生物化学课件4第六章-糖代谢

生物化学

Biochemistry主讲教师：王卫平北京大学医学部生化与分子生物学系Tel:82805735,qq:2240024156E-mail:wwp@7/15/20231a生物化学是用化学的原理和方法，从分子水平来研究生物体的化学组成，及其在体内的代谢转变规律从而阐明生命现象本质的一门科学。化学生物学生物化学生物化学7/15/20232aBiochemistryAnEvolvingScience.----L.Stryer7theditionThetreeoflifeTATAboxbindingprotein7/15/20233a生物分子结构与功能（10%）

1.蛋白质的结构与功能2.核酸的结构与功能3.酶物质代谢及其调节（50%）

6.糖代谢7.脂质代谢8.生物氧化9.氨基酸代谢10.核苷酸代谢11.非营养物质代谢12.物质代谢的整合与调节7/15/20234a遗传信息的传递（35%）

14.DNA的生物合成15.DNA损伤与修复16.RNA的生物合成17.蛋白质的生物合成18.基因表达调控19.细胞信号转导的分子机制分子医学专题（5%）

21.DNA重组及重组DNA技术23.癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子

7/15/20235a第二篇物质代谢及其调节7/15/20236a代谢篇的重点内容代谢途径的原料、产物代谢途径的组织、细胞、亚细胞定位代谢途径的关键步骤代谢途径的关键酶（限速酶）能量生成、生理意义各代谢途径之间的联系：枢纽物质；物质转变7/15/20237a糖代谢MetabolismofCarbohydrates第六章7/15/20238a糖和蛋白质、核酸、类脂一起，被称为涉及生命活动本质的重要生物分子，是维持生命机器正常运转的最根本的物质基础；糖是生物体的结构材料或能量储备形式；在生物体内转变为其他物质；作为细胞识别的信息分子：在细胞的表面，以低聚糖集合物形式存在的糖是接收外来信号及进行分子识别的重要物质。奥地利病理学家、免疫学家卡尔．兰德斯泰纳（1864—1943）Glycobiology7/15/20239a为什么我总是越减越肥？7/15/202310a糖(carbohydrates)即碳水化合物，其化学本质为多羟醛或多羟酮类及其衍生物或多聚物。概述（introduction）（一）糖的概念7/15/202311a最初发现的这一类化合物都是由C、H、O三种元素组成，分子中H:O=2:1，且可用通式Cn(H2O)m表示，所以称为碳水化合物(Carbohydrates)。如：葡萄糖分子式为C6H12O6。后来发现有些化合物具有上述这些化合物的性质，但其分子式并不符合此通式，例如：鼠李糖，

C6H12O5；某些符合此通式的化合物，如乳酸，C3H6O3，却属于羟基酸，在性质上与这类化合物没有共同之处。Glucide,糖族，1927。7/15/202312a（二）糖的分类及其结构根据其水解产物的情况，糖主要可分为以下四大类：单糖(monosaccharide)寡糖(oligosaccharide)多糖(polysaccharide)结合糖(glycoconjugate)7/15/202313a葡萄糖(glucose)——已醛糖果糖(fructose)——已酮糖

1.单糖不能再水解的糖。7/15/202314a半乳糖(galactose)——已醛糖

核糖(ribose)——戊醛糖

7/15/202315aL-(-)-葡萄糖L-(+)-树胶糖

L-(-)-甘油醛

D-(+)-葡萄糖D-(-)-果糖

D-(+)-甘油醛

自然界中存在的糖都是D型，L型多为人工合成的。

7/15/202316a2.寡糖常见的几种二糖有麦芽糖(maltose)

葡萄糖—葡萄糖蔗糖(sucrose)

葡萄糖—果糖乳糖(lactose)

葡萄糖—半乳糖能水解生成几分子单糖的糖，各单糖之间借脱水缩合的糖苷键相连。7/15/202317a3.多糖

能水解生成多个分子单糖的糖。常见的多糖有淀粉(starch)糖原(glycogen)纤维素(cellulose)葡萄糖7/15/202318a①淀粉是植物中养分的储存形式直链支链葡萄糖，a-1,4-糖苷键，链状葡萄糖，a-1,4-和a-1,6-糖苷键，带有分支玉米小麦籼米马铃薯蚕豆淀粉粒7/15/202319a②糖原是动物体内葡萄糖的储存形式1.糖原是动物体内的储备糖，又称为动物淀粉。2.以肝脏和肌肉中含量最多，因而也叫肝/肌糖原。3.主链由葡萄糖单元以α-1,4-糖苷键形成长链。约10个葡萄糖单元处形成分枝，分枝处葡萄糖以α-1,6-糖苷键连接。分支增加，溶解度增加。每条链都有一个非还原端。非还原端增多，有利于被酶分解。7/15/202320aC1:还原端非还原端:C47/15/202321a③纤维素作为植物的骨架β-1,4-糖苷键7/15/202322a4.结合糖:糖与非糖物质的结合物。糖脂(glycolipid)：是糖与脂类的结合物。糖蛋白(glycoprotein)：是糖与蛋白质的结合物。常见的结合糖有AnExampleofAminoSugar7/15/202323a多糖单位质量的糖远比核酸和蛋白质所携带的信息多。如果说单糖是生物学专一性词汇中的字母，由糖分子的变化、连接方式以及是否含有支链结构可以拼写出意思不同的生物学语言。Glycobiology.7/15/202324a第一节

