《流变学和粉体学》课件

流变学与粉体学江苏大学药学院朱源1精选课件ppt一、概述

二、弹性形变和粘性流动

三、流变性质

四、流变学在药剂中的应用与发展

第一节流变学（Rheology）

2精选课件ppt一、概述流变学是研究物体变形和流动的科学，1929年美国化学家Bingham和Crawford首先提出流变学概念变形在固体或液体（气体）中都存在，流动可视为一种非可逆性的变形物体的二重性：即对外力常表现为弹性和粘性的双重特性3精选课件ppt二、弹性形变和粘性流动

弹性形变（elasticdeformation）

给固体施加外力时，固体就变形，外力解除时，固体就恢复到原有形状，这种可逆的形状变化就是弹性形变应变：弹性变形时，与原形状相比变形的比率称为应变，应变分为常规应变（延伸应变）和剪切应变。4精选课件ppt延伸应变时，S=γE；剪切应变时，S=γG

；S为应力，为应变，E为延伸弹性率，G为剪切刚性率。弹性率大，能够发生变形的弹性界限就小，物理性质表现为硬度大，有脆性，容易破坏；弹性率小，表示物质柔软有韧性，不宜破坏。例如：聚苯乙烯塑料E为3.4×1010，明胶E为2.4×106，后者的韧性大，不易破碎。5精选课件ppt粘性流动

粘性流动的重要特点是液体内部流动的速度是不一样的。粘性是液体内部所存在的阻碍液体流动的摩擦力，就是内摩擦剪切速度反映了流体流动的粘性特征。6精选课件ppt7精选课件ppt三、流变性质

(一)牛顿流动

牛顿粘度法则：剪切速度D与剪切力S成正比，S=F/A=ηD，F为A面积上所施加的力，η称为粘度系数，或称动力粘度，简称粘度。流度：η的倒数，即1/η运动粘度：液体的粘度η与同温度的密度ρ之比值η/ρ，再乘以106

8精选课件ppt牛顿液体：服从牛顿定律的液体牛顿流动：牛顿液体的流动形式牛顿液体的特点：一般为低分子的纯液体或稀溶液一定温度下，牛顿液体的粘度η只是温度的函数牛顿液体的粘度随温度升高而减小，粘度与温度的关系可用Andrade公式表示：

η=Aexp（E/RT）A－常数，E－流动活化能，R－气体常数，T－绝对温度9精选课件ppt流动曲线：剪切速度D随剪切力S而变化的曲线流动方程式：表征流动曲线的数学方程式

牛顿流体：D=S/η10精选课件ppt(二)非牛顿流动非牛顿液体：高分子溶液、胶体溶液、乳剂、混悬剂、软膏剂以及固体－液体的混合不均匀体系分类：塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动11精选课件ppt⑴塑性流动（plasticflow）

塑性液体的流动方程为：D=（S－S0）/ηpl

S0－屈服值；ηpl－塑性粘度特点：屈服值粘度先小后不变12精选课件ppt在制剂中表现为塑性流动的剂型有浓度较高的乳剂和混悬剂：氧化锌在矿物油中的混悬液，药用硫酸钡混悬液，糊状粘土等塑性流体的结构变化示意图13精选课件ppt⑵假塑性流动（pseudoplasticflow）

假塑性流动的公式是：D=Sn/ηa

ηa－表观粘度；n>1特点：切变稀化14精选课件ppt在制剂中表现为假塑性流动的主要是某些亲水性高分子溶液以及微粒分散体系处于絮凝状态的液体，比如甲基纤维素、海藻酸钠等链状高分子的1％水溶液。假塑性流体的结构变化示意图15精选课件ppt⑶胀性流动（dilatantflow）

胀性流动的流动方程与假塑性流动相同，都是D=Sn/ηa，其中n<1。特点：切变稠化16精选课件ppt符合胀性流动的制剂主要是含有大量细小固体微粒的高浓度混悬剂，如50％淀粉混悬剂、糊剂等。胀性流体的结构变化示意图17精选课件ppt⑷触变流动（thixotropicflow）

触变性：上行线和下行线不重合而是包围成一定面积的现象液体的触变性表现为当我们搅拌普鲁卡因、青霉素注射液或某些软膏时，其粘度下降，易于流动，放置一段时间后又恢复原来的粘度的现象。特点：等温条件下溶胶和凝胶的可逆转换18精选课件ppt产生触变流动的原因曲线方程：η=Sn/D上行线，D较小，η较大

