激素作用的分子机理

激素作用的分子机理第1页，课件共80页，创作于2023年2月概念的延伸和扩展经典激素：特定组织(腺体)－化学活性物质－血循环－靶器官或组织－生物学作用付激素：局部作用，分布极其广泛内分泌－旁分泌－自分泌激素新定义：化学的、非营养性的，微量(umol)细胞间信使物质第2页，课件共80页，创作于2023年2月激素的新定义非营养型的nmol或更低浓度就能起作用的细胞间化学信使包括内分泌激素、生长因子、细胞因子神经递质可以通过内分泌、旁分泌、自分泌形式起作用第3页，课件共80页，创作于2023年2月亲水性和嫌水性激素的比较

特点嫌水性(Hgdrophobic)亲水性(Hgdrophilic)举例类固醇和甲状腺激素肽类或儿茶酚胺合成后贮存通常不常，除小肽半寿期长(hsordays)短(min)受体细胞质或核质膜作用机制直接间接(第二信使)第4页，课件共80页，创作于2023年2月膜受体按结构分类及其相应配体单跨膜片段膜受体：生长因子、细胞因子、少数肽类激素受体、受体具有内在酶活性或酶偶联四跨膜片段膜受体：神经递质类、配件门控离子通道七跨膜片段膜受体：肽类激素、神经递质等G蛋白偶联受体第5页，课件共80页，创作于2023年2月单跨膜片段受体的信号转导分类：酪氨酸激酶型受体酪氨酸激酶偶联受体丝/苏氨酸激酶型受体鸟苷酸环化酶型受体不同类受体其信号转导机制亦各异第6页，课件共80页，创作于2023年2月具酪氨酸激酶活性的：最简单，单一穿膜螺旋结构激素结合位点氨基端-细胞外区糖基化位点含酪氨酸激酶活性羧基端-细胞内区磷酸化位点第7页，课件共80页，创作于2023年2月IIIIIIIVVVIVIIVIIIIX九类酪氨酸激酶型受体结构EGFR2/neu/c-erbB-2RER3/c-erbB-3InsulinRInsulinrelatedRIGF-1RPDGFαRPDGFβRMCSF-1Rc-kitCys富集区酪氨酸激酶区激酶间隔区FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4Flt1/VEGFRFlk/KDRMet/HGFRTrkATrkBTrkCEphElkEckEekErkCek4/Mek4/HEKCek5Axl跨膜域纤连蛋白III型区IgG样区第8页，课件共80页，创作于2023年2月酪氨酸激酶型受体的信号转导如生长因子类受体基本途径：H-R结合↓受体形成二聚体(活化)↓受体自身磷酸化↓磷酸化受体或其底物的Tyr-P与某些胞内信号分子的SH2(Srchomology2)区相互作用，调控这些分子功能，活化受体，激活Ras信号转导途径：第9页，课件共80页，创作于2023年2月(ras原癌基因，编码蛋白P21(21K)，能与GTP结合，具GTP酶活性，属G蛋白)活化受体↓GDP-RAS(无活性)－－→GTP-RAS↓激活Raf(二聚体)↓使MAPK/ERK(MEK)磷酸化(激活)↓使一系列转录因子(P90rskC.myc和EIK等磷酸化)↓调节基因转录第10页，课件共80页，创作于2023年2月GTP血小板源生长因子受体(PDGFR)表皮生长因子受体(EGFR)RasRafMEKERK1/2GDPPSosSH3Grb2SH2SH3