糖的消化吸收与转运

7/15/202325a一、糖的消化人类食物中的糖主要有植物淀粉、动物糖原以及麦芽糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖等，其中以淀粉为主。消化部位：

主要在小肠，少量在口腔7/15/202326a淀粉麦芽糖+麦芽三糖（40%）（25%）α-极限糊精+异麦芽糖（30%）（5%）葡萄糖唾液中的α-淀粉酶(-amylase)

α-糖苷酶α-临界糊精酶消化过程

肠粘膜上皮细胞刷状缘

胃口腔肠腔胰液中的α-淀粉酶7/15/202327a食物中含有的大量纤维素，因人体内无-糖苷酶而不能对其分解利用，但却具有刺激肠蠕动等作用，也是维持健康所必需。乳糖不耐受综合症(lactoseintolerancesyndrom):

有些成年人由于乳糖酶缺乏，在食用牛奶后乳糖不能在小肠内完全消化吸收，进入大肠后由细菌转化为有害物质，引起腹胀、腹泻等症状。7/15/202328a二、糖的吸收与转运1.吸收部位

小肠上段

2.吸收形式

单糖

7/15/202329aADP+PiATPGlcNa+K+Na+泵小肠粘膜细胞肠腔门静脉3.吸收机制Na+依赖型葡萄糖转运体(Sodium-dependentglucosetransporter,SGLT)刷状缘

细胞内膜

GLUT57/15/202330a4.转运途径小肠肠腔

肠粘膜上皮细胞门静脉肝脏体循环SGLT各种组织细胞GLUTGLUT：葡萄糖转运体(glucosetransporter)，已发现有12种葡萄糖转运体(GLUT1～5)。7/15/202331a7/15/202332a7/15/202333a---NiengYan,et.al.Nature,2014.5:121-134AworkingmodelforGLUT117/15/202334a*血糖，指血液中的葡萄糖。*血糖水平，即血糖浓度。

正常血糖浓度：3.89~6.11mmol/L

血糖及血糖水平的概念三、糖代谢的概况7/15/202335a血糖食物糖消化，吸收肝糖原分解

非糖物质糖异生

氧化分解CO2+H2O+ATP

糖原合成

肝（肌）糖原磷酸戊糖途径等

其它糖脂类、氨基酸合成代谢

脂肪、氨基酸血糖的来源和去路：糖代谢概况7/15/202336a葡萄糖分解反应全过程第一阶段：糖酵解第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧第三阶段：三羧酸循环

第四阶段：氧化磷酸化NADH+H+FADH2H2O[O]ATPADPGlucose

丙酮酸

乙酰CoA

CO2

TAC循环

胞液线粒体7/15/202337a7/15/202338a第二节

糖的无氧氧化

Glycolysis7/15/202339a糖酵解的定义酵解是在动植物和许多微生物中普遍存在的糖分解代谢途径。地球上生物体最古老的获取能量的途径。葡萄糖生成3碳化合物乳酸（哺乳动物：运动疲劳、厌氧菌：酸奶、泡菜）；生成二碳化合物乙醇（酵母：酿酒、制醋）7/15/202340a糖酵解的发现史1897年，德国生化学家H&E.Buchner发现离开活体的酿酶具有活性。酿酶发现后的几年之内，就揭示了糖酵解是动植物和微生物体内普遍存在的过程。英国的F.G.霍普金斯等于1907年发现肌肉收缩同乳酸生成有直接关系。英国生理学家A.V.希尔，德国的生物化学家G.Embden，O.Meyerhof、C&G.Cori、J.Parnas、O.Warburg等许多科学家经历了约20年，从每一个具体的化学变化及其所需用的酶、辅酶以及化学能的传递等各方面进行探讨,于1940年终于阐明了从葡萄糖（6碳）转变为乳酸（3碳）或酒精（2碳）经历的12个中间步骤，并且阐明在这过程中有几种酶、辅酶和ATP等参加反应。(Embden-Meyerhofpathway)7/15/202341a一、糖酵解的反应过程第一阶段第二阶段*糖酵解(glycolysis)的定义*糖酵解分为两个阶段*糖酵解的反应部位：胞浆在缺氧情况下，葡萄糖生成丙酮酸(pyruvate)的过程称之为糖酵解。

由葡萄糖分解成丙酮酸(pyruvate)。由丙酮酸转变成乳酸。7/15/202342a⑴葡萄糖磷酸化为葡糖-6-磷酸ATP

ADPMg2+

己糖激酶(hexokinase)葡萄糖葡糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate,G-6-P)（一）葡萄糖分解成丙酮酸不可逆反应ΔG0=-16.7kJ/molHexokinasetrapsglucose?7/15/202343a7/15/202344a⑵葡糖-6-磷酸转变为果糖-6-磷酸磷酸己糖异构酶葡糖-6-磷酸果糖-6-磷酸(fructose-6-phosphate,F-6-P)PhosphohexoseisomeraseΔG0=1.67kJ/mol7/15/202345a⑶果糖-6-磷酸转变为果糖-1,6-二磷酸

ATP

ADP

Mg2+磷酸果糖激酶-1磷酸果糖激酶-1(6-phosphfructokinase-1，PFK-1)限速步骤果糖-6-磷酸果糖-1,6-二磷酸(fructose-1,6-biphosphate,F-1,6-2P)ΔG0=-14.23kJ/mol7/15/202346a⑷磷酸己糖裂解成2分子磷酸丙糖果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(aldolase)磷酸二羟丙酮3-磷酸甘油醛+ΔG0=23.97kJ/mol7/15/202347a⑸磷酸丙糖的同分异构化磷酸丙糖异构酶磷酸丙糖异构酶(phosphotrioseisomerase)3-磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮前5步为准备阶段：1个6C糖2个3C糖

