有机合成设计DrNie

有机合成设计DrNie2023/7/141第1页，课件共85页，创作于2023年2月主要内容1，有机合成的目的2，有机合成的分类3，有机合成设计3.1目标分子的考察3.2反合成分析的术语和主要手段3.3单官能团切断3.4双官能团切断3.5环的合成3.6杂环的合成3.7手性合成3.8合成路线评价4，合成策略2023/7/142第2页，课件共85页，创作于2023年2月1、有机合成的目的有机合成目标导向方法导向：试剂催化剂合成战略合成方法天然产物设计分子：材料用途分子生物活性分子理论研究分子医学用途分子有机合成是在一个真实的世界旁边创造着一个新的世界。-----R.B.Woodward开发安全、经济、高效的合成路线2023/7/143第3页，课件共85页，创作于2023年2月2、有机合成的分类1，线性合成（LinearSynthesis）5stepsOverallyield90%/step59%70%/step17%2，汇聚式合成(ConvergentSynthesis)5stepsOverallyield90%/step73%70%/step34%优点：1，路线短；2，收率高；3，路线灵活；4，原料来源方便2023/7/144第4页，课件共85页，创作于2023年2月2、有机合成的分类3，发散性合成(DivergentSynthesis)4，全合成(TotalSynthesis)5，半合成(PartialSynthesis)6，形式合成(FormalSynthesis)

又叫接力全合成（relayedtotalsynthesis）7，生源模拟合成(BiomimetictotalSynthesis)ααα2023/7/145第5页，课件共85页，创作于2023年2月3、有机合成设计相关的书籍：1,Corey“Thelogicofchemicalsynthesis”;2,Fuhrhop,Penzlin“Organicsynthesis:concepts,methods,startingmaterials”;3,Wyatt,Warren“OrganicSynthesis:StrategyandControl”;4,Kürti,Czakó“StrategicApplicationsofNamedReactionsinOrganicSynthesis”;5,Wyatt,Warren“OrganicSynthesis:TheDisconnectionApproach2ndEd”;6,Angew.Chem.Int.Ed.

和J.Am.Chem.Soc.的全合成文献;7,保护基化学相关书籍;不积跬步，无以至千里;不积小流，无以成江海。“熟能生巧”2023/7/146第6页，课件共85页，创作于2023年2月3、有机合成设计合成设计关键技术：分子骨架的巧妙构建官能团的合理配置反应选择性的控制（化学选择性、区域选择性、立体选择性）合成设计精要：“大事化小，小事化了”2023/7/147第7页，课件共85页，创作于2023年2月3、有机合成设计化学选择性a，在反应活性不同的多个官能团中选择一个进行反应b,在几个相同官能团中进行的选择性反应c，选择性地将一个官能团的反应控制在生成的某一阶段，而这个产物还能与同一试剂继续反应2023/7/148第8页，课件共85页，创作于2023年2月3、有机合成设计化学选择性多种特殊试剂，多个人名反应来达到化学选择性的目的。这些试剂必须满足：a,不会与他们自身反应b,不会与其他官能团反应c，与产物反应如：各类保护基、NaBH4、DIBAH、Dess-Martin试剂、Lindlar催化剂、Zn-Hg、各种碱等很大一部分人名反应。SwernOxidation等试举例：。。。。。。。2023/7/149第9页，课件共85页，创作于2023年2月3、有机合成设计区域选择性控制相同的官能团的不同方位，生成某一种异构体，而另一种异构体则很少生成。2023/7/1410第10页，课件共85页，创作于2023年2月3、有机合成设计立体选择性近现代有机化学的研究热点留在“手性技术在药物合成中的应用”讲2023/7/1411第11页，课件共85页，创作于2023年2月目标分子考察逆合成分析反应选择性控制合成路线评价结构特征、理化性质战地侦察设计各种路线寻找可能路线建立合成树战略设计选择性活化和保护化学选择性区域选择性立体选择性战术方案确定最佳合成路线路线短、收率高、易分离、原料廉价易得、条件不苛刻、反应条件容易控制3、合成设计的四大步骤2023/7/1412第12页，课件共85页，创作于2023年2月3.1合成设计-目标分子的考察结构对称和重复结构分析特殊的结构类型优先转化的结构分子化学反应性类似物合成借鉴仿生物合成借鉴2023/7/1413第13页，课件共85页，创作于2023年2月3.1.1目标分子的考察-结构对称的分析对称切割可以大大简化合成1，对称汇聚式合成角鲨烯Ancepsenolide2，对称中心双向合成2023/7/1414第14页，课件共85页，创作于2023年2月3.1.1目标分子的考察-结构对称的分析潜在对称性的发现试合成：2023/7/1415第15页，课件