变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座

变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)

变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第1页定义变态反应性支气管肺曲菌病，又称为变应性支气管肺曲霉病(ABPA)，是一个由烟曲霉诱导，发生于非免疫受损个体超敏性疾病，以机体对寄生于支气管内烟曲霉(Af)发生变态反应为主要特点，其特征为对存在于支气管分支烟曲霉抗原展现免疫应答，并引发肺浸润和近端支气管扩张。ABPA经常成为临床上哮喘难以控制原因之一，有研究结果显示，重症哮喘与真菌感染存在着亲密关系。

变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第2页流行病学特征

好发人群：1.最常见于哮喘和囊性纤维化患者中，在支气管哮喘病人中约占1~20%，在难治性哮喘病人占组成比可达7-14%，在肺囊性纤维化(CF)病人中约占2~15%。2.发病年纪：临床上以20-40岁多见，性别无显著差异。3.发病季节：湿润、温暖气候或冬季室内条件下高发。4.多数患者有特异性体质，对各种食物及药品过敏。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第3页病因和发病机制：1.变应原刺激作用：曲霉是引发ABPA主要致病菌，尤其以烟曲霉最常见，对曲霉敏感特应质个体吸入高浓度烟曲霉孢子，进入气道后发育长出菌丝，菌体释放出变应原和蛋白酶，损害黏液纤毛去除功效，破坏气道上皮细胞，并激活肺天然免疫，造成炎症细胞浸润，激发速发相和迟发相炎症反应。真菌被证实可诱发呼吸道变态反应疾病。世界范围内最常见致敏真菌为交链孢霉、芽枝菌、曲霉和青霉。其中曲霉是造成哮喘发作主要原因，曲霉菌为条件致病菌，引发人类感染曲霉菌中以烟曲霉为最常见，约占80%~90%。、烟曲霉菌孢子在环境中广泛分布并能造成人类各种疾病，可表现为侵袭性支气管肺曲菌病、过敏性支气管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各种形式讨敏性疾病如哮喘样反应和曲霉菌性哮喘。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第4页2．免疫反应机制：上述炎症反应可促进细胞因子、趋化因子和生长因子大量释放，同时曲霉抗原递呈给T细胞，激活Th2细胞反应。释放Th2细胞因子可促进曲霉特异性IgE合成、肥大细胞脱颗粒及显著嗜酸粒细胞浸润，从而介导组织损伤以及气道修复、重塑等病理过程。

3．遗传易感性：研究结果显示，人类白细胞抗原(HLA)DR-2存在及HLA-DQ2序列缺失与ABPA发病有相关性。另外，IL-10开启子多态性、表面蛋白A基因多态性、IL-4ɑ链受体多态性等也与ABPA易感性及发病相关。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第5页临床表现：1.普通含有特应性，有曲霉菌抱子、阴暗、潮湿和通风不良环境接触史。

2.首先表现有感冒样症状，如发烧、寒战、头痛、肌痛、乏力等。经典发作常见症状有喘息、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、低热及消瘦等。有31％-69％患者可咳出褐色或黑色黏液痰栓。在ABPA加重时常出现难以控制哮喘症状。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第6页3.查体：轻症和缓解期ABPA患者可无显著异常，重症和发作期时可听到哮鸣音，15％患者可听到粗湿啰音，少数患者可有杵状指。重症患者可出现肺实变、肺不张、肺动脉高压、呼吸衰竭等并发症体征。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第7页试验室检验1.外周血象：嗜酸细胞计数升高，在未经糖皮质激素治疗患者中为10-25%。2.Af抗原皮内试验：双相反应，包含20分钟内见到一经典速发相风团和红晕，消退后，接着在4-8小时后出现一红斑和硬结，24小时后消退，这些迟发相反应处活检汇报有IgG,IgA和C3，提醒有III型变态反应存在。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第8页试验室检验3.血清Af沉淀抗体阳性，血清总IgE水平及IgE-Af,IgG-Af升高。其中血清总1gE水平与病情活动亲密相关。4.痰液检验：（1）痰性状：经典痰为坚实棕色粘液痰栓，痰中可检出嗜酸粒细胞和夏科结晶。（2）细胞学检验：痰嗜酸粒细胞增多，约60%ABPA患者痰栓中可检出曲霉。（3）确诊ABPA患者，痰曲霉培养阳性率不很高，只略高于50%。有痰中分离培养出来由霉属不能诊疗为体内形成菌落或侵袭性霉菌，因为鼻咽腔和试验室污染经常发生。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第9页影像学检验：胸部X线示：:游走性浸润影，均匀实变影。局限肺不张及“牙膏”样、“指套”样阴影(多提醒中心性支气管扩张)等。CT示：中心性支气管扩张，表现为病变局限在中线内侧2/3肺野内，可呈①串珠样改变;②印戒环形改变;③念珠状管样实变;④支气管壁增厚;⑤双轨征;⑥支气管内液平面。病变主要发生于上叶，右侧多于左侧。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第10页肺功效检验表现为阻塞性或限制性通气功效障碍，在疾病早期疾病缓解后肺功效可恢复到原来水平，但伴随病程延长，一秒用力呼吸容积（FEV1）不停下降。未经治疗者，60%-70%发生支气管壁慢性炎症、管壁增厚、管腔阻塞和广汗性肺纤维化。