ShcSH2P质膜酪氨酸激酶型受体信号转导中的Ras通路第11页，课件共80页，创作于2023年2月质膜RasGTPRafMAPKKKMekMAPKKMAPKPPERKPP胞质核细胞质底物的磷酸化ERKPPP转录因子转录酪氨酸激酶型受体信号转导中Ras-Raf-MEK-ERK途径第12页，课件共80页，创作于2023年2月酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导途径：如某些细胞因子和肽类激素(如GH、PRC)JAK-STAT信号途径：H-Rc与JAK(JanusKinase相偶联)结合↓使JAK分子磷酸化使受体活化，活化受体通过其Tyr-P与STAT分子的SH2域相互作用形成二聚体↓与靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合↓特定基因表达第13页，课件共80页，创作于2023年2月配体酪氨酸激酶偶联型受体的JAK-STSTs信号转导途径胞质受体其它信号途径JAKJAKPPPPSTATxSTATySTATxSTATy核S1S2G转录第14页，课件共80页，创作于2023年2月四跨膜受体的结构四跨膜片段受体信号转导示意图R-T-E三位一体(trunereceptorconcept)RTE效应信号激素神经递质致味剂光第15页，课件共80页，创作于2023年2月可形成离子通道的受体：钠离子通道：肌肉、神经的烟酸乙酰胆碱受体氯离子通道：γ-氨基丁酸和甘氨酸的受体结构复杂，4－5亚基组成第16页，课件共80页，创作于2023年2月43K43K细胞骨架αLδβα-HTχPO4PO4α-Lα-Hγδβ乙酰胆碱受体结构+-------细胞骨架----第17页，课件共80页，创作于2023年2月第18页，课件共80页，创作于2023年2月七穿膜受体-G蛋白偶联受体(GPCR)的结构TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7糖基化位点N端细胞外细胞内l1l2l3l4e1e2e3C端第19页，课件共80页，创作于2023年2月G蛋白的分类：大G蛋白(αβγ)Gs：激活AcGi：抑制AcGq：激活PLCβG12小G蛋白：EF-Tu：延长因子Ras：信号转导Ran：核转运Rac/Rho细胞骨架装配和有丝分裂Rab：囊泡运输第20页，课件共80页，创作于2023年2月αβγ效应器受体αβγ效应器膜受体αβγ效应器受体1、未受刺激时GDP2、配体活化受体3、受体活化G蛋白AgonisdGTPGDP4、G蛋白-效应器相互作用5、GTP水解GTPAgonisdG蛋白循环第21页，课件共80页，创作于2023年2月质膜刺激型受体抑制型受体Rs`αs刺激型配体抑制型配体3'5'AMP(cAMP)5'AMPβγGTPGs+ATPγβαiGiGTP磷脂酶RiCCRRCCRR无活性cAMP磷酸化蛋白ADPATPMg++cAMPcAMPcAMP－活性PKA蛋白质生物学效应PKA的活化第22页，课件共80页，创作于2023年2月腺苷酸环化酶150KDa膜蛋白活性受G蛋白调节Ca++钙调素(Calmodulin)的影响第23页，课件共80页，创作于2023年2月影响腺苷酸环化酶活性C-AMP水平的激素刺激促激素(LH、HCG、FSH、ACTH、TSH、下丘脑释放激素)MSHβ-肾上腺素能协同剂glucagonVasopressin(肾中)PTHCalcitonin，某些前列腺素(例如PGE1)抑制α2-肾上腺素能协同剂Inslulin蝇覃碱乙酰胆碱协同剂某些阿片肽某些前列腺素(如PGE2)第24页，课件共80页，创作于2023年2月C-AMP通路的各种信号输出过程H8R8→G8H8R8→G8C→磷酸化C-AMP-R→基因和酶激活α8→Ac→C-AMP↑→PKA↑βγ→Ac：引起PLA2：打开K+通道αi→Ac(+)(+)(+)(-)(-)第25页，课件共80页，创作于2023年2月蛋白激酶分类和转化组成：异四聚体R2C2：两个催化亚单位(C)两个调节亚单位(R)活性形式：PKA-C第26页，课件共80页，创作于2023年2月蛋白激酶C-AMP依赖的(PKA)：不同亚基形成的四聚体(R2C2)C-GMP依赖的(PKG)：两个相同的亚基(76K)两者都需Mg++，和ATP作磷酸供者，类似的基质特异性(丝、缬为底物)