η=S/D下行线，D较大，η较小对于同一S值，η没有完全恢复，产生滞后微观结构：对流体施加的剪切力消除后，被破坏了的液体内部的网状结构的恢复需要较长的时间，造成上行线和下行线的不重合。勿与现象混淆19精选课件ppt在制剂中，浓的混悬剂、乳剂及某些亲水性高分子溶液，在静止状态时形成很牢固的有一定内部结构的凝胶，当剧烈震动时使内部结构被破坏，凝胶状态变为可流动状态，静置后又重新恢复凝胶状态。塑性液体、假塑性液体、胀性液体中多数具有触变性，它们分别称为触变性塑性液体、触变性假塑性液体、触变性胀性液体。20精选课件ppt上行线、下行线所包围起来的面积，即滞后面积，是衡量触变性大小的定量指标触变性大小可以用时间触变性系数B和拆散触变性系数M来表示B是指在恒定剪切速度下，触变性液体内部结构拆散的速率随时间变化的数值

B=（ηpl,1－ηpl,2）/（lnt2－lnt1）M是指增加单位剪切速度时单位面积剪切力的减少值

M=2（ηpl,1－ηpl,2）/（lnω2－lnω1）2ηpl为塑性粘度，；t是时间；ω是旋转粘度计的角速度21精选课件ppt(三)粘弹性（viscoelasticity）粘弹性：高分子物质或分散体系所具有的粘性（viscosity）和弹性（elasticity）的双重特性应力缓和（stressrelaxation）：物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随时间而减少的现象蠕变性(creep)：对物质附加一定的重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化，此现象称为蠕变性22精选课件ppt粘弹性模型弹性模型（弹簧）＋粘性模型（缓冲器）

麦克斯韦尔（Maxwell）模型：弹簧串联缓冲器福格特（Voigt）模型：弹簧并联缓冲器双重粘弹性模型：若干粘弹性模型组合23精选课件ppt(四)流变性质的测定方法24精选课件ppt四、流变学在药剂中的应用与发展

流变学在药剂中广泛应用，特别是在混悬剂、乳剂、胶体溶液和一些软膏剂、栓剂等半固体制剂中应用更多。(一)流变学在混悬剂中的应用

原则：具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定性十分有利，在同时使用混合助悬剂时应选择具有塑性和假塑性流动的高分子化合物为佳。

25精选课件ppt(二)流变学在乳剂中的应用影响乳剂粘性的主要因素是制剂浓度、粒度分布和乳化剂的类型和浓度

稀乳剂表现为牛顿流动，高浓度乳剂表现为塑性流动的特性乳剂粒径较大时，在同样平均粒径条件下，粒度分布宽的系统比粒度分布窄的系统粘度要低乳化剂种类也会影响乳剂的流动性，乳化剂粘度越高，制剂粘度越大26精选课件ppt(三)流变学在半固体制剂中的应用通过研究半固体制剂基质的流变学特性，可以寻找适合的物质混合使用，并且以此为依据调节和测定制剂的粘度在软膏剂中，常用凡士林作为基质，制备时常常加入白蜡、液体石蜡等调节，目的就是为了改善凡士林的流变学性质在栓剂中，物料是熔融后加入模具的，并且有的栓剂在进入腔道后如果有适宜的粘度会增加药物的吸收27精选课件ppt(四)流变学在贮库制剂处方设计中的应用

混悬剂的长效治疗作用，与药物在注射部位形成的球形贮库的“坚固性”、比表面积和流动性质有关通针性：与药物粉末粒子大小、屈服值和滞后曲线的面积有关，较粗的药物粉末或它们的絮凝粒子易阻塞针头，而过细的粉末的混悬液也会因为产生很高的屈服值而堵塞针头28精选课件ppt(五)流变学性质对生物利用度的影响药物的扩散系数与粘度成反比，说明药物的溶解速度随溶媒粘度的增加而减小，这一理论既适合体内又适合体外胃粘液中存在高分子量的粘蛋白，其浓度在2％以内时呈牛顿流体状态，超过这一浓度即显示非牛顿流体的性质亲水凝胶的应用：灰黄霉素分散在不同浓度的甲基纤维素溶液里，显示出假塑性流动性质，改变了原来的牛顿流动，使得介质粘度有一个先较粘再变稀的过程，因此明显延缓了吸收而不影响吸收，起到长效作用29精选课件ppt(六)流变学的发展

