充血性心力衰竭的药物治疗

充血性心力衰竭的药物治疗复旦大学华山医院心脏科李勇

充血性心力衰竭E.Braunwald“指心脏不能维持足够的心输出量，以满足身体对代谢的需求和回流静脉血处理的那些状态。〞

影响心室功能的因素

心搏血量STROKEVOLUME前负荷收缩力心排血量CARDIACOUTPUT心率-左心室收缩协调性

-左心室壁完整性

-心瓣膜功能正常后负荷

慢性心力衰竭日益成为重要的公共卫生学问题发病率随年龄增加而增长发病率(美国，男性)50－59岁8/100080－89岁66/1000流行病学

心力衰竭的概念1.液体潴留利尿剂洋地黄2.泵功能障碍外周动静脉收缩正性肌力药血管扩张剂

心力衰竭的概念3.神经激素异常交感神经系统β受体阻滞剂

肾素血管紧张素醛固酮系统〔RAAS〕ACE抑制剂ARB醛固酮受体拮抗剂

心力衰竭治疗药物的血流动力学作用动脉扩张剂正性肌力药动脉+静脉扩张剂静脉扩张剂利尿剂心室充盈压心搏血量正常充血性心力衰竭

临床演变的各阶段正常无病症性左心室功能不全代偿性充血性心力衰竭失代偿性充血性心力衰竭无病症正常运动能力正常左室功能无病症正常运动能力异常左室功能无病症运动能力异常左室功能有病症运动能力异常左室功能顽固性充血性心力衰竭治疗未能控制病症ChronicCongestiveHeartFailure

生存率 病残率 运动能力 生活质量 神经激素变化 充血性心衰的开展 病症治疗的目的

治疗：纠正加重心衰的因素药物心内膜炎肥胖高血压体力活动饮食过多妊娠心律失常感染甲亢血栓栓塞心力衰竭的药物治疗利尿剂〔噻嗪、潴钾、襻利尿剂〕正性肌力药〔地高辛、非洋地黄〕血管扩张剂〔硝酸酯、肼苯达嗪〕神经激素拮抗剂〔ACE抑制剂、ARB、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂〕其它〔钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药〕

用于治疗心力衰竭的药物利尿剂

改善病症降低病死率预防充血性心衰是??血管扩张剂是??地高辛是=很小正性肌力药是病死率?β阻滞剂是是是ACEI是是是神经激素控制否是否否是是

治疗正常无病症性

LVEF<40%病症性心衰NYHAII正性肌力药物特殊治疗心脏移植病症性心衰NYHA-IV病症性心衰NYHA-III二级预防减少体力活动ACEI利尿剂神经激素抑制剂

地高辛?襻利尿剂利尿剂(1)控制心衰体液潴留的唯一可靠方法。应该用于所有伴有体液潴留的、有病症的心力衰竭患者。多与一种ACEI或β阻滞剂合用。利尿剂(2)旨在减轻病症和体液潴留的表现(颈静脉压力，水肿)。如治疗中出现低血压或氮质血症，应减慢利尿速度。确定利尿剂剂量和疗效的最好方法是每天测量体重。利尿剂(3)可对几乎所有治疗心衰药物的疗效和毒性产生影响。剂量缺乏可导致体液潴留，减弱ACEI的疗效，增加β阻滞剂的危险。过量可致体液缺乏，增加ACEI与血管扩张剂治疗中低血压的危险，及ACEI和ARB治疗中肾功能不全的危险。利尿剂(4)利尿剂抵抗(伴有心衰加重)的对策

静脉给药。联合应用两种以上利尿剂(如速尿或metolazone)。

短期使用增加肾血流量的药物(如多巴胺、多巴酚丁胺)。停用非甾体类抗炎药。

地高辛血流动力学作用

心输出量

左室射血分数

左室舒张末期压力

运动耐量

利尿排钠

神经激素活性地高辛的药代学特点

口服吸收(%)蛋白结合(%)分布容积(l/Kg)半寿期去除起始(min)静注口服最大作用(h)静注口服持续时间治疗浓度(ng/ml)60-75256(3-9)36(26-46)h肾5-3030-902-43-62-6days0.5-2

地高辛

治疗策略(mg)0.125-0.5/天0.25/天静注0.5+0.25/4hILD:0.75-1口服12-24小时0.75+0.25/6h口服2-5天0.25/6-12h负荷剂量(mg)维持剂量

ILD=负荷剂量的平均首剂剂量averageINITIALdoserequiredfor

digoxinloading

地高辛对神经激素的作用

血浆去甲肾上腺素

周围神经系统活性

RAAS活性

迷走神经张力促使动脉减压反射正常化

心衰加重者的％p=0.001地高辛:0.125-0.5mg/d(0.7-2.0ng/ml)EF<35%NYHAII-III(地高辛+利尿剂+ACEI)运动时间和LVEF亦显著减少.

