怎么影响药物作用?形式???如：正常自然分娩-------晨5-7点患者死亡----------------晨1-6点体温高峰----------------下午3-6点女孩第一次月经来潮--晚秋和初冬男子睾丸素的含量-----9月份达高峰三、生物节律(biologicalrhythm)或生物周期(bioperiodicity)概念1.概念机体的某些机能活动

生长繁殖细微的形态结构规律性变化超昼夜节律昼夜节律周节律年节律2.生物节律的形式形式Question1.不同形式的生物节律疾病的发生\发展及转归有影响否?怎么影响?2.生物节律对药物作用有影响否?什么影响?生物节律影响3.生物节律、机体功能、药物作用的关系疾病的发生、发展及转归人体生理功能◎胆汁分泌高峰夜晚◎心肌缺血上午6～12时最明显心源性猝死与心肌梗死最易发生在??◎COX活性凌晨最高Question1.不同时间给药，其疗效存在差异？2.不同时间给药,药物吸收\分布\代谢\排泄有影响否?胆绞痛峰值??风湿性关节痛峰值??上午7～11时夜晚凌晨胆绞痛形成膜磷脂的代谢途径血管舒张支气管收缩趋化性↑血管通透性↑COX环内过氧化物

PGI2血管舒张痛敏感血小板解聚

TXA2血管收缩血栓形成PGF2支气管收缩

PGD2致痉原PGE2血管舒张痛敏感致炎致热支气管收缩血管通透性↑WBC趋化、游走、聚集膜磷脂PLA2AAPAF5-LO5-HPETELTB4LTE4LTC4LTD4Summary药物CPh疾病发生、发展及转归人体生理机能药动学药效学不良反应生物节律Question①CPh的意义？②CPh的研究内容？1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律时辰药理学对医药学的指导意义发挥最佳疗效避免或减少不良反应诱导紊乱的人体节律恢复正常2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制

提供依据时辰药理学的主要研究内容时辰药动学（chronopharmacokinetics）机体的生物节律对药物体内过程的影响时辰药效学（chronopharmacodynamics）机体生物节律的对药物作用的影响药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液pH值胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空节律性一、机体节律性对药物吸收的影响时辰药动学㈠口服影响药物吸收因素细胞膜两侧浓度差药物脂溶性药物解离度胃酸上午10开始分泌↑晚上10点高峰饭后增加结论:不同时间给药,吸收不同?☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳

保持疗效：？早上Tmax＜晚上Tmax早上Cmax＞晚上Cmax机体节律性影响药物吸收晚上酌情加量☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异如：哌替啶6:00～10:00吸收差18:30～23:00吸收好（3.5倍）

吗啡15:00吸收最差，效果最弱,

21:00吸收最好，效果最好Tmax

早Cmax

早Tmax

晚Cmax

晚机体节律性影响药物吸收Summary不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。Question

连续多次用药后，生物节律是否影响药物所达到的Css？二、机体昼夜节律对药物分布的影响峰值---16:00峰值---8:00谷值----4:00

谷值--4:00血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律

血浆游离药物浓度血浆蛋白含量及生物活性血浆蛋白结合率上午高夜间低下午高夜间低？？健康成人老年人机体昼夜节律对药物分布的影响结合率>80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果Question1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率>80%，Vd低的药物在什么时间用药可降低其毒性?2.肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给药时间?一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，游离浓度---------白天低，夜间高三、机体节律对药物代谢的影响肝药酶活性肝血流量药物在肝代谢昼夜节律人肝血流量8:00时最高,14:00最低主要经肝血流量消除的水溶性药物

-----血浆清除率早晨较高大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短人体代谢磺胺类肝药酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人体代谢aspirin肝药酶活性6:00低，18～22:00高早上给予水溶性药,首关消除?生物利用度?机体节律对药物代谢的影响Question对人体来讲，一般水溶性药物在什么时间点给药对肝毒性最少?什么时间给首关消除最低,生物利用度最高?Question1.aspirin在治疗风湿类风湿性关节炎时为什么要大剂量？

防止凝血发生时用小剂量?四、机体节律性对药物排泄的影响

昼夜节律肾血流量肾小球滤过率尿液pH值肾排泄率昼夜节律肾功能Question人和啮齿动物哪个白天肾排泄率高？对肾的毒性相对较少?(生物活动期:好)⑴肾功能昼夜节律-----影响亲水性药物肾排泄

生物活动期----亲水性药物的肾排泄较快反映⑵尿液pH值节律性对药物排泄的影响夜间或早晨尿液pH值低

---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高

白天尿pH值高

---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低机体节律性对药物排泄的影响

Question1.亲水性药物在什么时间用药对肾功能影响最小？2.酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么?(原因①口服吸收多(pH值低)②游离药物浓度高③经肾小管重吸收多)五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响

在设计血药浓度有昼夜变化节律的药物给药方案时，应该考虑到给药时间差异。以提高有效性和安全性一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax，连续多次用药影响CssTmaxCmax激素类抗哮喘药物治疗胃肠病药非甾体抗炎药免疫抑制剂鸦片制剂治疗精神病的药物六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物化疗药抗生素抗癌药心血管系统的药物强心苷类抗心绞痛药高血压药※β受体阻断药

※钙通道拮抗剂※有机硝酸盐

※ACEI

时辰药效学机体的生物节律药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异剂型/剂量/给药途径/批号相同同一药物给药时间不同时辰药效学药效明显不同时辰药动学Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？例◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱时辰药效学◎青霉素皮试阳性反应率在7∶00