G1,6二磷酸果糖2个3-磷酸甘油醛

2ATP7/15/202348a⑹3-磷酸甘油醛氧化为1,3-二磷酸甘油酸

3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，GAPDH)Pi、NAD+NADH+H+

3-磷酸甘油醛1,3-二磷酸甘油酸

ΔG0=-61.9kJ/mol3-磷酸甘油醛脱氢酶7/15/202349a⑺1,3-二磷酸甘油酸转变成3-磷酸甘油酸ADPATP

磷酸甘油酸激酶

※在以上反应中，底物分子内部能量重新分布，生成高能键，使ADP磷酸化生成ATP的过程，称为底物水平磷酸化(substratelevelphosphorylation)。

1,3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸磷酸甘油酸激酶(phosphoglyceratekinase)

Mg2+7/15/202350a⑻3-磷酸甘油酸转变为2-磷酸甘油酸

磷酸甘油酸变位酶(phosphoglyceratemutase)磷酸甘油酸变位酶3-磷酸甘油酸2-磷酸甘油酸

Mg2+7/15/202351a⑼2-磷酸甘油酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸

烯醇化酶(enolase)2-磷酸甘油酸

+

H2O磷酸烯醇式丙酮酸(phosphoenolpyruvate,PEP)Mg2+或Mn2+7/15/202352a⑽磷酸烯醇式丙酮酸转变成丙酮酸，并通过底物水平磷酸化生成ATP。ADPATP

K+Mg2+丙酮酸激酶(pyruvatekinase)磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸

不可逆反应，第二次底物水平磷酸化。

后5步为产生ATP的贮能阶段：

2个3－磷酸甘油醛2个丙酮酸

4ATPΔG0=-31.5kJ/mol7/15/202353a7/15/202354a

(二)丙酮酸转变成乳酸反应中的NADH+H+

来自于上述第6步反应中的

3-磷酸甘油醛脱氢反应。丙酮酸

乳酸乳酸脱氢酶(LDH)

NADH+H+

NAD+7/15/202355aE1:己糖激酶

E2:磷酸果糖激酶-1

E3:丙酮酸激酶

NAD+乳酸糖酵解的代谢途径GluG-6-PF-6-PF-1,6-2PATP

ADPATPADP1,3-二磷酸甘油酸

3-磷酸甘油酸2-磷酸甘油酸丙酮酸磷酸二羟丙酮3-磷酸甘油醛NAD+

NADH+H+

ADPATPADPATP磷酸烯醇式丙酮酸

E2E1E3NADH+H+

7/15/202356a7/15/202357a果糖己糖激酶GluG-6-PF-6-PF-1,6-2PATPADPATPADP丙酮酸半乳糖1-磷酸半乳糖1-磷酸葡萄糖半乳糖激酶变位酶甘露糖6-磷酸甘露糖己糖激酶变位酶除葡萄糖外，其它己糖也可转变成磷酸己糖而进入酵解途径。7/15/202358a二、糖酵解的调节关键酶①

己糖激酶

②

磷酸果糖激酶-1

③

丙酮酸激酶

调节方式①别构调节②共价修饰调节7/15/202359a

（一）磷酸果糖激酶-1(PFK-1)

*别构调节别构激活剂：AMP;ADP;F-1,6-2P;F-2,6-2P别构抑制剂：柠檬酸;

ATP（高浓度）此酶有二个结合ATP的部位：①活性中心底物结合部位（低浓度时）②活性中心外别构调节部位（高浓度时）

F-1,6-2P正反馈调节该酶正反馈调节7/15/202360a

磷酸果糖激酶-1(PFK-1)结构7/15/202361a7/15/202362a7/15/202363aF-6-PF-1,6-2PATP

ADPPFK-1磷蛋白磷酸酶PiPKAATPADPPi胰高血糖素ATP

cAMP

活化F-2,6-2P+++–/+AMP+柠檬酸–AMP+柠檬酸–PFK-2（有活性）FBP-2（无活性）磷酸果糖激酶-2

PFK-2（无活性）FBP-2（有活性）PP果糖二磷酸酶-2

7/15/202364aPFK-2/FBP-2结构7/15/202365a（二）丙酮酸激酶1.别构调节别构抑制剂：ATP,丙氨酸别构激活剂：果糖-1,6-二磷酸7/15/202366a2.共价修饰调节丙酮酸激酶丙酮酸激酶ATPADPPi磷蛋白磷酸酶（无活性）

（有活性）胰高血糖素PKA,CaM激酶PPKA：蛋白激酶A(proteinkinaseA)CaM：钙调蛋白7/15/202367a

(三)己糖激酶或葡萄糖激酶6-磷酸葡萄糖可反馈抑制己糖激酶，但肝葡萄糖激酶不受其抑制。长链脂肪酰CoA可别构抑制肝葡萄糖激酶。7/15/202368a三、糖酵解的生理意义1.是机体在缺氧情况下获取能量的有效方式。2.是某些细胞在氧供应正常情况下的重要供能途径。①无线粒体的细胞，如：红细胞②代谢活跃的细胞，如：白细胞、骨髓细胞、肿瘤细胞（Fantin和同事发现，通过敲除LDH来关闭糖酵解途径