地高辛对心衰开展的作用RADIANCENEnglJMed1993;329:1抚慰剂n=93撤除地高辛地高辛n=853010020100802004060天

50403020100抚慰剂n=3403地高辛n=3397480122436总病死率%DIGNEnglJMed1997;336:525月p=0.8

地高辛长期作用生存率与抚慰剂相仿减少住院次数增加严重心律失常增加心肌梗死洋地黄(1)推荐用于改善由左心室收缩功能障碍所致心力衰竭者的临床状况，应与利尿剂、ACEI和β阻滞剂合用。也推荐用于伴有快速房颤的心衰病人(β阻滞剂对控制运动时的心室率更佳)。洋地黄(2)根据血清浓度来决定地高辛剂量，其合理性尚未被证实。地高辛能为多数心衰病人所耐受。长期使用目前常用的治疗剂量是否会对患者有不利的心血管作用，仍不清楚。

地高辛的禁忌证

绝对禁忌证 -地高辛中毒相对禁忌证 -高度房室传导阻滞〔未安起博器〕 -心动过缓或病窦综合征〔未安起博器〕 -PVC和VT -显著的低血钾 -W-P-W综合征伴房颤心力衰竭的药物治疗利尿剂正性肌力药〔地高辛、非洋地黄〕血管扩张剂神经激素拮抗剂其它

拟交感胺儿茶酚胺ß-冲动剂磷酸二酯酶抑制剂氨力农Enoximone米力农Piroximone非洋地黄类正性肌力药物

ß-受体冲动剂的分类ß1冲动剂增加心肌收缩力多巴酚丁胺 Doxaminol XamoterolButopamine Prenalterol Tazololß2

激动剂扩张动脉，降低全身血管阻力PirbuterolCarbuterolRimiterolFenoterolTretoquinolSalbutamolTerbutalineSalmefamolSoterenolQuinterenol混合多巴胺

非洋地黄类正性肌力药物的评价可能增加病死率小剂量较平安仅用于顽固性心衰不用于慢性心衰的治疗非洋地黄类正性肌力药物由于缺乏疗效方面的证据和对毒性作用的担忧，目前在心力衰竭的治疗中不推荐间歇静脉输注正性肌力药物(在家中、门诊部或临时输液室)。长期静脉给予正性肌力药物治疗可增加患者死亡的危险。在医疗实践中，有些病人休息时心衰病症十分顽固，以至不能脱离持续静脉给予正性肌力药物的支持，此时长期静脉给药是值得的。

静脉扩张作用

动静脉均扩张

钙拮抗剂

a-阻滞剂ACEIARB

钾通道激活剂硝普钠静脉为主硝酸酯吗导敏动脉为主敏乐定肼苯达嗪血管扩张剂的分类动脉扩张作用

1-扩张静脉

前负荷

2-

扩张冠状动脉

心肌灌注3-

扩张动脉

后负荷

4-

其它肺充血

心室大小

室壁张力

MVO2硝酸酯的血流动力学作用•心输出量

•血压

20mg/8h4周100200300400运动时间,秒5-单硝酸异山梨酯

JansenWetal

MedWelt1982;33:1756硝酸酯对心功能的影响治疗前首剂267384392****n=24

0.6病死率0抚慰剂(n=273)

哌唑嗪(n=183)

肼苯达嗪+5单硝(n=186)月0.70.50.30.40.20.1VHefT-1NEnglJMed1986;314:1547硝酸酯对生存率的影响06121824303642