～11∶00最低

23∶00-----------最高◎降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好◎哮喘---夜间发作黎明前加重晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利◎抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用◎原发性高血压患者----早上服用抗高血压药◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适时辰药效学药物毒性的昼夜节律

◎药物急性毒性的昼夜节律§尼可刹米皮下注射小鼠LD50

14:00给药死亡率67%，2:00给药死亡率33%§小鼠注射氨茶碱LD5012:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，24:00~4:00给药死亡率仅10%;◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律庆大霉素200mg/kg大剂量给药后，测定30天内动物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间时辰药理学的临床应用一、糖皮质激素(GCs)类药

GCs分泌具有明显的昼夜节律峰值早晨7:00～8:00谷值午夜0:00长期就GC激素治疗每日晨和隔晨给药，对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻二、心血管系统类药物◎正常人血压明显的昼夜节律性,为双峰一谷型即清晨起床后迅速上升

8～10------高峰或（9-11点）16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势次日凌晨2～3时最低1.降血压药原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰降血压药Question1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个时间易发生缺血性卒中（脑血栓）?2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高血压，应在何时应用降压药最好？为什么？如:尼群地平片1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服.卡托普利(开搏通)清晨一次顿服2片效果好。降血压药大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。§降血压药应用方案Question抗高血压药采用每天清晨一次顿服,

其目的是什么?①②§心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等

药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他

时间给药的

疗效约高40倍。§暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强§应用方案

早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应2.强心苷类3.抗心绞痛药§心绞痛发作高峰为上午6～12时§应用方案:上午或早上应用§心肌缺血有两个高峰主峰：上午6～12时----最为明显次峰：下午18～24时4.他汀类调血脂药§肝内胆固醇合成具有昼夜节律性------胆固醇主要在夜间合成§应用方案：晚上给药§肾排泄率具有明显昼夜节律性在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高§应用方案晨起空腹服用疗效好如：氢氯塞嗪早晨7:00服用疗效好,不良反应小呋塞米上午10:00服用,利尿作用最强三、利尿药§哮喘---夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发作率是白天的100倍

凌晨0:00～5:00

是支气管哮喘发作高峰，四、平喘药§应用方案多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。如：※β2受体激动药---特布他林晨8:00为5mg,晚20:00为10mg※沙酊胺醇缓释片---睡前服用16mg,能获好疗效。※晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低五、解热镇痛及抗炎药◎环加氧酶在晚间活性较强。◎吲哚美辛虽然在7:00口服可得到最高血药浓度,

但晨服比晚服的不良反应大2～5倍§应用方案：风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量,

早晨剂量宜小。§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性

早晨有一峰值(即“拂晓现象)§胰岛素的降血糖作用-----昼夜节律凌晨4:00

靶组织对胰岛素最敏感§糖尿病患者的致糖因子------具有昼夜节律早晨有一峰值其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用§应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量六、降血糖药（一）胰岛素降血糖药（二）口服降糖药----磺酰脲类§应用方案：为了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用药+增加剂量⑴糖尿病患者----“拂晓现象”⑵T2DM患者----午餐前(11时)

高血糖§肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛,

22～23是第2个生长小高峰正常细胞：下午16时生长最快§最佳化疗时间：上午或晚上------疗效最好,不良反应最小应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗七、抗癌药物

§肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性如◎阿霉素

18时-----毒性最小抗癌药物10,22时给药最佳◎甲氨蝶呤

6时------毒性最大24时------毒性最小(疗效最小)

◎卡铂

凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,

对骨髓毒性较低,而下午14时给药死亡率最高肿瘤抑制率治愈率一日内其他时间点＞抗癌药物

◎阿糖胞苷类阿糖胞苷的毒性23:00

～2:00时毒性最大

11:00

～14:00时最小

应用方案：一般采用每天1次或每周1或2次给药方法给药时间：11:00

～14:00时◎多柔比星与顺铂类※多柔比星毒性在夜间最大,而白天(尤其是上午)毒性比较小。※顺铂6:

00时给药尿药浓度最高，AUC最大;18:

00给药,尿药浓度最低，AUC最小,肾脏毒性最低根据两者的时辰节律差异，二药合用时的应用方案：6:

00～6:

30时给多柔比星18:

00～18:30时给顺铂抗癌药物

§氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高,应用方案：白天剂量增加,夜间剂量减少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应§青霉素皮试阳性反应率7:00～11:00最低23:00---------最高夜间皮试发生过敏性休克可能性大应用方案：白天皮试八、抗菌药§一般口服抗菌药应在饭前空腹服用使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳§半合成青霉素

10:00服用血液浓度比22:00服用高2倍,

应用方案：10:00

服用抗菌作用最强§抗结核药属于浓度依赖型杀菌药

早餐前1次服用的“冲击疗法”抗菌药§抗酸药-----如氢氧化镁、胃舒平等应用方案：餐后1～3h(延缓胃排空)

和临睡前服用§H2受体拮抗药----如西咪替丁、雷尼替丁应用方案：早晚各1次或临睡前1次服用。九、其它（一）作用于消化系统药§人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上升，22时达高峰§质子泵抑制药----奥美拉唑、兰索拉唑等

早晨空腹服用如需第2次用药，在20时加服一次§胃黏膜保护药硫糖铝、胶体