）----CancerCell.2006Jun;9(6):425-34.7/15/202369aE1:己糖激酶

E2:磷酸果糖激酶-1

E3:丙酮酸激酶

NAD+乳酸糖酵解的代谢途径GluG-6-PF-6-PF-1,6-2PATP

ADPATPADP1,3-二磷酸甘油酸

3-磷酸甘油酸2-磷酸甘油酸丙酮酸磷酸二羟丙酮3-磷酸甘油醛NAD+

NADH+H+

ADPATPADPATP磷酸烯醇式丙酮酸

E2E1E3NADH+H+

7/15/202370a糖酵解与运动力量速度型项目是田径中的一类，主要包括短跑、跳跃、投掷、举重等项目；

肌肉在运动初期(2-3分钟)所需能量主要来源于磷酸肌酸和糖酵解；白纤维的收缩速度很快，含有的线粒体较少，主要从糖的无氧酵解获得能量；因此只能作短期的、高速度的功。与此相反，红纤维收缩较慢，富含线粒体，主要通过能源物质的有氧氧化来得到能量，有持久的活性。“活性糖”：1,6-二磷酸果糖；

鳄鱼捕食行为。7/15/202371a运动与减肥有氧运动：长时间耐力运动>15分钟运动心率120-140次/分多于3-4次/周的耐力运动。参加接触性小的项目：步行、慢跑、骑车、 游泳，防止受伤害。7/15/202372a丙酮酸的去路在有氧环境下，彻底氧化分解生成CO2和水。在无氧环境下，还原为乳酸。

----运动疲劳。

----厌氧微生物的酵解产物（乳酸菌引起牛奶变酸、发酵制成的泡菜有淡酸味道）。生成乙醇。

葡萄糖2H丙酮酸乙醛无O2有O2

乙酸乙醇CO27/15/202373a糖酵解小结⑴glycolysis：在缺氧条件下，葡萄糖分解生成乳酸并释放能量的过程。

⑵

反应部位：胞浆。⑶糖酵解是一个不需氧的产能过程，二个阶段，共10步反应：耗能阶段：前五步反应（二步耗能）产能阶段：后五步反应（二步产能）方式：底物水平磷酸化净生成ATP数量：从G开始2×2-2=2ATP从Gn开始2×2-1=3ATP高能化合物：1,3-二磷酸甘油酸，磷酸烯醇式丙酮酸。7/15/202374a

(4)反应全过程中有三步不可逆的反应

GG-6-PATPADP己糖激酶

ATP

ADPF-6-PF-1,6-2P磷酸果糖激酶-1

ADPATP

PEP丙酮酸丙酮酸激酶

己糖激酶：不受ATP/AMP的调节

磷酸果糖激酶1（限速酶）丙酮酸激酶：受ATP/AMP的抑制激活剂：2,6-二磷酸果糖，1,6-二磷酸果糖（正反馈）抑制剂：柠檬酸，ATP/AMP7/15/202375a(5)一步脱氢，生成1分子NADHNADH的利用：无氧时，用于还原丙酮酸生成乳酸；有氧时，用于生成ATP(1.5或2.5个ATP/NADH)(6)终产物乳酸的去路释放入血，进入肝脏再进一步代谢。分解利用；乳酸循环（糖异生）7/15/202376a第三节

糖的有氧氧化

AerobicOxidationof

Carbohydrate7/15/202377a糖的有氧氧化(aerobicoxidation)指在机体氧供充足时，葡萄糖彻底氧化成H2O和CO2，并释放出能量的过程。是机体主要供能方式。*部位：胞液及线粒体

*概念7/15/202378a一、有氧氧化的反应过程第一阶段：酵解途径第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧

第三阶段：三羧酸循环第四阶段：氧化磷酸化NADH+H+FADH2H2O[O]ATPADPG（Gn）丙酮酸

乙酰CoACO2

TAC循环

胞液线粒体7/15/202379aMitochondria7/15/202380a（一）丙酮酸的氧化脱羧

丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧为乙酰CoA(acetylCoA)。丙酮酸乙酰CoA

NAD+,HSCoACO2,NADH+H+

丙酮酸脱氢酶复合体

总反应式:2丙酮酸＋2CoA~SH

2乙酰CoA＋2NADH＋H＋＋2CO27/15/202381a7/15/202382a丙酮酸脱氢酶复合体的组成

酶E1：丙酮酸脱氢酶(PDH,12)E2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶(DLT,60)E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶(DLDH,6)HSCoANAD+

辅酶

TPP

硫辛酸()HSCoA

FAD,NAD+SSL7/15/202383a丙酮酸脱氢酶复合体

---E.coli.7/15/202384a丙酮酸脱氢酶复合体(E.coli.)7/15/202385aCO2CoASHNAD+NADH+H+5.

NADH+H+的生成1.-羟乙基-TPP的生成

2.乙酰硫辛酰胺的生成3.乙酰CoA的生成4.硫辛酰胺的生成

ΔG0=-39.5kJ/mol7/15/202386a

丙酮酸脱氢酶系的变构调节磷酸化失活；去磷酸化激活激活剂：AMP、ADP、NAD+、CoA-SH、Ca2+抑制剂：ATP、NADH、乙酰CoA、脂肪酸

丙酮酸脱氢酶系的共价调节砷化物的的毒性：E2PDK1，PDK2的调控7/15/202387a（1）部位：线粒体内膜（2）脱氢、脱羧同时进行，净生成1分子NADH+H+（3）中间物不脱离酶复合体，反应单向进行（4）丙酮酸脱氢酶复合体组成：3种酶、5种辅酶