“长期给药过程中药物作用减小"硝酸酯的耐受性所有的硝酸酯均可产生耐受性呈剂量依赖性停药后24小时内消失避免耐受性产生的方法

-使用最小的有效剂量

-建立不连续的血浆硝酸酯水平

硝酸酯的禁忌证对硝酸酯有过敏史低血压(<80mmHg)AMI伴有心室充盈压减低

妊娠早期慎用:缩窄性心包炎颅内高压肥厚型心肌病

硝酸酯的临床应用肺充血呼吸困难和阵发性夜间呼吸困难充血性心衰伴有心肌缺血急性充血性心衰和肺水肿:NTGs.l.或

i.v.硝酸酯肼和苯达嗪

对慢性心衰的治疗指征〔1〕几乎没有什么证据支持在心力衰竭的治疗中单独应用硝酸酯或肼苯达嗪。对不能耐受ACEI者，特别是服用ACEI后产生低血压或肾功能不全者，这两种血管扩张剂的联合应用是适宜的(但还缺少资料证实)。硝酸酯肼和苯达嗪

对慢性心衰的治疗指征〔2〕对既往未曾用过ACEI者的心力衰竭患者，不应联合使用肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯(消心痛)。对能够耐受ACEI者，也不应代之以肼苯达嗪与消心痛的联合。心力衰竭的药物治疗利尿剂正性肌力药血管扩张剂神经激素拮抗剂〔ACEI、ARB、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂〕其它

血管收缩血管扩张KininogenKallikrein灭活片段血管紧张素原血管紧张素I肾素KininaseII抑制剂醛固酮交感神经血管加压素前列腺素tPA血管紧张素II缓激肽ACEI的作用机理A.C.E.

ACEI血流动力学作用扩张动脉和静脉 -

PCWP和LVEDP - 外周血管阻力和血压 - 心输出量和运动能力不改变心率/心肌收缩力

MVO2

肾、冠脉和脑血流钠利尿

7595不需增加其它治疗者的百分数(%)QuinaprilHeartFailureTrialJACC1993;22:1557ACEI改善病症〔心功能〕的作用继续Quinapril治疗n=114停止Quinapril，改用抚慰剂n=110p<0.001100908580周NYHAII-III1612621048182014

ACEI对心衰治疗的益处

抑制心肌梗死后的左室重构减缓慢性心力衰竭的开展- 生存率- 住院率-改善生活质量与其它血管扩张剂相比，不产生神经激素的激活作用或反射性心动过速。无耐受性

ISIS-4GISSI-3SAVESMILEAIRE

ACE抑制剂益处病例选择卡托普利赖诺普利卡托普利Zofenopril雷米普利0.5/5周0.8/6周4.2/3.5年4.1/1年6/1年所有急性心肌梗死所有急性心肌梗死LVEF<40%无病症性心力衰竭前壁心肌梗死,NoTRL病症性充血性心力衰竭TRACE群哚普利7.6/3年有/无病症性充血性心力衰竭LVEF<35%ACE抑制剂心肌梗死后生存试验

50403020100月0612p=0.30241830364248依那普利n=2111抚慰剂n=2117SOLVD(预防)

NEnglJMed1992;327:685%病死率ACE抑制剂对生存率的影响n=4228无心衰病症EF<35

抚慰剂依那普利12111098765死亡概率月0.10.800.20.30.70.40.50.6p<0.001p<0.002CONSENSUSNEnglJMed1987;316:1429ACEI对生存率的影响43210

病死率%4SAVENEnglJMed1992;327:669年3020100123抚慰剂卡托普利0n=1115n=1116p=0.019²-19%ACEI对生存率的影响n=2231AMI后3-16天EF<4012.5---150mg/day心梗后无病症性左室功能不全

50403020100月0612p=0.0036%病死率241830364248依那普利n=1285抚慰剂n=1284SOLVD(治疗)

NEnglJM1991;325:293ACEI对生存率的影响n=2589CHF-NYHAII-III-EF<35ACEI应用指征所有因左心室收缩功能不全(LVEF＜35-40%)而导致心力衰竭者均应服用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受。LVEF低而无心力衰竭病症者使用ACE-I也能减少心力衰竭发生的危险。ACEI应用指征适用于慢性心衰的长期治疗一般不用于急性心衰时使病情稳定的治疗(如收治于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人)ACEI：禁用或慎用

曾有致命性不良反响血管性水肿无尿性肾衰妊娠低血压(SBP＜80mmHg)血肌酐水平明显升高(＞3mg/dL)双测肾动脉狭窄高血钾〔＞5.5mmol/L〕

ACEI的不良反响

与其作用机理有关

-低血压 -高血钾 -

血管神经性水肿与其化学结构有关 -皮疹 -中性粒细胞减少白细胞减少

-

肠胃不适-干咳-

肾功能不全-味觉障碍-蛋白尿心力衰竭的药物治疗利尿剂正性肌力药血管扩张剂神经激素拮抗剂〔ACEI、ARB、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂〕其它