PKA1参与急性反应如分泌或酶的激活PKAPKA2启动基因转录等R2C2+4C-AMP(R2,C-AMP2)2+2C(无活性)(活化)第27页，课件共80页，创作于2023年2月PKA-C的生物效应调节糖原的合成和分解多种离子通道的磷化(开或闭)对GPCR磷酸化，起负调节作用调节基因表达第28页，课件共80页，创作于2023年2月酶的激活酶的失活水和离子的通透性细胞外吐(分泌)突能传递肌收缩类固醇合成膜电位糖原分解脂肪分解钙代谢基因转录核转录因子cAMPβ肾上腺素能受体离子通道受体结构蛋白微管蛋白等PKA酶糖原磷酸化激酶其他细胞外吐作用PKA的多种生物学作用第29页，课件共80页，创作于2023年2月PKAPKAPKA对糖代谢的调节+-ADPATPphosphataseinhibitor-PProteindephosphorvlation-phosphatasecascadeproteinphosphataseglycogen+--decreaseddephosphorylationisstimulatoryglycogenphosphorylase-Pglycogen-1-P-increaseddephosphorylationisstimulatoryglycogensynthase-PUDP-glycosephosphorylasekinase-P++-ADPATPADPATPADPATP-increasedphosphorylationisstimulatory-increasedphosphorylationisstimulatoryProteindephosphorvlation-kinasecascade第30页，课件共80页，创作于2023年2月细胞内PKA对CFTR的调节CFTR(囊性纤维变性跨膜电导调节因子)为一种氯离子通道，其胞内域有一R区PKA，可使其磷酸化右侧R区未磷酸化，通道关闭；左侧PKA使R区磷酸化，通道开放DBD为核苷酸激活域，也能调节CFTR的功能细胞外H2N质膜细胞内细胞外ATPNBD1Cl-R区CysticFibrosisTransmembraneConductanceReglatorPPPPPKANBD2COOHATPplasmamembrane关闭开放NBD1NBD2R区PPPPPKACl-ATPATPCl-NBD1NBD2Rdomain第31页，课件共80页，创作于2023年2月Gα1βγGTPLPARα2AAR血小板源生长因子受体(PDGFR)表皮生长因子受体(EGFR)P13Kp85/p110p110γSrc?RasRafMEKERK1/2GDPPSosSH3Grb2SH2SH3

ShcSH2抑制性G蛋白的(Gi)的βγ亚单位通过激活ScrGi的βγ亚单位对Ras通路的激活：βγ激活Src，后者激活Shr或酪氨酸激酶型受体，进而激活Ras通路P第32页，课件共80页，创作于2023年2月βγ调控效应器的三种模式1、α、βγ调节同一种效应器，二者之间无相互作用2、α、βγ调节同一效应器，二者之间有相互作用3、αβγ三聚体共同调节效应器第33页，课件共80页，创作于2023年2月细胞膜细胞反应GiGDPGTP腺苷酸环化酶ACATPc-AMPGsGDPGTPHGTPGDPGqIP3Ca++蛋白激酶A(PKA)蛋白激酶C(PKC)PIPIPPIP2DAG磷脂酶C激素膜受体的c-AMP-PKA信号转导途径和IP3(DAG)-PKC信号转导途径第34页，课件共80页，创作于2023年2月R1R2RN膜受体蛋白激酶A(PKA)cAMP蛋白激酶C(PKC)原癌蛋白