⑴精神流变学（psychorheology）用流变学参数对皮肤或粘膜的触觉进行对比研究的学科人们口腔中的粗糙感、滑润感、微粒感等就是由于包括粘性、弹性、塑性在内的流变学参数量的不同而感知的软膏剂的硬度、稠度等皮肤感觉，也是由引起软膏内部结构破坏的剪切力产生的30精选课件ppt⑵血液流变学（haemorheology）血液流变学就是研究人和动物体内血液流动和细胞变形，以及血液与血管、心脏之间相互作用的科学，是生物流变学的一个分支血液流变学的研究对象、内容包括血管的流变性、血液的流动性、粘滞性、变形性及凝固性等血液流变学的研究对糖尿病、心肌梗死、恶心肿瘤等疾病的预测都有很重要的意义。31精选课件ppt第二节粉体学（Micromeritics）

一、概述

二、粉体粒子的性质

三、粉体的密度与空隙率

四、粉体的流动性与充填性

五、粉体的吸湿性与润湿性

六、粘附性与凝聚性（自学）七、粉体的压缩性质（自学）八、粉体特性对制剂工艺和质量的影响

32精选课件ppt粒子是指粉体中不能再分离的运动单位，制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1μm到片剂的10mm习惯上≤100μm的粒子叫“粉”，＞100μm的粒子叫“粒”粉体具有与气体相类似的压缩性；也具有固体的抗变形能力，因此常把“粉体”视为第四种物态来处理粉体学在化工、医药、食品、谷物、冶金、矿山等方面都有广泛的应用一、概述33精选课件ppt药剂学中的粉体有哪些？某些制剂本身就是粉体，如散剂制片时粉碎后的药物细粉，填充胶囊剂用的药物粉末一些药用辅料如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等还有如颗粒剂、微囊、微球等颗粒状制品，也具有粉体学的某些性质34精选课件ppt粉体学研究对于制剂生产的意义？药物混合的均匀性是制剂的最基本的要求，混合的均匀性却与药物粉末的粉体学性质如分散度、密度、形态等有密切关系散剂、胶囊剂、片剂生产中是按容积分剂量的，分剂量的准确性又受粉体的相对密度、流动性等性质的影响压片时颗粒的流动性能严重影响片重差异，而颗粒的流动性就是粉体的重要性质粉体粒子的大小也影响溶出度和生物利用度35精选课件ppt二、粉体粒子的性质

(一)粒子大小与粒度分布

粉体粒子大小又叫粒度，是粉体的基础性质，含有粒子大小与粒子分布双重含义，它提供的物理参数对于粉体学、药物制剂都是不可缺少的基本数据。对于绝大多数粒子来说，形状都是不规则的，各个方向的长度都不一样，很难用一个特征指标来表示，因此粒子粒径的表示方法有很多种，测定方法也有很多种36精选课件ppt⑴粒子径的表示方法

几何学径：在光学显微镜或电子显微镜下观察粒子几何形状所确定的粒子径

长径：粒子最长两点间距离短径：粒子最短两点间距离定向径：定向接线径（Feret径），即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离；定向等分径（Martin径），即一定方向的线将粒子的投影面积等份分割时的长度；定向最大径（Krummbein径），即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度等价径：投影面积圆相当径（Heywood径），即与粒子的投影面积相同圆的直径；外接圆等价径，即粒子投影外接圆的直径；体积等价径，也叫球相当径，是与粒子的体积相同的球体的直径37精选课件ppt38精选课件ppt筛分径

使用筛分法测得的粒子直径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径。表示方式是（-a+b）比表面积径用吸附法或透过法测定粉体的比表面积后推算出的粒子径有效径

用Stocks粒子沉降方程求得的粒子径，又称Stocks径，粒径相当于在液体中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径平均粒径

粒子群的粒径由若干粒子径的不同平均值表示39精选课件ppt显微镜法

显微镜法测定粒子粒径实际上测定的是粒子的投影而非粒子本身。所测得的主要是几何学径本法可测定粒子范围是0.2～100μm，需测定300～600个粒子特点：直观、简便但纳米级粒子不能测定且数据误差较大⑵粒子径的测定方法40精选课件ppt库尔特计数法

利用库尔特计数仪测定粒子粒径的方法，测得的粒子粒径为体积等价径41精选课件ppt动态激光粒度分析法

是测定粒子最常用、最精确的方法动态激光粒度分析仪是专门用于测定液体制剂、粉末等的粒径及其分布的仪器特点是方便、快捷且所测数据准确42精选课件ppt筛分法测定范围在45μm以上，测得的是筛分径筛孔的大小－“目”：在筛面上每英寸（25.4mm）长度上开有的孔数，孔径的大小为25.4/目数再减去筛绳的直径43精选课件ppt沉降法