共85页，创作于2023年2月3.1.2目标分子的考察-特殊的结构类型肽类和蛋白质的特殊合成方法苷类和多糖类的合成各种环的合成甾环的合成各种杂环的合成2023/7/1416第16页，课件共85页，创作于2023年2月3.1.3目标分子的考察-优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的官能团先转化C-X键的切割优先于C-C键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割反应C-C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键2023/7/1417第17页，课件共85页，创作于2023年2月3.1.4目标分子的考察-分子化学反应性分子稳定结构但不耐受反应条件放在最后分子中不稳定结构放在合成最后青蒿素2023/7/1418第18页，课件共85页，创作于2023年2月3.2反合成分析-常用术语目标物合成子（Rd）合成子（a1）等价物等价物合成子（Synthon）：表示拆解有机合成目标分子时得到的碎片，即合成反应可能经由的途径反合成子是逆合成分析中考虑的合成子，是确保特定转化可以进行的最小亚结构。人名反应为依据2023/7/1419第19页，课件共85页，创作于2023年2月3.2反合成分析-主要手段切割（disconnection，简称dis）连接（connection，简称con）重排（rearrangement，简称rearr）官能团转换（FGI、FGA、FGR）分子骨架的巧妙构建官能团的合理配置2023/7/1420第20页，课件共85页，创作于2023年2月3.2反合成分析-主要手段1，找出反合成子，按照相应规律进行切割（主要依据单元反应）切割2，天然产品或者相似结构相似的骨架片段3，以“策略键”为目标进行切割策略键指优先的化学键C-X键临近的C-C键；C-Z键：酰胺键、酯键、醚键等C=C双键稠环的共同原子链接键2023/7/1421第21页，课件共85页，创作于2023年2月3.2反合成分析-主要手段切割不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的官能团先转化C-X键的切割优先于C-C键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割反应C-C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键举例切割的基本原则：2023/7/1422第22页，课件共85页，创作于2023年2月3.2反合成分析-主要手段连接连接后能反应生成原来的产物（必要条件）连接后能生成一种理想的合成子（优先选择）也可用于1,2-双羰基化合物和1,4-双羰基化合物的合成可用于1,6-双官能团的合成2023/7/1423第23页，课件共85页，创作于2023年2月3.2反合成分析-主要手段重排2023/7/1424第24页，课件共85页，创作于2023年2月3.2反合成分析-主要手段官能团转换官能团互换（FGI）；官能团添加（FGA）；官能团去除（FGR）1，目的：将目标分子转换成更易制备的前体化合物2，增加反应活性或选择性手性辅剂，如Evans试剂、手性亚磺酰胺等苯佐卡因2023/7/1425第25页，课件共85页，创作于2023年2月3.2反合成分析-主要手段举例2023/7/1426第26页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断推荐书籍：1，Larock,R.C.(1999).“ComprehensiveOrganicTransformations2ndEdition.”JohnWiley&SonsLtd.（工具书）；2，闻韧“药物合成反应”2，药明康德葵花宝典多归纳多总结多应用醇烯烃卤代烃醛酮羧酸及其衍生物烯烃卤代烃醛酮羧酸及其衍生物醚怎么合成？有何应用？2023/7/1427第27页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断醇的合成醇烯烃卤代烃醛酮羧酸及其衍生物烯烃卤代烃醛酮羧酸及其衍生物醚几类重要反应：1，格氏反应（合成各种不同种类的醇）2，醛酮、羧酸衍生物的还原（手性醇的合成）重要的人名反应：1，格氏反应2，Bouveault-Blanc反应3，CBS还原4，Luche还原5，Mitsunobu反应6，Meerwein-Ponndorf-Verley反应7，Sharpless不对称双羟化8，Sharpless不对称羟胺化9，Provost反应2023/7/1428第28页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断醇的合成举例CBS催化剂酵母拆分2023/7/1429第29页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断胺的合成胺硝基、叠氮、氰基卤代烃醛酮酰胺烯烃卤代烃醛酮酰胺（多肽）成盐几