Harasv-sisv-src蛋白磷酸化(激活)●○●○●○●○●○cAMP(CRE)反应元件●○●○●○●○●○TPA(TRE)反应元件亮氨酸c-AMP反应元件结合蛋白结合区(DBD)引入并激活c-Jun和c-Fos转录因子膜受体的PKA-c-AMP反应元件(CRE)信号转导与PKC-TRA反应元件(TRE)信号转导途径之间的交互作用(crosstalking)第35页，课件共80页，创作于2023年2月●○●○●○●○●○Leucines●○●○●○●○●○ActivationDomainZipperRegionDNA-BindingRegionNH2NH2COOHCOOHDNACREB-CRE结合机理cAMP反应元件结合蛋白二聚体及其如反应元件的相互作用第36页，课件共80页，创作于2023年2月PKA对β2受体活性的调节PKA使β2受体胞内域磷酸化，使其与G蛋白解偶联第37页，课件共80页，创作于2023年2月脂类第二信使及其转导途径：进展迅速第二信使：三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)其它：P胆碱磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PtdIns(3,4,5)P3)花生四烯酸神经酰胺磷酸鞘氨鞘氨醇磷酸胆碱等第38页，课件共80页，创作于2023年2月途径：P3+DAG激素与其膜受体结合使其偶联的G蛋白α(Gq)活化激活磷酯酶C-β(PLC-β)使磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸水解第39页，课件共80页，创作于2023年2月1、经磷脂酶C(PLC)催化一磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解产生1,4,5三磷酸肌醇(1,4,5,IP3)和二酯酰甘油(DAG)PPPI-PLCFA2FA1OOOOOPO3-OPO3-PI(4,5)P24,5-二磷酸磷脂酰肌醇H2OOPO3-OPO3-I-1,4,5-P31,4,5-三磷酸肌醇2'M1,2-DAG1,2-二酰茎甘油2'M磷脂酶C(PLC)水解OPO3-FA2FA1OH+部分脂类第二信使的产生和化学结构第40页，课件共80页，创作于2023年2月PPC-PLCFA2FA1OOOOPCH磷脂酰胆碱PhosphocholinePC2'M磷酸胆碱1,2-DAGH2O水解PC-PLCFA2FA1OH+2、经胆碱磷脂酶(PC-PLC)催化磷脂酰胆碱(PCh)水解为磷酸胆碱和DAGCH2CH2N+(CH3)3OPO3-CH2CH2N+(CH3)3部分脂类第二信使的产生和化学结构第41页，课件共80页，创作于2023年2月PPC-PLDFA2FA1OOOOPC磷脂胆碱2'Mcholine胆碱PLdA磷脂酸H2O水解PLDFA2FA1OH+3、经磷脂酶D(PLD)催化磷脂酰胆碱水解为胆碱和磷脂酸CH2CH2N+(CH3)3OHCH2CH2N+(CH3)3部分脂类第二信使的产生和化学结构第42页，课件共80页，创作于2023年2月IP3↑-IP与内质网膜上IP3受体(即Ca++通道结合、使Ca++通道开放)

↓进入胞浆而↑

↓

钙调素(CaM)一系列生物效应：多种酶性↑细胞骨架成分－分泌↑依赖Ca++－CaM蛋白激酶活性↑DAG↑→激活蛋白激酶C(PKC或C激酶)第43页，课件共80页，创作于2023年2月PKC有多种亚型(Subtype)和异形体(isoform)寻常PKC(C-PKC)αβ1、βII对Ca++和γDAG依赖新PKC(n-PKC)δεη对DAG依赖θ不依赖于Ca++μ非典型PKC(aPKC)：ξ和ν，对Ca++和DAG均不依赖第44页，课件共80页，创作于2023年2月PKC活化后的生物效应细胞骨架成分磷酸化，功能改变Raf磷酸化→激活Raf-MapKK-MAPK信号传递途径调节多功能转录因子NFKB活性使转录因子fos/jun表达↑而又磷酸化影响基因的转录第45页，课件共80页，创作于2023年2月M1AChRα1BARβγGαqPTKPKCCa++CalmodulinGTPRasRafMEKERK1/2GDPSosPSH3Grb2SH2SH3