丙酮酸脱氢酶：TPP

二氢硫辛酰胺转乙酰酶：硫辛酸、辅酶A

二氢硫辛酰胺脱氢酶：FAD、NAD+小结7/15/202388a三羧酸循环(TricarboxylicAcidCycle,TAC)也称为柠檬酸循环（CitricAcidCycle），这是因为循环反应中的第一个中间产物是一个含三个羧基的柠檬酸。由于Krebs正式提出了三羧酸循环的学说，故此循环又称为Krebs循环，它由一连串反应组成。所有的反应均在线粒体中进行。（二）三羧酸循环*概述*反应部位CO2C2C6C4C5CO27/15/202389a柠檬酸循环（Krebs循环）发现过程：1932-1936年，观察——推理——实验

7/15/202390a（1）乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合成柠檬酸柠檬酸合酶反应不可逆草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸乙酰CoA来自于三大能源物质的分解乙酰CoA含有高能硫酯键，活性乙酸7/15/202391a柠檬酸合酶的别构调节：激活剂：ADP抑制剂：ATP、柠檬酸、NADH、琥珀酰辅酶A等氟乙酸杀虫剂、灭鼠药7/15/202392a顺乌头酸酶顺乌头酸酶柠檬酸异柠檬酸顺乌头酸（2）异柠檬酸的生成7/15/202393a异柠檬酸脱氢酶的变构调节：激活剂：ADP、Ca2+抑制剂：ATP（3）α-酮戊二酸的生成异柠檬酸脱氢酶反应不可逆异柠檬酸α-酮戊二酸Mg2+(Mn2+)7/15/202394a酮戊二酸脱氢酶系的变构调节：激活剂：Ca2+抑制剂：NADH、琥珀酰辅酶A（4）α-酮戊二酸的氧化脱羧反应α–酮戊二酸脱氢酶系反应不可逆α–酮戊二酸琥珀酰CoA7/15/202395a（5）从琥珀酰辅酶A到琥珀酸在哺乳动物中，先合成GTP，然后在核苷二磷酸激酶的作用下，GTP转化成ATP。在植物、微生物中，直接生成ATP。GTP的作用？

琥珀酰CoA合成酶底物水平磷酸化7/15/202396a7/15/202397a（6）琥珀酸被氧化成延胡索酸琥珀酸脱氢酶是TCA循环中唯一嵌入线粒体内膜的酶，与FAD共价结合。丙二酸是琥珀酸脱氢酶的竞争性抑制剂，可阻断三羧酸循环（Krebs实验依据）。琥珀酸脱氢酶7/15/202398a（7）苹果酸的生成延胡索酸酶（8）苹果酸被氧化为草酰乙酸苹果酸脱氢酶7/15/202399a7/15/2023100aCoASHNADH+H+NAD+CO2NAD+NADH+H+CO2GTPGDP+PiFADFADH2NADH+H+NAD+H2OH2OH2OCoASHCoASH⑧①②③④⑤⑥⑦②H2O①柠檬酸合酶②顺乌头酸梅③异柠檬酸脱氢酶④α-酮戊二酸脱氢酶复合体⑤琥珀酰CoA合成酶⑥琥珀酸脱氢酶⑦延胡索酸酶⑧苹果酸脱氢酶GTPGDPATPADP核苷二磷酸激酶7/15/2023101a小结①

三羧酸循环的概念：指乙酰CoA和草酰乙酸缩合生成含三个羧基的柠檬酸，反复的进行脱氢脱羧，又生成草酰乙酸，再重复循环反应的过程。②TAC过程的反应部位是线粒体。7/15/2023102a③三羧酸循环的要点经过一次三羧酸循环，消耗一分子乙酰CoA，经四次脱氢，二次脱羧，一次底物水平磷酸化。生成1分子FADH2，3分子NADH+H+，2分子CO2，1分子GTP。关键酶有：柠檬酸合酶异柠檬酸脱氢酶α-酮戊二酸脱氢酶复合体

④整个循环反应为不可逆反应7/15/2023103a⑤三羧酸循环的中间产物三羧酸循环中间产物起催化剂的作用，本身无量的变化，不可能通过三羧酸循环直接从乙酰CoA合成草酰乙酸或三羧酸循环中其他产物，同样中间产物也不能直接在三羧酸循环中被氧化为CO2及H2O。7/15/2023104a表面上看来，三羧酸循环运转必不可少的草酰乙酸在三羧酸循环中是不会消耗的，它可被反复利用。但是，例如：草酰乙酸

天冬氨酸α-酮戊二酸

谷氨酸柠檬酸

脂肪酸琥珀酰CoA

卟啉Ⅰ机体内各种物质代谢之间是彼此联系、相互配合的，TAC中的某些中间代谢物能够转变合成其他物质，借以沟通糖和其他物质代谢之间的联系。7/15/2023105a2.三羧酸循环的生理意义是三大营养物质氧化分解的共同途径；是三大营养物质代谢联系的枢纽；为其它物质代谢提供小分子前体；为呼吸链提供H++e。7/15/2023106aH++e进入呼吸链彻底氧化生成H2O的同时ADP偶联磷酸化生成ATP。NADH+H+

H2O、2.5ATP

[O]H2O、1.5ATP

FADH2

[O]二、有氧氧化生成的ATP7/15/2023107a葡萄糖有氧氧化生成的ATP1.5或2×2.52.51.52.52.530或32个ATP2.57/15/2023108a乙酰CoA柠檬酸草酰乙酸琥珀酰CoAα-酮戊二酸异柠檬酸苹果酸NADH