类重要反应：1，还原、还原胺化2，重排反应3，取代反应重要的人名反应：Gabriel反应Staudinger反应Mannich反应Hofmann重排（酰胺）Curtius重排（酰叠氮）Lossen重排（羟肟酸）Schmidt重排（酸和叠氮酸）Strecker反应Leuckart反应2023/7/1430第30页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断胺的合成举例镇痛药芬太尼2023/7/1431第31页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断烯烃的合成烯烃烯烃炔烃卤代烃醛酮醇烯烃卤代烃醛酮酸烷烃醇几类重要反应：1，炔烃还原（合成顺反烯烃）2，消除反应3，Wittig反应重要的人名反应：1，烯烃复分解反应（烯烃）2，Corey-Winter反应（二醇）3，Chugaev消除反应（醇）4，Heck反应（烯烃）5，Hofmann消除（胺）6，Julia-Lythgoe反应（苯基砜与醛酮）7，Peterson反应（硅基碳负离子与醛酮）8，Tebbe反应（亚甲基化）9，Wittig反应（磷叶立德与醛酮）以及改进10，Takai反应。。。2023/7/1432第32页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断烯烃的合成举例2023/7/1433第33页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断醛酮的合成醛酮烷烃烯烃炔烃卤代烃硝基化合物羧酸及其衍生物烯烃卤代烃羧酸及其衍生物醇几类重要反应：1，氧化还原2，格氏反应重要的人名反应：1，Claisen重排2，Dess-Martin氧化3，Kornblum反应(DMSO氧化)4，Sommelet反应（乌洛托品氧化）5，Hass反应（硝基化合物氧化）6，Kröhnke反应（对亚硝基二甲苯胺氧化吡啶翁盐氧化）7，Nef反应8，Oppenauer氧化9，Pfitzner-Moffatt氧化10，Corey-Kim氧化11，Swern氧化12，Weinreb反应13，Rosenmund反应14，Vilsmeyer-Haack反应15，Wacker氧化。。。醇、醚醛酮2023/7/1434第34页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断醛酮的合成举例2023/7/1435第35页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断任务：1，烷烃的合成2，炔烃的合成3，卤代烃的合成4，羧酸及其衍生物的合成2023/7/1436第36页，课件共85页，创作于2023年2月3.3反合成分析-单官能团切断综合练习2023/7/1437第37页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断所有官能团都能通过醇、酮、酸经取代反应衍生而来，且这三者之间可以通过氧化还原反应来相互转化1，合成奇数关系的双官能团化合物只需要自身极性的合成子；2，合成偶数关系的双官能团化合物只需要一些翻转极性的合成子；3，所有的奇数关系的受体合成子（a1和a3）以及偶数关系的给体合成子（d2和d4）具有翻转极性；2023/7/1438第38页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,3-二官能团的合成Aldol缩合Claisen反应Dieckmann反应2023/7/1439第39页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,3-二官能团的合成----羰基缩合的控制有效的交叉缩合的三个关键问题1，哪个羰基化合物形成烯醇负离子？2，对于不对称的酮：那一侧形成烯醇（负离子）？3，哪个羰基化合物充当亲电试剂？交叉缩合I：不能烯醇化的化合物碳酸酯氯甲酸酯芳香醛甲酸衍生物叔丁基衍生物草酸酯乙醛酸2023/7/1440第40页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,3-二官能团的合成----羰基缩合的控制交叉缩合II：特定的烯醇化合物1，β-二羰基化合物（Knoevenagel反应）2，烯醇锂盐2023/7/1441第41页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,3-二官能团的合成----羰基缩合的控制交叉缩合II：特定的烯醇化合物3，Wittig试剂作为特定的烯醇化合物4，烯胺作为特定的烯醇（负离子）交叉缩合III：从平衡中移除一个产物2023/7/1442第42页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,5-二官能团的合成1,Micheal加成Micheal加成配合Robinson增环反应是一个强大的成环方法举例2,脂肪族硝基化合物在合成中的应用（水解成醛