血管紧张素II的作用肾素血管紧张素原血管紧张素I

血管紧张素II

ACE其它途径血管收缩增生作用血管扩张

抗增生作用AT1AT2AT1受体拮抗剂受体AT1受体阻滞剂科素亚，氯沙坦，Losartan代文，缬沙坦，Valsartan安博维，伊贝沙坦，Irbersartan替米沙坦，telmisartan竞争性、选择性地阻断AT1受体血管紧张素受体拮抗剂(ARB)对不能耐受ACEI(如血管性水肿或顽固性咳嗽)者，可选用ARB。同ACEI一样，ARB也能产生低血压、肾功能恶化和高血钾。心力衰竭的药物治疗利尿剂正性肌力药血管扩张剂神经激素拮抗剂〔ACEI、ARB、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂〕其它

交感神经系统长期激活的不良作用1.心肌细胞功能障碍和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血浆去甲肾上腺素水平较高者，远期病死率更高。

CNS交感传出冲动增加心脏交感活性肾脏＋血管交感活性b1受体b2受体a1受体心肌肥厚+死亡,扩张,缺血+心律失常血管收缩钠潴留ß-肾上腺素能受体阻滞剂的有益作用

ß1

受体的密度

抑制儿茶酚胺的心脏毒性

神经激素的活性

心率抗高血压和抗心绞痛作用抗心律失常作用抗氧化作用抗增生作用用于心衰治疗的β阻滞剂的不同特点*抗氧化作用,抗内皮素作用，抗增生作用

b1阻滞

b2阻滞

a1阻滞ISA

其它作用*

卡维地洛 +++ ++++++ -+++美多心安 +++ - - - -比索洛尔 +++ - - - -Bucindolol +++ +++- ? -ß-受体阻滞剂的分类选择性阻断β1受体：美多心安比索洛尔非选择性阻断β1和β2受体普萘洛尔

bucindolol

阻断β1和β2受体和α1受体卡维地洛交感神经活性b1受体b2受体a1受体心脏毒性美多心安普萘洛尔卡维地罗

ß阻滞剂治疗心衰临床试验对临床病症和心功能的作用卡维地洛，美多心安，比索洛尔，bucindolol。抚慰剂对照。常规治疗根底上加用β阻滞剂,对患者病症和临床状况产生有益的长期作用,左室射血分数提高。中重度病症的心衰病人治疗后临床病症、NYHA分级均有显著改善，运动耐量改善不显著。轻度病症的心衰病人治疗后病症加重者减少β阻滞剂对病死率的影响事件数优势比和95％可信限试验名称病例数β阻滞剂%抚慰剂%MDC38311.911.1CIBIS64116.620.9ANZ4159.712.5CarvedilolUS10942.47.100.51.01.52.0CIBISII263911.817.2RESOLVD7693.78.1MERIT-HF39917.211.0Β阻滞剂更好抚慰剂更好对重度心衰(NYHAVI)患者病死率的作用

事件数优势比和95%可信限病人组病例数β阻滞剂%抚慰剂%00.51.01.52.0所有病人(OR=0.66,95%CI0.61–0.71,2p=0.0005)63128.512.8β阻滞剂更好抚慰剂更好NYHAIV病人(OR=0.71,95%CI0.53–0.96,2p=0.03)

65517.521.3各种β阻滞剂对慢性心衰病死率作用的差异〔Meta分析〕152100.10.20.5比索洛尔卡维地洛Bucindolol美多心安l合计Β阻滞剂更好抚慰剂更好Clelandetal(1999)β阻滞剂的应用指征所有由左心室收缩功能不全〔LVEF＜35－40%〕所致的、病情稳定的NYHAII级或III级心力衰竭病人均应服用一种β阻滞剂，除非存在禁忌证或对此类药物不能耐受。β阻滞剂适用于慢性心衰的长期治疗。通常与利尿剂和ACEI合用。β阻滞剂的应用指征有关β阻滞剂对病情不稳定的心衰或NYHAIV级病人的疗效，有待更多资料的积累。不用于急性心衰治疗(如收于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人)。心力衰竭的药物治疗利尿剂