FADH2GTPATP

异柠檬酸脱氢酶柠檬酸合酶

α-酮戊二酸脱氢酶复合体

–ATP

+ADP

ADP

+ATP

–柠檬酸

琥珀酰CoANADH–琥珀酰CoA

NADH+Ca2+Ca2+①ATP、ADP的影响②产物堆积引起抑制③循环中后续反应中间产物别构反馈抑制前面反应中的酶④其他，如Ca2+可激活许多酶三羧酸循环的调节PFK-17/15/2023109a代谢的调节(ATP:AMP)AMPK（Adenosine5‘-monophosphate(AMP)-activatedproteinkinase）即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，是细胞内能量的开关。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。体内AMP/ATP比例的升高能激活AMPK。7/15/2023110a（1）部位：线粒体（基质、内膜）（2）4步脱氢（3个NADH＋1个FADH2）、1步底物水平磷酸化（GTP）1个乙酰辅酶A经过TAC生成10个ATP1个丙酮酸彻底氧化生成CO2和水时生成12.5个ATP1个葡萄糖彻底氧化生成CO2和水时生成30或32个ATP（3）投入1个乙酰基，产出2个CO2；中间物净含量不变（4）1种酶复合体（α酮戊二酸脱氢酶系），1种呼吸链组成成分（琥珀酸脱氢酶）（5）3种关键酶：后2种酶为主要调节酶柠檬酸合酶异柠檬酸脱氢酶（限速酶）酮戊二酸脱氢酶复合体（由3种酶5种辅酶组成）（6）主要生理意义：高效供能；代谢枢纽小结7/15/2023111a四、巴斯德效应*概念*机制

巴斯德效应(Pastuereffect)指有氧氧化抑制糖酵解的现象。在供氧充足的条件下，细胞内ATP/ADP比值升高，抑制了PK和PFK，使6－磷酸果糖和6－磷酸葡萄糖含量增加，后者反馈抑制已糖激酶（HK），使葡萄糖利用减少，呈现有氧氧化对糖酵解的抑制作用。NADH+H+丙酮酸

去路

乳酸CO2+H2O7/15/2023112a反巴斯德效应（Crabtree效应

）：有些正常组织细胞如视网膜,小肠粘膜,粒细胞及多种癌细胞，在充分供给葡萄糖时，不论有氧与否，都进行很强的酵解反应。而有氧氧化反而相应降低。Warburg效应：二十世纪二十年代时，OttoWarburg提出假说，认为一些癌细胞进化出了转变古老的无氧糖酵解的能力。而且，即使是氧气供应恢复时，它们还会继续利用这种途径。7/15/2023113a机制：具Crabtree效应的细胞，其酵解酶系(如PK、PFK、HK)活性强，而线粒体内氧化酶系如细胞色素氧化酶活性则较低，它们在争夺ADP、Pi及NADH

+H+方面线粒体必然处于劣势，因而缺乏进行氧化磷酸化的底物，即使在供氧充足的情况下，其有氧氧化生成ATP的能力仍低于正常细胞，呈现Crabtree效应。7/15/2023114aPKM2,aCentralPointofRegulationinCancerMetabolism7/15/2023115a第四节

磷酸戊糖途径

PentosePhosphatePathway7/15/2023116a概念磷酸戊糖途径是指由葡萄糖生成磷酸戊糖及NADPH+H+，前者再进一步转变成3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖的反应过程。发现：1931年，OttoWarburg1953年，FrankDickens7/15/2023117a*细胞定位：胞液第一阶段：氧化反应生成磷酸戊糖，NADPH+H+及CO2一、磷酸戊糖途径的反应过程*反应过程可分为二个阶段第二阶段则是非氧化反应包括一系列基团转移。7/15/2023118a5-磷酸核酮糖NADPH+H+NADP+⑴H2ONADP+

CO2

NADPH+H+⑵6-磷酸葡萄糖脱氢酶

6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶

6-磷酸葡萄糖酸HCOHCH2OHCO6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸内酯1.磷酸戊糖生成5-磷酸核糖7/15/2023119a催化第一步脱氢反应的6-磷酸葡萄糖脱氢酶是此代谢途径的关键酶。两次脱氢脱下的氢均由NADP+接受生成NADPH+H+。反应生成的磷酸核糖是一个非常重要的中间产物。G-6-P5-磷酸核糖NADP+

NADPH+H+

NADP+

NADPH+H+

CO2

7/15/2023120a每3分子6-磷酸葡萄糖同时参与反应，在一系列反应中，通过3C、4C、6C、7C等演变阶段，最终生成3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖。3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖，可进入酵解途径。因此，磷酸戊糖途径也称磷酸戊糖旁路(pentosephosphateshunt)。2.基团转移反应7/15/2023121a7/15/2023122a磷酸戊糖途径的特点⑴脱氢反应以NADP+为受氢体，生成NADPH+H+。⑵反应过程中进行了一系列酮基和醛基转移反应，经过了3、4、5、6、7碳糖的演变过程。⑶反应中生成了重要的中间代谢物——5-磷酸核糖。⑷一分子G-6-P经过反应，只能发生一次脱羧和二次脱氢反应，生成一分子CO2和2分子NADPH+H+。7/15/2023123a二、磷酸戊糖途径的调节*6-磷酸葡萄糖脱氢酶