ShcSH2M1AChRα1BARβγGαqPLCβPKCIP3+DAGPIP2第46页，课件共80页，创作于2023年2月亲脂性激素作用的分子机理核受体的结构核受体超家族：1988，Evans成员：类固醇激素(糖皮质激素、雌孕激素、雄激素等)、甲状腺激素、维生素D3和维甲酸受体，已逾150个(75%属孤儿受体orphanreceptor)有相应配体者：该配体调节的基因转录因子无相应配体者：一种组成性(constitutive)转录激活/阻遏因子第47页，课件共80页，创作于2023年2月核受体超家族：类固醇受体家族：GR、MR、AR、ER、PR甲状腺激素/维甲酸/维生素D受体家族核受体：配体依赖性核受体孤儿受体：有配体但未发现无配体：组成性转录因子第48页，课件共80页，创作于2023年2月亚型(subtype)：不同基因编码同一种受体，如RARα、RARβ、RARγ等异形体(isoform)：同一种基因由于选择性启动子和/或mRNA选择性剪接而产生不同产物如RARα1、RARα2第49页，课件共80页，创作于2023年2月hGR人糖皮质激素受体777hPR人尿激素受体DNALIGAND934hVDR维生素D受体βhTRα人甲状腺激素受体hER人雌激素受体hMR人盐皮质激素受体hAR人雄激素受体919984595490456427hRARα维甲酸受体462β448γ454hRXRα462hEAR-1614hERR-2*hERR-1*mNUR77mH-2RIIBP403446601521433dE75A1237dTLL543dSVP508hEAR-3/COUP-TFhEAR-3dUSP/2C/CF-1423452孤儿受体主要核受体的结构第50页，课件共80页，创作于2023年2月核受体的进化源于同一祖基因，此基因含有两个功能域，分别结合DNA和配体由结合DNA的基因和结合配体的基因融合而成第51页，课件共80页，创作于2023年2月类固醇受体的激活和转形(Activation-Transformation)激活机制温度↑离子浓度↑或/和PH↑脱磷酸化稀释或凝胶过滤多聚体解体DNA结合区与DNA正电荷暴露→亲和力↑抑制因素被去除(hsp90)第52页，课件共80页，创作于2023年2月核受体转化(transformation)类固醇核受体与配体结合后，构象发生变化，受体与RAPs解离，解离的受体DBD暴露出来，能与DNA高亲和力结合，这一过程称为受体的活化或称转化转化受体比未转化受体小，4SVS，8-9S

转化受体无RAPs

转化受体可结合DNA GR的转化受体核定位序列暴露，可转位入核内非类固醇不与RAPs结合，故无转化现象第53页，课件共80页，创作于2023年2月核受体功能分区A/B区：位于N端，保守性低，转录激活F区：位于C端，保守性低，功能未明D区：绞链区、连接LBD和DBDC区：结合DNA，DBD，最保守E区：结合配体，LBD，保守第54页，课件共80页，创作于2023年2月A/BCDEF结合DNA结合配体二聚化二聚化结合热休克蛋白反式结合沉默作用核定位核定位结合TFIIB结合TFIIB核受体功能分区第55页，课件共80页，创作于2023年2月C区与DBD的异同C区：不同核受体序列比较而得从Cys'到Cys羧基侧第5个氨基酸残基共66aaDBD：与DNA结合的部分除C区外还包括T盒和A盒从Cys'到Cys9羧基侧约20个aa第56页，课件共80页，创作于2023年2月C区(DBD)序列图保守性高9个半守的Cys两个锌指两个区域：锌指－螺旋－延伸区P盒位于螺旋1内，X-Y-半胱-赖-Z，X、Y、Z决定受体－DNA相互作用的特异性D盒位于第二锌指起始部位，决定半位间隔A盒、T盒：参与DNA结合的非锌指残基第57页，课件共80页，创作于2023年2月hGR440CLVCSDEASGCHYGVLTCGSCKVFFARAV5

GGHNYLhER185CAVCNDYASGYHYGVWS

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HNDYHhRXRβ102CVVCG

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SD盒螺旋2几种核受体DBD氨基酸序列G/E19S/G20ClK22V/A/G23K26K27第一锌指域第二锌指域T盒A盒C37-85第58页，课件共80页，创作于2023年2月E区约250aa，富含α螺旋(65％)多种功能：配体结合、转录激活、二聚化、核定位

