第十五章-作用于肾上腺素能神经系统的药物-

传出神经系统

传出神经系统药物的作用环节第十五章肾上腺素能神经系统药物

第一节肾上腺素能神经系统的生理

生化特征第二节肾上腺素受体激动剂第三节肾上腺素受体拮抗剂第一节肾上腺素能神经系统的生理生化特征受体的7次跨膜结构及与肾上腺素结合的模型

肾上腺素受体肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同肾上腺素受体受体分布（主要）生理特点a1心血管平滑肌兴奋，血压升高，心肌收缩力增强a2心血管平滑肌兴奋，血压下降，心肌收缩力减弱b1心脏平滑肌兴奋，心肌收缩力增强，心跳加快b2支气管平滑肌兴奋，支气管平滑肌松弛b3脂肪细胞兴奋，促进脂肪分解一、肾上腺素能神经递质的生物合成内源性肾上腺素能神经递质，作用于肾上腺素能受体，有共同的合成和代谢途径一、肾上腺素能神经递质的生物合成二、肾上腺素能神经递质的重摄取及代谢第二节拟肾上腺素药物拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimeticamines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。拟肾上腺素药直接作用药：儿茶酚胺类间接作用药：可乐定混合作用药：麻黄碱肾上腺受体激动剂a1受体激动剂：升高血压和抗休克a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症

一、-和b-受体激动剂肾上腺素Epinephrine兴奋和受体的双重作用，使心肌收缩力加强、心率加快，使皮肤黏膜及内脏小血管收缩，冠状血管和骨骼肌血管扩张。左旋体活性高（R-构型）易氧化可直接兴奋和受体，能扩张肾脏、肠系膜及冠状血管。多巴胺不易透过血脑屏障，主要作用于外周。临床上用作抗休克药，常用于极性心肌心肌梗死、创伤、肾功能衰竭及心肌手术等引起的休克。多巴胺Dopamine两个手性碳，四个异构体，均有拟肾上腺素作用，但活性有明显差异麻黄碱Ephedrine(-)-Ephedrine(1R,2S)(-)-Pesudoephedrine(1R,2R)(+)-Ephedrine(1S,2R)(+)-Pesudoephedrine(1S,2S)受体作用活性最强为间接活性没有受体作用间接活性最强麻黄碱Ephedrine对和受体均有作用，还能促进神经末梢突触前膜释放去甲肾上腺素而发挥作用。呈现出松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。用于支气管哮喘、鼻塞等的治疗。可进入脑脊液，有一定的中枢副作用。苯环上不带有酚羟基，在体内不会被COMT代谢，-碳原子上带有一个甲基，其空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，所以作用时间大大延长麻黄碱为二类精神药品，同时又是多种麻醉品（如N-甲基苯丙胺，俗称冰毒，摇头丸）的合成中间体，因此对生产和处方计量均有特殊管理要求。二、受体激动剂受体激动剂、选择性1受体激动剂和2受体激动剂1受体兴奋时主要引起血管收缩2受体兴奋可负反馈调节去甲肾上腺素的释放、血小板聚集及血管收缩1.苯乙胺类儿茶酚胺类结构直接作用于和受体，但主要作用于受体。其收缩血管和升压作用较去甲肾上腺素强，兴奋心脏，扩张支气管作用较弱，用于各种病因引起的周围循环衰竭去甲肾上腺素-甲基-去甲肾上腺素甲基多巴体内代谢为-甲基去甲肾上腺素，为前药。1.苯乙胺类不具儿茶酚胺结构，不被COMT代谢2.咪唑衍生物类选择性1受体激动剂结构特点：咪唑环-碳（氮）桥-芳环常用作治疗鼻充血和眼充血选择性2受体激动剂常用作治疗高血压（中枢降压药）和青光眼。激动中枢2受体，抑制肾上腺素的合成和释放，高血压2.咪唑衍生物类构效关系苯乙胺结构苯环邻位为亲脂性取代基时对1，2受体的亲和力是必须的苯环邻对位较大的亲脂性取代基可增加药物对1受体的选择性X替换为氮不影响对受体的亲和力，且对2受体具有选择性苯环可以被电子等排体嘧啶杂环取代X为N时，存在亚胺型和胺基型两种互变体，中性条件下以亚胺型存在2-氨基咪唑啉可以被开环电子等排体胍基代替0.128～0.136nm0.128～0.136nm0.50～0.51nm0.51～0.52nm0.51nm0.13nm受体作用的空间特点咪唑环与苯环不能共平面三、b-受体激动剂b1-和b2-受体激动剂：副反应大b1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药。b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。1.选择性b1-受体激动剂S(-)：1、b1-受体激动剂

R(+)：1-受体阻断剂，弱b1-受体激动活性外消旋体：b1-激动效应。易被COMT代谢失活，作用时间短，不能口服。主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭多巴酚丁胺Dobutamine2.选择性b2-受体激动剂结构的最大特点是N上有较大的取代基N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。非儿茶酚胺类药物：对b2受体的选择性强，心脏不良反应弱，不易被COMT或者MAO代谢b2-受体激动剂沙丁胺醇Salbutamol马布特罗Mabuterol选择性2受体激动剂临床用于治疗支气管哮喘，缓解支气管痉挛。N上取代基对a-和b-受体效应的影响