此酶为磷酸戊糖途径的关键酶，其活性的高低决定6-磷酸葡萄糖进入磷酸戊糖途径的流量。此酶活性主要受NADPH/NADP+比值的影响，比值升高则被抑制，降低则被激活。另外NADPH对该酶有强烈抑制作用。7/15/2023124a三、磷酸戊糖途径的生理意义（一）为核苷酸的生成提供核糖：磷酸戊糖途径是机体内核糖产生的唯一场所。（二）提供NADPH作为供氢体参与多种代谢反应

7/15/2023125a7/15/2023126a1.NADPH是体内许多合成代谢的供氢体2.NADPH参与体内的羟化反应，与生物合成或生物转化有关3.NADPH可维持GSH的还原性2G-SHG-S-S-GNADP+NADPH+H+AAH2

7/15/2023127a肿瘤抑制因子p53调控磷酸戊糖途径正常：p53与G6PD相结合，抑制其酶活性：它通过与底物瞬时结合，以”hit-and-run”的模式使G6PD酶的活性降低；在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中，失去与G6PD结合的能力和对G6PD的抑制，细胞中利用葡萄糖的另一代谢途径即磷酸戊糖途径因此加速进行，大量消耗葡萄糖:Warburgeffect由于PPP的加速，产生大量NAPDH及戊糖，可以满足肿瘤细胞快速生长所需要的大量的DNA复制和增殖原料。

--NatCellBiol.2011,13(3):310-6.

7/15/2023128a6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏蚕豆病磷酸戊糖通路受阻NADPH生成减少还原型谷胱甘肽减少红细胞膜易破裂溶血性贫血7/15/2023129a1、部位：细胞液2、2步脱氢，产出2个NADPH3、六碳糖酸直接脱羧生成CO24、关键酶：6磷酸葡萄糖脱氢酶5、意义（1）生成磷酸核糖：提供核酸合成原料（2）生成NADPH：供代谢合成所需还原当量

维持红细胞功能供生物转化所需还原当量（3）连接3C、4C、5C、6C、7C小结7/15/2023130a第五节

糖原的合成与分解

GlycogenesisandGlycogenolysis7/15/2023131a是动物体内糖的储存形式之一，是机体能迅速动用的能量储备。肌肉：肌糖原，180~300g，主要供肌肉收缩所需肝脏：肝糖原，70~100g，维持血糖水平

糖原(glycogen)糖原储存的主要器官及其生理意义7/15/2023132a1.葡萄糖单元以α-1,4-糖苷键形成长链。2.约10个葡萄糖单元处形成分枝，分枝处葡萄糖以α-1,6-糖苷键连接，分支增加，溶解度增加。3.每条链都终止于一个非还原端.非还原端增多，以利于其被酶分解。糖原的结构特点及其意义7/15/2023133aC1:还原端非还原端:C47/15/2023134a一、糖原的合成代谢（二）合成部位（一）定义糖原的合成(glycogenesis)指由葡萄糖合成糖原的过程。组织定位：主要在肝脏、肌肉细胞定位：胞浆7/15/2023135a1.葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖ATP

ADP己糖激酶;葡萄糖激酶（肝）

（三）糖原合成途径7/15/2023136a1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖变位酶

6-磷酸葡萄糖2.6-磷酸葡萄糖转变成1-磷酸葡萄糖这步反应中磷酸基团转移的意义在于：由于延长形成α-1,4-糖苷键，所以葡萄糖分子C1上的半缩醛羟基必须活化，才利于与原来的糖原分子末端葡萄糖的游离C4羟基缩合。半缩醛羟基与磷酸基之间形成的O-P键具有较高的能量。7/15/2023137a*UDPG可看作“活性葡萄糖”，在体内充作葡萄糖供体。+UTP尿苷PPPPPiUDPG焦磷酸化酶

3.1-磷酸葡萄糖转变成尿苷二磷酸葡萄糖2Pi+能量1-磷酸葡萄糖尿苷二磷酸葡萄糖(uridinediphosphateglucose,UDPG)7/15/2023138a糖原n+UDPG糖原n+1+UDP

糖原合酶(glycogensynthase)

UDPUTPADP

ATP

核苷二磷酸激酶4.α-1,4-糖苷键式结合7/15/2023139a*糖原n为原有的细胞内的较小糖原分子，称为糖原引物(primer)，作为UDPG上葡萄糖基的接受体。糖原n+UDPG糖原n+1+UDP

糖原合酶(glycogensynthase)

7/15/2023140a近来人们在糖原分子的核心发现了一种名为glycogenin的蛋白质。Glycogenin可对其自身进行共价修饰，将UDP-葡萄糖分子的C1结合到其酶分子的酪氨酸残基上，从而使它糖基化。这个结合上去的葡萄糖分子即成为糖原合成时的引物。糖原合成过程中作为引物的第一个糖分子从何而来？7/15/2023141a（四）糖原分枝的形成

分支酶

(branchingenzyme)

α-1,6-糖苷键

α-1,4-糖苷键

7/15/2023142a1、部位：细胞液2、关键酶：糖原合酶糖原合酶磷酸化后失活3、活性葡萄糖：UDPG4、意义（1）储存能量（2）维持血糖小结7/15/2023143a二、糖原的分解代谢*定义*亚细胞定位：胞浆

*肝糖元的分解

糖原n+1糖原n+1-磷酸葡萄糖

磷酸化酶

1.糖原的磷酸解糖原分解(glycogenolysis)习惯上指肝糖原分解成为葡萄糖的过程。7/15/2023144a脱枝酶

(debranchingenzyme)2.脱枝酶的作用①转移葡萄糖残基②水解-1,6-糖苷键磷酸化酶转移酶活性α-1,6糖苷酶活性脱枝酶：1种双功能酶7/15/2023145a1-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖变位酶

3.