hsp相互作用、沉默作用、IFIIB相互作用配体结合袋(疏水)AF2或Tc区"七体重复"(heptadrepeat)与二聚化有关第59页，课件共80页，创作于2023年2月亚细胞定位核受体：非类固醇核受体：无论是否结合配体均位于核内并与染色质结合类固醇受体：GR：未结合配体时主要位于胞液内，结合配体后转位入核内ER、AR、MR、PR：位于核内但只有在结合配体后始与染色质结合第60页，课件共80页，创作于2023年2月配体依赖性核受体作用机理模式图L：配体Rc：受体第61页，课件共80页，创作于2023年2月核受体结合蛋白(RAPs)新合成的核受体并没有活性，只有在一些分子伴侣的帮助下经折叠、解折叠、卷曲等交杂过程始能形成对配体具高亲和力的构象非类固醇核受体活性构象一经获得可长久维持且不需分子伴侣继续作用类固醇核受体只有与某些分子伴侣持续作用始可维持对配体高亲和力的构象，故受体常与这些分子伴侣结合在一起形成载受体复合物，这些分子伴侣也称受体结合蛋白(RAPs)，重要的RAPs有hsp90、hsp70、hsp56、P23、P60、Dnaj等第62页，课件共80页，创作于2023年2月激素核受体作用原理示意图反应元件：与核受体结合的DNA序列位于受调节启动子上游，属顺式作用元件常由两个66bp的单元组成，每个定位称为"半位"两半位排列方式有：反向重复(回文结构)，同向重复和翻转重复(反向回文结构) →← →→ ←→类固醇核受体均呈反向重复，且间隔3bpGR、MR、PR、AR：AGAACAnnnTGTTCTER：AGGTCAnnnTGACCGT第63页，课件共80页，创作于2023年2月受体二聚体多数受体与DNA相互作用时须形成二聚体同二聚体 异二聚体：多与RXR组成两步二聚化：先由LBD内的二聚化区形成初级二聚体遂后DBD内的二聚化区发挥作用、形成稳定的二聚体DBD有挠性，根据半位特性和间隔旋转非类固醇核受体半位与ER相同，惟常呈同向重复且间隔多样某些孤儿核受体如NGFIb以单体与DNA结合，故其反应元件只相当于一个半位第64页，课件共80页，创作于2023年2月GRGRRXRRARNGFI-B类固醇受体GR糖皮质激素受体MR盐皮质激素受体PR孕酮受体受体AR雄激素受体ER雌激素受体RXRRXR孤儿受体的二聚体RXR(usp)9-cisRACOUP/ARP?HNF-4?异二聚体TRαβthyroidhormonaRARαβγall-transRAVDR1.25-(OH)2-VD3PPARαβγeicosinoidsEcRocdysone?NGFI-B(CEB-1')?ELP/SF-1(Ftz-F1)?核受体与DNA上反应元件结合的四中模式类固醇受体与同二聚体与反向重复反应元件结合孤儿受体单体同二聚体与同向重复结合TR等同RXR形成异二聚体如同向反应元件结合单体与反应元件结合第65页，课件共80页，创作于2023年2月COOHPZnKCNH2ZnND+++DN+++ZnZnKCNH2COOHP~34A两个核受体的二聚体DBD通过D盒形成对称的头-头形式的二聚体第66页，课件共80页，创作于2023年2月螺旋2螺旋1D盒P盒NCT/A盒第一锌指ABCAGGTCANNNTGACCTCNCNCNAGGTCANNNNAGGTCACN核受体DBD与反应元件结合示意图A:未二聚化的DBD结构B：二聚体(头-头)同反向重复序列结合C：二聚体(头-尾)同同向重复序列结合第67页，课件共80页，创作于2023年2月TGTTCTACAAGA

123456Arg-447Val-443

-1-2-3-4-5-6Lys-442H2OTGACCTACTGGA

123456Arg-211Glu-203

-1-2-3-4-5-6Lys-206H2OH2OH2OLys-210H2O糖皮质激素受体反应元件(GRE)雌激素受体反应元件(ERE)GR、ER与效应反应元件半位的相互作用→氢键；→H2O→水介导的氢键；←→疏水作用第68页，课件共80页，创作于2023年2月GRDBD与GRE的结合示意图第69页，课件共80页，创作于2023年2月雌激素受体基因结构及其DBD结构示意图第一锌指和第二锌指欧不同的外显子编码第70页，课件共80页，创作于2023年2月激素对基因表达的调控机理转录水平上的调节基因转录速率初次和再次效应再次效应：快、幅度大、特异性差多因素联合作用m-RNA稳定性改变特异性m-RNA的半寿期RNA多聚酶活性激活－早期或快速相反应基因表达－长期或持续作用聚合酶I：核仁内，使r-RNA转录聚合酶II：核质中