选择性b2-受体激动剂前药比托特罗Bitolterol可尔特罗Colterol克仑特罗Clenbuterol主要存在于脂肪组织、胆囊、小肠和膀胱，激动后能促进脂肪降解和增加能量消耗，增加机体对胰岛素的敏感性。由于3受体激动剂的特殊的药理活性，有着发展成为减肥和抗糖尿病药物的良好前景而受到广泛重视。临床用于治疗支气管哮喘，动物实验发现该药有增加脂肪降解作用，被用于饲料添加剂，称为瘦肉精。由于对心血管、肺、肾脏和中枢有副作用，且代谢慢，体内时间长，各国都限制使用。3.3受体激动剂肾上腺素受体与肾上腺素结合的模型图离子键氢键氢键疏水键四、肾上腺素受体激动剂的构效关系四、肾上腺素受体激动剂的构效关系R-构型肾上腺素的羟基可与受体特定区域上的位点相互作用，构型的差异可造成羟基与该位点在空间上不能匹配五、单胺氧化酶抑制剂可以催化体内单胺类递质代谢失活的酶。可以通过抑制该酶的活性而减少脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺的氧化脱胺代谢，使脑内受体部位神经递质去甲肾上腺素或5-羟色胺的浓度增加，利于突触的神经传递而达到抗抑郁的目的。五、单胺氧化酶抑制剂MAO-A与去甲肾上腺素和5-羟色胺的代谢有关，所以如果特异性地与MAO-A作用，则能提高药物的选择性而减少这类抗抑郁药的副作用。可逆性MAO-A抑制剂体外活性弱，体内经代谢发挥作用六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂神经突触对去甲肾上腺素的重摄入，可降低脑内去甲肾上腺素的含量，因此去甲肾上腺素重摄入抑制剂能提高突触间隙的NA水平，是重要的抗抑郁药。六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂通过抑制神经末梢对NA和5-HT的再摄取，减少NA和5-HT的氧化脱胺代谢，增加突触间隙的NA和5-HT的浓度，促进神经传递与受体作用，而产生抗抑郁作用。药物显效慢丙咪嗪体内脱甲基产物，也有抗抑郁作用起效快，兼具抗焦虑作用对去甲肾上腺素和5-羟色胺重摄取均有抑制作用，是广谱的抗抑郁药。它在肝脏内代谢生成的活性代谢产物去甲氯米帕明，其血药浓度是原药的2倍，也具有抑制去甲肾上腺素重摄取的作用。六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂镇静作用较强，用于治疗焦虑性抑郁症可选择性地抑制中枢突触部位对去甲肾上腺素的再摄取活性代谢产物，抗抑郁作用比丙米嗪强，可提高患者的情绪。第三节肾上腺素受体拮抗剂

adrenergicreceptorantagonists-受体拮抗剂b-受体拮抗剂一、-受体拮抗剂1.非选择性受体阻断剂对1和2受体都有阻断作用，阻断1受体可产生降压作用，阻断突触前2受体，促使去甲肾上腺素的释放，使血压升高。两种作用相互抵消，该类药物的降压作用弱、时效短，不良反应较多。非选择性-受体拮抗剂酚妥拉明Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚苄明Phenoxybenzamine2.选择性1-受体拮抗剂舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin2.选择性2-受体拮抗剂去甲肾上腺素和5-羟色氨放释增加，突触后神经元兴奋传递起到抗抑郁的作用。镇静，缓解与抑郁有关的焦虑，改善睡眠二、受体拮抗剂可竞争性的与肾上腺素能受体结合从而阻断肾上腺素能神经递质或激动剂的效应对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用1.非选择性b-受体拮抗剂芳氧基丙醇胺类基本结构对b1、b2-受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等），因同时阻断b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。非选择性b-受体拮抗剂普萘洛尔Propranolol心绞、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性过速，也可用于房性或室性早搏及高血压等病的治疗。

噻吗洛尔Timolol美替洛尔Metipranolol非选择性b-受体拮抗剂前药波吲洛尔Bopindolol

长效2.选择性b1-受体拮抗剂苯环4位取代，N上异丙基美托洛尔Metoprolol阿替洛尔Atenolol比索洛尔Bisoprolol超短效b1-受体拮抗剂利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团艾司洛尔Esmolol3.混合型/b受体拮抗剂拉贝洛尔卡维地尔LabetalolCarvedilol4.b-受体拮抗剂的构效关系b-受体拮抗剂的结构特点芳氧基丙醇胺的基本结构与b-受体激动剂的苯乙醇胺一致具苯乙醇胺基本结构的b-受体拮抗剂

索他洛尔Sotalol拉贝洛尔Labetalolb-受体拮抗剂的结构特点对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通