1-磷酸葡萄糖转变成6-磷酸葡萄糖4.6-磷酸葡萄糖水解生成葡萄糖

葡萄糖-6-磷酸酶（肝，肾）葡萄糖6-磷酸葡萄糖7/15/2023146a*肌糖原的分解肌糖原分解的前三步反应与肝糖原分解过程相同，但是生成6-磷酸葡萄糖之后，由于肌肉组织中不存在葡萄糖-6-磷酸酶，所以生成的6-磷酸葡萄糖不能转变成葡萄糖释放入血，提供血糖，而只能进入酵解途径进一步代谢。肌糖原的分解与合成与乳酸循环有关。7/15/2023147aG-6-P的代谢去路Gn（合成糖原）

F-6-P（进入酵解途径）

6-磷酸葡萄糖内酯（进入磷酸戊糖途径）G（补充血糖）G-6-PG-1-PUDPG

葡萄糖醛酸（进入葡萄糖醛酸途径）7/15/2023148a1、部位：细胞液2、关键酶：糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶磷酸化后激活3、肌肉组织缺少葡萄糖6磷酸酶，故肌糖原不能补充血糖4、意义（1）肌糖原供能（2）肝糖原维持血糖小结7/15/2023149a3.糖原的合成与分解总图UDPG焦磷酸化酶G-1-PUTPUDPGPPi糖原n+1UDPG-6-PG糖原合酶

磷酸葡萄糖变位酶

己糖(葡萄糖)激酶糖原nPi磷酸化酶

葡萄糖-6-磷酸酶（肝）

糖原n7/15/2023150a三、糖原合成与分解的调节关键酶

①糖原合成：糖原合酶

②糖原分解：糖原磷酸化酶

这两种关键酶的重要特点：*它们的快速调节有共价修饰和变构调节二种方式。*它们都以活性、无（低）活性二种形式存在，二种形式之间可通过磷酸化和去磷酸化而相互转变。7/15/2023151a①两种酶磷酸化或去磷酸化后活性变化相反；③调节有级联放大作用，效率高；②此调节为酶促反应，调节速度快；④受激素调节。共价修饰调节糖原磷酸化酶-P：激活糖原合酶-P：失活7/15/2023152aPi磷蛋白磷酸酶-1PiPi磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1腺苷环化酶（无活性）腺苷环化酶（有活性）激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体ATPcAMP

PKA(无活性)

磷酸化酶b激酶

糖原合酶糖原合酶-P

PKA(有活性)

磷酸化酶b

磷酸化酶a-P

磷酸化酶b激酶-P

––

–磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂

PKA（有活性）7/15/2023153a第六节糖异生Gluconeogenesis7/15/2023154a糖异生(gluconeogenesis)是指从非糖化合物转变为葡萄糖或糖原的过程。*部位*原料*概念主要在肝、肾细胞的胞浆及线粒体

主要有乳酸、甘油、生糖氨基酸7/15/2023155a一、糖异生途径

*定义*过程酵解途径中有3个由关键酶催化的不可逆反应。在糖异生时，须由另外的反应和酶代替。糖异生途径与酵解途径大多数反应是共有的、可逆的；Glu1,3-二磷酸甘油酸丙酮酸

NADH+H+

磷酸二羟丙酮G-6-PF-6-PF-1,6-2PATPADPATPADP3-磷酸甘油酸2-磷酸甘油酸3-磷酸甘油醛NAD+ADPATPADPATP磷酸烯醇式丙酮酸糖异生途径(gluconeogenicpathway)指从丙酮酸生成葡萄糖的具体反应过程。7/15/2023156a1.丙酮酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)丙酮酸草酰乙酸PEPATPADP+PiCO2①

GTPGDPCO2

②①丙酮酸羧化酶(pyruvatecarboxylase)，辅酶为生物素（反应在线粒体）②磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK，反应在线粒体、胞液）7/15/2023157a7/15/2023158a※草酰乙酸转运出线粒体出线粒体苹果酸

苹果酸

草酰乙酸草酰乙酸草酰乙酸天冬氨酸

出线粒体天冬氨酸

草酰乙酸7/15/2023159a丙酮酸

丙酮酸

草酰乙酸

丙酮酸羧化酶

ATP+CO2ADP+Pi苹果酸

NADH+H+NAD+天冬氨酸

谷氨酸α-酮戊二酸天冬氨酸

苹果酸

草酰乙酸

PEP

磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶

GTPGDP+CO2线粒体胞液7/15/2023160a2.1,6-二磷酸果糖转变为6-磷酸果糖1,6-二磷酸果糖6-磷酸果糖Pi果糖二磷酸酶

3.6-磷酸葡萄糖水解为葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖Pi葡萄糖-6-磷酸酶

7/15/2023161a非糖物质进入糖异生的途径⑴糖异生的原料转变成糖代谢的中间产物生糖氨基酸α-酮酸-NH2甘油

α-磷酸甘油磷酸二羟丙酮乳酸丙酮酸2H⑵上述糖代谢中间代谢产物进入糖异生途径，异生为葡萄糖或糖原7/15/2023162a7/15/2023163a酵解关键酶糖异生关键酶己糖激酶葡萄糖6磷酸酶磷酸果糖激酶1果糖二磷酸酶丙酮酸激酶磷酸烯醇式羧激酶