在液体中混悬的粒子在重力的作用下恒速下降时符合Stocks方程，即

V=[2r2(ρ1-ρ2)]g/9η最常用的沉降法是Andreasen吸管法，其次还有离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等44精选课件ppt比表面积法

根据粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，利用气体吸附法和透过法测量粒子的重量比表面积，进而求出粒子粒径。不同方法测得粒子径范围45精选课件ppt⑶粒度分布

不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反应了粒子大小的均匀程度常用的粒度分布的表示方式：频率分布，与各个粒径相对应的粒子在全粒子群中所占的百分数累积分布，表示小于或大于某粒径的粒子在全粒子群中所占的百分数46精选课件ppt47精选课件ppt(二)粉体粒子的比表面积⑴比表面积粒子比表面积是指单位重量或体积所具有的粒子表面积。Sw=6/ρdvs；Sv=6/dvsSw，Sv分别为重量和体积比表面积，ρ为粒子真密度，dvs是体积面积平均径。48精选课件ppt⑵比表面积的测定吸附法（BET法）利用粉体具有较大的比表面积，在低压下可吸附氮气分子的性质。用这种方法可以测得重量比表面积，Sw=ANVm，A是吸附气体截面积，N是阿伏伽德罗常数，Vm是粉体吸附氮气分子形成单分子层的吸附量（mol/g），可以通过BET公式计算：P/V(P0-P)=1/VmC+(C-1)P/VmP0V为在P压力下粉体对气体的吸附量（mol/g），P0为实验温度下氮气饱和蒸气压，C为常数。49精选课件ppt透过法气体或液体通过粉体层时，粉体表面积越大，对气体或液体的阻力也越大，气体或液体的流速就越小。流速、阻力和比表面积的关系用Kozeny-Carman公式表示：Sv=ρSw=14[A△Ptε3/LηQ(1-ε)2]1/2A为粉体层面积，L为粉体层长度，△P为粉体层两侧流体的压力差，η为流体的粘度，ε为粉体的孔隙率，Q为t时间通过粉体层的流量。50精选课件ppt折射法将粉体混悬于不同折射率的几种液体中，用狭角扫描沉降光度计测定光通过混悬液的强度为I，再测定光通过纯液体的强度为I0，光通过混悬液的长度为L，混悬液的体积比浓度为Cv，用以下公式可以求出体积比表面积：

Sv=4.5[4ln(I0/I)0.77/LCv]51精选课件ppt三、粉体的密度与空隙率(一)粉体的密度

粉体的密度是指单位体积粉体的质量粉体密度根据体积的含义不同具有不同的定义，主要分为三种：真密度、颗粒密度和松密度真密度（truedensity）ρt

是指粉体质量W除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积）Vt求得的密度，即ρt=W/Vt

52精选课件ppt颗粒密度（granuledensity）ρg

是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得的密度，即ρg=W/(Vt＋V内)松密度（bulkdensity）ρb

也叫堆密度，是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，即ρb=W/(Vt＋V内+V间)。如果填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的粉体密度称为振实密度（tabdensity）ρbt

如果颗粒致密，无细孔和空洞，则ρt=ρg一般来说，几种密度的大小顺序是ρt≥ρg＞ρbt≥ρb

53精选课件ppt粉体密度的测定方法真密度与颗粒密度的测定

液浸法将粉体浸入液体中，采用加热或减压法脱气后，测定粉体排出液体的体积求真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细孔，使用易润湿粒子表面的液体测颗粒密度时，使用与颗粒物质接触角大，难于浸入开口细孔的液体，如水银，因为颗粒内存在的细孔径小于10μm时，水银不能渗入，也就是保留了颗粒内的细孔，测得的是颗粒体积54精选课件ppt压力比较法通过比较两个封闭气室在载有粉体之后达到相同压力的体积差来确定粉体的体积松密度与振实密度的测定

将粉体装入容器中所测得体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等，因此测量容器形状、大小、装填速度及装填方式等影响粉体体积装填时不施加任何外力所测得密度为最松松密度，施加外力而使粉体最紧充填状态下所测得密度叫最紧松密度振实密度随对粉体的振荡次数而发生变化，最终达到最紧松密度55精选课件ppt(二)粉体的空隙率空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。由于颗粒内、颗粒间都有空隙，相应地将空隙率分为颗粒内空隙率、颗粒间空隙率、总空隙率颗粒内空隙率ε内=V内/（Vt+V内）颗粒间空隙率ε间=V间/V总空隙率ε总=（V内+V间）/V56精选课件ppt四、粉体的流动性与充填性(一)粉体的流动性