和还原成胺）2023/7/1443第43页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,2-双官能团的合成1,常见反应：羰基化合物的亲核加成（CN-、末端三键）、亚甲基化、Streck反应、安息香缩合、还原偶联（Pinacol合成、Acylion缩合）、芳烃的酰化、α-羟（卤或氨）甲基化、烯烃的双羟基化、羰基化合物的α官能团化2,常见酰基负离子等价物：CN-、末端三键、硫代缩醛2023/7/1444第44页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,2-双官能团的合成3,运用可获得的起始原料草酸丙二醛乙醛酸羟基乙酸丙酮酸乳酸氨基酸丁二酮氯乙酰氯苯偶姻苯偶酰乙二醇乙二胺乙醇胺举例2023/7/1445第45页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,4-双官能团的合成方法1举例1,4-二酮衍生物4-羟基酮衍生物举例2023/7/1446第46页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,4-双官能团的合成方法2举例1,4-二酮衍生物硝基烷基作为d1试剂举例2023/7/1447第47页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,4-双官能团的合成方法31,4-二羰基类商业化化合物应用2023/7/1448第48页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,4-双官能团的合成方法4、方法5添加官能团Claisen重排反应Eschenmoser变体（合成1,4-双官能团酰胺）Ireland变体（合成1,4-双官能团酸）Johnson变体（合成1,4-双官能团酯）2023/7/1449第49页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断1,6-双官能团的合成何不试试举例Birch还原DA反应等用Baeyer-Villiger反应氧化断裂2023/7/1450第50页，课件共85页，创作于2023年2月3.4反合成分析-二官能团切断2023/7/1451第51页，课件共85页，创作于2023年2月3.5反合成分析-环的合成环化反应的动力学和热力学影响因素环大小动力学因素热力学因素3很大优势无优势（张力）4无优势无优势（张力）5有优势有优势6中等优势很大优势7中等优势中等优势2023/7/1452第52页，课件共85页，创作于2023年2月3.5反合成分析-环的合成三元环的合成（2种方法）举例：烯醇烷基化合成环丙烷卡宾插入烯烃举例：Simmons-Smith反应（CH2I2，Zn-Cu）Corey-Chaykovsky反应（DMSO）2023/7/1453第53页，课件共85页，创作于2023年2月3.5反合成分析-环的合成四元环的合成（2种方法）举例：2+2环加成离子型反应2023/7/1454第54页，课件共85页，创作于2023年2月3.5反合成分析-环的合成五元环的合成（4种方法）用1,4-二羰基化合物来合成举例用1,5-二羰基化合物来合成2023/7/1455第55页，课件共85页，创作于2023年2月3.5反合成分析-环的合成五元环的合成用1,6-二羰基化合物来合成（Dieckmann缩合）Nazarov反应举例2023/7/1456第56页，课件共85页，创作于2023年2月3.5反合成分析-环的合成六元环的合成（3种方法）Diels-Alder反应（可配合卤代内酯化反应，迅速引入官能团和手性）Diels-Alder反应三个规则举例2023/7/1457第57页，课件共85页，创作于2023年2月3.5反合成分析-环的合成六元环的合成（3种方法）Robinson环化举例2023/7/1458第58页，课件共85页，创作于2023年2月3.5反合成分析-环的合成六元环的合成（3种方法）芳香族化合物还原法：优点在于还原前芳环容易引入各种取代基镇痉药二环胺Bich还原2023/7/1459第59页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成杂环占已知化合物的65%；多数药物分子含有杂环推荐书籍：1，J.A.焦耳，K.米尔斯著；由业诚，高大彬等译.杂环化学，科学出版社2，Jie-JackLi,E.J.Corey.NameReactionsinHeterocyclicChemistry.AJOHNWILEY&SONS3，TheophilEicher,SiegfriedHauptmann.TheChemistryofHeterocycles.Wiley-VCHVeriagGmbH&Co.KGaA2023/7/1460第60页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成饱和杂环的合成一般使用C-X切断，再使用前面的双官能团的切断法，基本可以解决大多数的问题。