变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第11页肺活检：

在临床、血清学和胸部影像学检验均不能作出ABPA诊疗时，进行肺活检是必要。ABPA病理学特征：富含嗜酸细胞非干酪性肉芽肿和中心性支气管扩张。因为疾病重复发作，常造成受累段或亚段支气管呈囊性扩张而远端支气管正常中心性支气管扩张，扩张支气管内充满粘液和纤维，管腔内有曲霉菌丝，但无菌丝侵入气道壁及肺组织。支气管及肺组织中可有嗜酸细胞、单核细胞浸润，但周围血管炎很轻，血管壁也没有抗体及免疫复合物沉积。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第12页诊疗标准

(1)哮喘史；(2)Af抗原皮内试验即刻反应阳性；(3)血清总IgE水平升高(>417kU／L)；(4)Af沉淀抗体阳性；(5)影像学检验：发觉固定或游走肺部浸润影；（6）在出现肺部浸润影时，外周血嗜酸性粒细胞计数升高(>1.0×109／L)；(7)血清IgE-Af和／或IgG-Af水平升高；(8)中心型支气管扩张变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第13页分类：依据有没有第8项，分为：血清阳性型(ABPA-S)和中心性支气管扩张型(ABPA.CB)。ABPA-S符合第1-7项诊疗标准，最低主要标准：(1)哮喘史(2)Af抗原皮内试验速发反应阳性;(3)血清总IgE水平升高;(4)与有哮喘而不伴有ABPA患者比较，血清IgE-Af、IgG-Af水平升高。

变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第14页变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第15页诊疗流程：(1)对全部哮喘患者都应常规进行曲霉过敏原皮试检验，皮试阴性者继续随访，每2年重复皮试检验；(2)皮试阳性者继续查血清总[gE水平，按照>1000IV／ml、500—1000IU／ml和<500IU／ml区分对待；(3)血清总IgE>1000IU／ml患者，应经过x线胸片、高分辨率CT、烟曲霉特异性IgG／IgE、外周血嗜酸粒细胞计数、烟曲霉沉淀抗体以及肺功效检验等以明确ABPA诊疗，并进行对应治疗；(4)500IU／ml≤血清总IgE≤1000IU／ml患者，应继续检验烟曲霉特异性IgG／IgE，假如显著增高应该亲密随访，每6周复查一次血清总[gE水平，假如其升高至1000IU／ml以上可按照ABPA进行治疗；(5)假如上一步骤中烟曲霉特异性IgG／IgE水平不高，或者血清总IgE<500IU／ml患者，则以后每年复查1次IgE水平以随访观察。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第16页判别诊疗：变应性肉芽肿性血管炎：本病是一个以哮喘、变应性鼻炎、嗜酸性粒细胞增多和全身性血管炎为特征疾病。临床表现：呼吸系统主要表现：70％以上患者有变应性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎和哮喘等，肺外表现即系统性血管炎累及全身各脏器，其中以神经、肌肉及皮肤受损为最常见，诊疗标准(1)哮喘；(2)外周血E0S增多，白细胞分类>0.1；(3)除哮喘和药品过敏反应外过敏史。肺嗜酸粒细胞浸润症：由变应性疾病、寄生虫感染、肿瘤或药品等引发大量EOS集聚到肺，造成肺组织EOS广泛浸润，也称为肺EOS增多综合征。临床症状有咳嗽、胸闷、气促和哮喘样发作。胸部影像学表现为肺部片状或云雾状浸润阴影，并以一过性、游走性阴影为多见。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第17页外源性变应性肺泡炎：又称变应性肺炎，是一组免疫介导肺疾病。易感者重复吸人致敏物质引发肺组织过敏反应，形成肉芽肿病变，可发展为肺间质纤维化。诊疗EAA主要依据是患者职业史、家庭史以及环境中变应原接触史。支气管肺泡灌洗液中以CD8+为主淋巴细胞显著增多是本病特征性改变。肺活检显示肺间质弥漫性淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和浆细胞浸润，可见非坏死性肉芽肿形成。同时结合影像学改变、肺功效及相关试验室检验可明确诊疗。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第18页分期：I期:急性期。具备本病各种经典改变，泼尼松治疗效果好；II期:缓解期。胸部X线所见和血清总IgE维持正常6个月以上，患者哮喘症状多数仅靠支气管扩张剂及吸糖皮质激素即可控制；III期:复发加重期。可表现为急性发作症状，但约33%患者复发是无症状.仅出现血清总IgG成倍升高或肺部浸润影；IV期:激素依赖哮喘期。患者进入此期后，哮喘症状必须依靠口服糖皮质激素来控制，即使症状缓解也难以停药；V期:肺间质纤维化期。患者均出现不可逆肺损害，包含不可逆肺功效异常、慢性支气管炎症状和肺纤维化，最终多因呼吸衰竭或肺心病而死亡。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第19页临床表现和胸部影像改变缺乏关联，病人可能前来就诊时就己经发生包含支气管扩张在内不可逆肺损伤。而早期诊疗和治疗急性发作可能降低不可逆肺损伤发生。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第20页治疗：治疗目标：保护气道和肺组织正常结构及功效，包含控制急性症状、抑制机体对Af抗原变态反应、在Af定居于气道内前将其去除等。治疗标准：早期诊疗与治疗发作期ABPA，预防支气管扩张发生。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第21页治疗方法1.糖皮质激素。首选口服：既可抑制亢进免疫反应，又可有效控制炎症，为ABPA急性期最有效常规治疗药品。(1)治疗方案：当前尚无统一治疗剂量及疗程。文件报道了2种有效治疗方案，第1种方案为泼尼松0.5mg·kg-1·d-1，治疗l-2周后改为隔日1次再连续6-8周，然后每2周减量5～l0mg至停药，每6～8周复查血清总IgE水平和x线胸片，以观察疗效；第2种方案为泼尼松0.75mg·kg-1·d-1，连续6周，然后0．5mg·kg-1·d-1