高速压片机对流动性的要求高速胶囊填充机对流动性的要求散剂和颗粒剂的分剂量对流动性的要求粉体的流动性可以用休止角、流出速度、压缩度、内摩擦系数来衡量57精选课件ppt⑴粉体流动性的评价方法休止角是静止状态的粉体堆积层的自由斜面与水平面的夹角，用θ表示休止角的测定方法有固定漏斗高度法、固定圆锥槽法、倾斜箱法、转动圆柱体法θ角越小，说明摩擦力小，流动性越好，一般认为粉体的休止角θ≤30°时流动性好，θ≤40°也可满足生产的需要58精选课件ppt流出速度将一定量的物料加入于漏斗中测定全部物料流出所需的时间，则单位时间流出粉体的量即为流出速度如果粉体的流动性很差而不能流出时加入100μm的玻璃球助流，测定自由流动所需玻璃球的量（w%），以表示流动性流出速度越大，粉体的流动性也越好59精选课件ppt压缩度（compressibility）

C=（ρf-ρ0）/ρf×100%Ρ0－最松密度，ρf－最紧密度压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降，当C值达到40%~50%时粉体很难从容器中自动流出60精选课件ppt内摩擦系数（internalfrictioncoefficient）限界应力状态下垂直应力W与剪切应力F之间的关系如果呈直线关系可用Coulomb公式，即库仑公式表达：

F=μW＋Ci

Ci为粒子间凝聚力，μ为内摩擦系数μ和Ci越小，流动性越大61精选课件ppt⑵影响粉体流动性的因素及改善方法

粒度粒径增大，休止角变小粒径＞200μm，休止角小，流动良好粒度在100～200μm，粒子间的内聚力和摩擦力开始增加，休止角也增加，流动性减小粒径＜100μm，粒子易发生聚集，内聚力超过粒子重力，妨碍了粒子的重力行为62精选课件ppt粒子形状和表面粗糙性粉体粒子形状越不规则，表面越粗糙，休止角就越大，流动性越小。球形粒子，流动时多发生滚动，流动性较好吸湿性粉体吸湿性大，休止角大，在一定范围内休止角随吸湿量的增大而增大但吸湿量增大到某一值以后，休止角又逐渐减少了，这是因为粉体粒子空隙被水分充满而起到润湿作用63精选课件ppt加入其他物质加入助流剂或润滑剂可以改变粉末的休止角，能减弱质点间的粘着力，改善粒子的表面状态，并增加粒子的滚动作用助流剂和润滑剂的使用必须注意，用量过大反而会造成粒子流动性减小，一般用量在1％以下静电引力几种片剂辅料混合在一起，粒子间的电荷有可能增加而促使粉粒内聚力增大，而使流速减小64精选课件ppt五、粉体的吸湿性与润湿性

(一)吸湿性粉体吸附空气中的水蒸气至其表面的特性称为吸湿性当空气中的水蒸气压大于粉末表面的水分所产生的水蒸汽压时，粉体就发生吸湿，直到两者水蒸气压相等，即粉体中与空气中水分达到平衡，此时粉体的含水量称为吸湿平衡量粉体的吸湿性常用吸湿平衡曲线表示65精选课件ppt⑴水溶性药物的吸湿性吸湿量开始急剧增加时的相对湿度称为临界相对湿度（CriticalRelativeHumidity,CRH）

CRH是水溶性药物的特征参数，是药物吸湿性大小的衡量指标物料的CRH越小越容易吸湿，越大越不易吸湿66精选课件ppt在药物制剂的处方中多数有两种以上的辅料，水溶性物料在不发生相互作用的前提下，其混合CRH按照Elder假说，等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关CRH的意义：①CRH作为药物吸湿性指标，一般CRH越大，越不易吸湿；②为生产、贮藏的环境提供参考，应该将环境的相对湿度控制在药物的CRH值以下；③为选择辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料67精选课件ppt⑵水不溶性药物的吸湿性

水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时，缓慢发生变化，没有临界点水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性68精选课件ppt(二)润湿性润湿性是固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象固体的润湿性由接触角表示，当液滴滴到固体表面时，润湿性不同可出现不同形状，液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角称接触角θθ=0°，称为完全润湿；θ＜90°，为易润湿；90°＜θ＜180°，为不能润湿；θ=180°，为完全不润湿69精选课件ppt八、粉体特性对制剂工艺和质量的影响

(一)粉体特性对制剂工艺的影响

⑴对混合均匀性的影响当粉末粒子间的粒径或密