例子1例子22023/7/1461第61页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成饱和杂环的合成一般使用C-X切断，再使用前面的双官能团的切断法，基本可以解决大多数的问题。例子32023/7/1462第62页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成芳杂环的合成合成方法众多，相关文献数以万计杂环的形成是各反应官能团之间的缩合、加成、消除、取代等常规反应的综合应用参与反应的分子除杂原子基团，还必须至少含有两个活泼反应中心，如活泼亚甲基、羰基、卤素；2023/7/1463第63页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成芳杂环的常用方法方法一：只需要形成C-X键方法二：需要形成C-X键和C-C键2023/7/1464第64页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成单杂原子五元环--吡咯的合成1，经典合成吡咯的方法举例2，应用比较广泛的：Hantzsch（汉奇）合成法：α-卤代醛（酮）与β-酮基羧酸酯缩合Barton-Zard合成法：异氰基醋酸酯对α，β-不饱和硝基化合物共轭加成，消去亚硝酸Kenner合成法：α，β-不饱和酮与N-甲苯磺酰基甘氨酸酯缩合2023/7/1465第65页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成单杂原子五元环--呋喃的合成1，经典合成呋喃的方法（[1+4]和[2+3]）举例2，此外糠醛（呋喃甲醛）可作为合成的原料，应用广泛2023/7/1466第66页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成单杂原子五元环--噻吩的合成1，Paal-Knorr（克诺尔）反应2，Hinsberg（兴斯堡）反应3，Fiesselmann反应4，Gewald反应2023/7/1467第67页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成双杂原子五元环—咪唑的合成1，反合成分析2023/7/1468第68页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成双杂原子五元环—咪唑的合成2，经典的咪唑合成法a，2位无取代咪唑的合成—Bredereck合成法b，2-氨基咪唑的合成—Marckwald合成法c，1,5-二取代咪唑的合成2023/7/1469第69页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成双杂原子五元环—恶唑的合成1，反合成分析2，其他Leusen合成法Schollkopf合成法2023/7/1470第70页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成双杂原子五元环—噻唑的合成Hantzsch合成法Cook-Heilbron合成法Gabriel合成法2023/7/1471第71页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成单杂原子六元环—吡啶的合成常见切断3-位取代吡啶举例2023/7/1472第72页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成双杂原子六元环—嘧啶的合成举例2023/7/1473第73页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成双杂原子六元环—吡嗪的合成双杂原子六元环—哒嗪的合成Schmidt-Druey反应2023/7/1474第74页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成苯并杂环—吲哚的合成举例2023/7/1475第75页，课件共85页，创作于2023年2月3.6反合成分析-杂环的合成苯并杂环—喹啉的合成举例2023/7/1476第76页，课件共85页，创作于2023年2月3.7手性合成推荐书籍：1，林国强，李月明，陈耀全，陈新滋著.“手性合成—不对称反应及其应用”.科学出版社2，尤启东，林国强主编.“手性药物—研究与应用”.化学工业出版社3，叶秀林编著.“立体化学”.北京大学出版社2023/7/1477第77页，课件共85页，创作于2023年2月3.8合成路线评价原则：安全、经济、高效标准：合成路线短反应效率高原料廉价易得、利用率高中间体稳定、易分离操作简便

条件易控制安全性高三废处理易绿色环保2023/7/1478第78页，课件共85页，创作于2023年2月3.8合成路线评价常用策略：1，设计和选择汇聚式合成；2，利用多重建架反应（串联反应）；3，采用自动连贯式过程（多组分反应）；4，利用分子的对称性；5，利用分子的重排反应；6，利用官能团的变换；7，寻求