连续6周，之后每隔6周减量5mg，连续治疗总疗程最少6一12个月，每6-8周复查1次血清总IgE水平并连续1年，从而确定患者血清IgE浓度基线值。对于不能停用激素Ⅳ期患者应尽可能使用最小剂量，可采取隔日给药方式维持。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第22页(2)随访和监测：给予糖皮质激素治疗后，应每6周随访1次并检测血清总IgE水平和x线胸片。治疗目标并非使血清总IgE降为正常，因为即使ABPA患者完全缓解，也只有少数人血清Ig恢复至正常。治疗后患者血清总IgE水平较治疗前降低35％一50％即提醒治疗反应满意。治疗过程中应该进行监测，预防糖皮质激素不良反应。到达完全缓解患者应每6个月复查一次血清IgE，1年后每年复查1次血清IgE。当血清IgE水平升高到基线值2倍时提醒ABPA复发加重。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第23页吸入性皮质激素：和其它哮喘患者不一样，ABPA对于常规剂量吸人性糖皮质激素反应并不满意。当前临床惯用吸入糖皮质激素布地奈德和氟替卡松对ABPA疗效并不清楚。吸入性糖皮质激素含有潜在增加气道真菌寄生可能，同时也可能会增加机体对Af致敏性。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第24页2.抗真菌治疗伊曲康唑为首选药品。伊曲康唑有糖皮质激素减量作用，研究证实200mg伊曲康唑每日顿服、16周能够较抚慰剂组糖皮质激素用量降低50%，血清总IgE降低最少25%，当前多适合用于糖皮质激素疗效不佳者。不过也有研究显示，应用伊曲康唑治疗变态反应性支气管肺曲霉菌病能够提升患者整体疗效，降低血清IgE水平，但对于患者肺功效改进、降低口服激素剂量及增加患者运动耐量效果尚不确定，仍需更多高质量随机对照研究证实。如患者胃酸低，伊曲康唑吸收将会降低，因而在饭前1小时或饭后2小时服用，效果较佳。一项回顾性分析提醒：伏立康唑对肺囊性纤维化合并ABPA有效，可降低糖皮质激素用量和降低IgE水平，但对肺功效影响似乎不显著。还未见到卡泊芬净和米卡芬净用于ABPA报道。变态反应性支气管肺曲菌病ABPA专家讲座第25页3.其它治疗：普通治疗：祛痰剂、抗变态反应类药品和其它口服或吸入型药品及体位引流对去除支气管分泌物也有效；另外，支气管灌洗治疗可去除痰栓。控制哮喘：ABPA患者很多有哮喘病史，除了之前提到吸